疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛分為術(shù)后痛、分娩痛、外傷痛、運(yùn)動(dòng)傷痛、燒傷、燙傷、癌痛和急性偏頭痛等。慢性疼痛分為神經(jīng)病理性痛、肌肉骨骼痛、炎癥性疼痛和機(jī)械或壓迫性疼痛。
治療藥物主要有阿片類藥物、麻醉類藥物、非甾體抗炎藥以及治療慢性神經(jīng)痛的加巴噴丁類藥物。
本文對(duì)這些治療藥物及其靶點(diǎn)進(jìn)行了簡單總結(jié)，并對(duì)國內(nèi)重點(diǎn)企業(yè)鎮(zhèn)痛藥研發(fā)管線進(jìn)行了系統(tǒng)調(diào)研。
一、治療藥物
1、 阿片類藥物（opioid receptor OR類）及其拮抗劑
阿片類的鎮(zhèn)痛藥物是目前最有效的鎮(zhèn)痛藥物，可以分為弱效的和強(qiáng)效的阿片類的藥物，弱效的藥物主要包括布桂嗪、曲馬多等藥物，強(qiáng)效的藥物有氫考酮、芬太尼、嗎啡。
阿片受體因其分布廣泛，功能多樣，藥理作用復(fù)雜。阿片受體主要有μ、κ、δ三型。藥理研究表明每種受體存在多種亞型，如μ1、μ2、μ3、κ1、κ2、δ1、δ2等。一般，嗎啡是μ、κ、δ三種受體的激動(dòng)劑，對(duì)三受體亞型的作用強(qiáng)度依次減弱。
1）阿片受體激動(dòng)與效應(yīng)的關(guān)系
2）鎮(zhèn)痛機(jī)制
內(nèi)阿片肽能神經(jīng)元能夠釋放內(nèi)阿片肽（腦啡肽），激動(dòng)阿片受體，通過G蛋白偶聯(lián)機(jī)制抑制乙酰膽堿，使鈣離子內(nèi)流減少、鉀離子外流增加，前膜遞質(zhì)（P物質(zhì)等）釋放減少，突觸后膜超極化，從而阻止痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)、傳遞，起到鎮(zhèn)痛作用。
外源性阿片類也可作用于阿片受體從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
3）相關(guān)上市新藥
2021年8月 美國FDA批準(zhǔn)Cara Therapeutics和Vifor Pharma的新藥 Korsuva(difelikefalin)上市，用于接受血液透析(HD)成人慢性腎病相關(guān)瘙癢癥(CKD-aP)的治療。該產(chǎn)品為 kappa受體激動(dòng)劑，為FDA批準(zhǔn)的首款CKD-aP治療藥物。
4) 阿片受體拮抗劑
能夠拮抗Mμ、K、δ受體的藥物，有納絡(luò)酮、納美酚、納曲酮等藥物。
2、 麻醉藥物
1) 麻醉藥分類
2) 麻醉藥靶點(diǎn)及上市藥物
全麻藥
A.丙泊酚類
丙泊酚為臨床廣泛使用的短效麻醉藥，GABAA受體調(diào)節(jié)劑，可能激活中樞GABA受體，并調(diào)節(jié)下丘腦睡眠通路，靜脈注射后40秒鐘內(nèi)可產(chǎn)生睡眠狀態(tài)，進(jìn)入麻醉迅速、平穩(wěn)。可能在肝中經(jīng)過主要與葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，代謝物由尿排出。對(duì)呼吸系統(tǒng)有抑制作用，可出現(xiàn)暫時(shí)性呼吸停止；對(duì)循環(huán)系統(tǒng)也有抑制作用，可出現(xiàn)血壓降低。本品的麻醉恢復(fù)迅速，約8分鐘，恢復(fù)期可出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭痛。通常的維持狀態(tài)是單次重復(fù)注射或連續(xù)靜脈輸注丙泊酚。用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持。
海思科靜脈麻醉化藥1類新藥環(huán)泊酚注射液2020年上市。該產(chǎn)品和丙泊酚相比，使用劑量更小，恢復(fù)時(shí)間相似，產(chǎn)生的注射痛病例降低，心血管事件更少。
B.依托咪酯
依托咪酯是咪唑類衍生的非巴比妥類短效靜脈麻醉藥。藥物代謝快，不僅適合誘導(dǎo)時(shí)單次用藥，同樣適合術(shù)中維持。靜脈麻醉藥作用靶點(diǎn)一般都是和γ－氨基丁酸相關(guān)，依托咪酯分子作用機(jī)制的重要靶點(diǎn)是GABA-A受體。還可作用于α－2β腎上腺素能受體，從而引起血管收縮而保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。依托米脂非首選，但對(duì)心血管、呼吸循環(huán)影響甚微，安全性高，尤其適用于心血管、呼吸系統(tǒng)疾病病人、顱內(nèi)高壓病人，作為丙泊酚替補(bǔ)藥，不良反應(yīng)是惡心、嘔吐，皮質(zhì)醇抑制和蘇醒較丙泊酚慢。
局麻藥
目前公認(rèn)的是局麻藥阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓門控性Na+通道（voltage-gated Na+ channels），使傳導(dǎo)阻滯，產(chǎn)生局麻作用。局麻藥的作用具有頻率和電壓依賴性。
臨床應(yīng)用：表面麻醉、浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、硬膜外麻醉、區(qū)域鎮(zhèn)痛等。
