制粒是將粉狀、塊狀、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)過加工，制成具有一定形狀和大小的顆粒狀的工序。對于粉狀的物料來說，制粒的目的：①改善物料的流動性，便于進(jìn)行后面的工序；②防止粉體中各混合成分的離析；③減少粉塵飛揚以及在容器器壁上的粘附；制得顆?？梢允亲罱K產(chǎn)品也可以是中間體，作為最終產(chǎn)品，制粒還能調(diào)整堆密度，改善溶解性能；作為中間體，還能改善片劑生產(chǎn)中壓力的勻勻傳遞等。制粒也分為不同形式，最主要的是濕法制粒和干法制粒，其它還有噴霧制粒等。其中濕法制粒應(yīng)用最廣泛，本篇主要關(guān)注濕法制粒工藝要點。
濕法制粒是在粉狀物料中加入適宜液體潤濕劑制備顆粒的方法。常用的潤濕劑可以是水、乙醇、等其他溶劑，也可以是粘合劑以一定比例配制的溶液。粉末通過粘合劑的架橋或粘結(jié)作用聚結(jié)在一起，并在機械外力的作用下分離為具有一定大小和形狀的顆粒。根據(jù)作用機械外力的方式，濕法制?？梢苑譃橐韵聨最悾?/span>
其中高速攪拌制粒是生產(chǎn)上應(yīng)用最多的制粒方式，因為它在一個容器內(nèi)就能實現(xiàn)混合、捏合、制粒的過程，與傳統(tǒng)的擠壓制粒相比，具有省工序、操作簡單的特點。與流化床制粒相比，具有控制參數(shù)簡便，工藝重現(xiàn)性高的特點。高速攪拌制粒機設(shè)備主要由容器、攪拌槳、切割刀組成，見圖1。
圖1高速攪拌制粒原理[1]
濕法制粒的核心部件由這幾個部分組成，但在實際使用中，不同品牌的的設(shè)計，僅攪拌槳的設(shè)計就千差萬別。在小試到工藝放大過程中，工藝開發(fā)者就可能面臨不同品牌帶來的差異風(fēng)險。從高速攪拌制粒原理來看，組成一套完整的濕法制粒操作的參數(shù)如下：
（1）物料性質(zhì)和裝量：不管是哪種設(shè)備，載料量應(yīng)設(shè)計在設(shè)備能容納的合理區(qū)間，這也能規(guī)避放大過程中由于載料量不合適導(dǎo)致的失敗風(fēng)險。例如一臺設(shè)備說明的合理載料量為40-70%，條件允許的話，避免選擇邊界的裝載量，約50-60%是比較合理的，此外，濕法制粒的裝載量還要考慮漿液用量，避免漿液加入后制?？臻g不足。
（2）預(yù)混階段：預(yù)混階段是為初步將原料或其中的關(guān)鍵輔料混合均勻，預(yù)混階段通常開攪拌槳轉(zhuǎn)速即可，若存在輔料流動性差、結(jié)團(tuán)現(xiàn)象，適當(dāng)開啟剪切參數(shù)可嘗試用于改善預(yù)混階段混合效果。濕法制粒工藝預(yù)混階段通常不要求作混合均勻度取樣考察，按照《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中混合均勻度要求，將在總混階段和中控劑量單位工序重點取樣考察。
（3）制粒參數(shù)：工藝放大過程除保持裝載相同比例的物料降低風(fēng)險外、制粒參數(shù)也常常需要考慮，制粒參數(shù)包括攪拌槳轉(zhuǎn)速（rpm）和切割刀轉(zhuǎn)速（rpm）。由于放大批次單獨考察制粒參數(shù)物料消耗巨大。一般小試批量與放大批設(shè)備品牌若一致，供應(yīng)商可以提供他們不同級別設(shè)備的放大參數(shù)調(diào)整區(qū)間，當(dāng)然這里是基于他們的標(biāo)準(zhǔn)物料得到的參數(shù)。若沒有供應(yīng)商提供的參數(shù)支持，也可借鑒較接近工藝品種的已有參數(shù)來放大研究。若以上都沒有，這里引入一個弗勞德系數(shù)（Froude數(shù)）供參考：
Fr=n2r/g，
其中，n：攪拌槳轉(zhuǎn)速，r：