國外已上市的4款布比卡因長效緩釋制劑中，分別為脂質(zhì)體Exparel、植入劑Xaracoll、以及凝膠劑Posimir和Zynrelef，其中Zynrelef為布比卡因和美洛昔康的復(fù)方制劑。
其中布比卡因/美洛昔康緩釋液Zynrelef由Heron公司開發(fā)，于2021年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，在成人患者進(jìn)行拇囊炎切除術(shù)、開放性腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，對(duì)手術(shù)區(qū)域軟組織或關(guān)節(jié)周圍進(jìn)行滴注，產(chǎn)生長達(dá)72小時(shí)的持續(xù)鎮(zhèn)痛作用。該產(chǎn)品早在2020年09月就獲得歐盟批準(zhǔn)，用于治療成人中小型手術(shù)傷口引起的軀體術(shù)后疼痛。Zynrelef是目前唯一一種上市的雙作用長效局麻鎮(zhèn)痛藥。
肌松藥
N2 膽堿受體阻滯藥又稱骨骼肌松弛藥（簡稱肌松藥，skeletal muscular relaxants），能選擇性地作用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板膜上的N2 受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)向骨骼肌傳遞，導(dǎo)致肌肉松弛。肌肌松藥用于臨床麻醉后改變了靠加深全麻獲得肌肉松弛滿足手術(shù)的要求。因此，肌松藥已成為全麻時(shí)重要的輔助用藥。此外，肌松藥可用于機(jī)械通氣病人。肌松藥具有高度離子化的特點(diǎn)，不能穿過細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)，分布容積有限。
3) 鎮(zhèn)靜催眠藥
苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥
苯二氮卓類藥物是一種短效GABAa受體激動(dòng)劑。它作用于 GABAa受體，使得細(xì)胞通道開放、增加氯離子內(nèi)流，引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化從而抑制神經(jīng)元活動(dòng)。主要作用機(jī)制是通過加強(qiáng)腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì),即γ-氨基丁酸而發(fā)揮作用,具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、干擾記憶、遺忘、抗驚厥以及抗骨骼肌松弛的作用。
雷米唑侖（remimazolam，BYFAVO）是由Acacia Pharma開發(fā)，2020年FDA批準(zhǔn)上市，并擴(kuò)展了其用于麻醉的新產(chǎn)品組合，它是一種極快速起效/失調(diào)的麻醉藥物，用于在進(jìn)行持續(xù)30分鐘或更短程序的成年人中誘導(dǎo)和維持程序性鎮(zhèn)靜作用，它的使用可以引起非?？焖俚逆?zhèn)靜作用和快速的術(shù)后恢復(fù)。
非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥
右美托咪定是一種選擇性 α2-腎上腺素能激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、利尿等作用，其藥理特性不同-氨基丁酸受體激動(dòng)劑（例如苯二氮卓類藥物和丙泊酚），包括更強(qiáng)的喚醒能力、抗炎和鎮(zhèn)痛作用、缺乏呼吸抑制和改善睡覺。
不同于其他鎮(zhèn)靜催眠藥，右美托嘧啶的鎮(zhèn)靜作用主要是激動(dòng)藍(lán)斑核的α2受體，產(chǎn)生類似于正常睡眠的效果（神經(jīng)外科手術(shù)中需用到術(shù)中喚醒），其鎮(zhèn)痛作用主要激動(dòng)藍(lán)斑核、脊髓、外周的α2受體，即納絡(luò)酮不能阻斷其鎮(zhèn)痛作用。右美托嘧啶不同于瑞芬太尼，不引起痛覺過敏。
術(shù)中、術(shù)后都可與其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用，可減少鎮(zhèn)痛藥量的50%。
2022年4月日，新藥Igalmi（右美托咪定）是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的口腔溶解舌下膜，用于精神分裂癥或雙相I或II型障礙患者的輕度、中度或重度激越。
3． 非甾體抗炎藥（NSAIDs）
是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，這類藥物包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布等，該類藥物具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解。
NSAIDs產(chǎn)生中等程度的鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。對(duì)各種創(chuàng)傷引起的劇烈疼痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無效。對(duì)慢性疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、牙痛等效果較好。
Baudax Bio公司通過全新的納米晶技術(shù)開發(fā)了靜脈注射用美洛昔康A(chǔ)njeso，進(jìn)一步提高了止痛效果。2020年2月，Anjeso獲得FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度鎮(zhèn)痛，成為首個(gè)每日1次的長效止痛劑。研究表明Anjeso可以有效降低患者對(duì)阿片類藥物的使用量，對(duì)減少阿片類藥物使用有積極影響。
4．加巴噴丁類藥物
電壓門鈣通道（VGCC）是在可興奮細(xì)胞的細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的一組電壓門控離子通道，具有對(duì)鈣離子的滲透性。在生理或靜息膜電位下，VGCC是閉合的，在去極膜電位下被激活，當(dāng)VGCC被激活后，鈣離子內(nèi)流，使鈣敏感性鉀通道激活、肌肉收縮、神經(jīng)元激發(fā)、激素或者神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致疼痛發(fā)展。VGCC由α1、α2δ、β1-4和γ四種不同的亞基組成，其中α2δ亞基分為α2δ-1（CACNA2D1）、α2δ-2（CACNA2D2）、α2δ-3（CACNA2D3）和α2δ-4（CACNA2D4）四種不同的亞型。
加巴噴丁類藥物可以作用于電壓門鈣通道（VGCC）亞基α2δ（CACNA2D），通過與α2δ結(jié)合，抑制背角中鈣離子介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷神經(jīng)元興奮和感覺信號(hào)傳導(dǎo)。
目前已上市的作用于CACNA2D的藥物共有四個(gè)，均屬于加巴噴丁類藥物，主要用于治療糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。
2019年第一三共的Mirogabalin(邁瑞巴林Tarlige)，獲準(zhǔn)在日本上市，治療DPN、DNPN和PHN，為電壓門α2δ-1調(diào)節(jié)劑（CACNA2D）。
2022年10月27日，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，海思科醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司的電壓門α2δ-1調(diào)節(jié)劑——HSK16149膠囊上市申請(qǐng)獲CDE受理，主要適應(yīng)癥是糖尿病周圍神經(jīng)痛。
二、重點(diǎn)企業(yè)鎮(zhèn)痛藥研發(fā)管線分析
1. 海思科醫(yī)藥
鎮(zhèn)痛藥海思科制藥主要以創(chuàng)新藥為主，仿制藥較少，鎮(zhèn)痛藥在疼痛細(xì)化市場(chǎng)方面覆蓋面較少。
2. 恒瑞醫(yī)藥
恒瑞產(chǎn)品管線較全，覆蓋范圍廣，仿創(chuàng)結(jié)合，創(chuàng)新藥較多。
3. 人福
人福以阿片類藥物較多，產(chǎn)品覆蓋多種劑型，以仿制和改良型新藥為主。
三、總結(jié)
隨著老年化的加劇，社會(huì)壓力的增大，中國國內(nèi)鎮(zhèn)痛市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在未來持續(xù)增長。鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)主要集中在阿片受體（μ、κ、δ）、GABAA、苯二氮卓類以及CACNA2D等熱門靶點(diǎn)，進(jìn)行 first-in-class創(chuàng)新藥開發(fā)；
除了對(duì)新的藥物機(jī)制的開發(fā)，對(duì)傳統(tǒng)的止痛藥物進(jìn)行新劑型開發(fā)也逐漸成為一種研發(fā)潮流。如開發(fā)低劑量，緩釋，靜脈內(nèi)注射，納米劑型和經(jīng)皮膚吸收等新的劑型。
海思科醫(yī)藥致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新型麻醉鎮(zhèn)痛藥物，持續(xù)打造由創(chuàng)新藥組成的鎮(zhèn)痛產(chǎn)品管線；恒瑞醫(yī)藥和人福醫(yī)藥在疼痛領(lǐng)域各個(gè)細(xì)分市場(chǎng)廣泛布局，通過小分子創(chuàng)新及改良型新藥開發(fā)，為麻醉鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)增加更多的品類，它們均為全球疼痛患者提供更多的治療選擇。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
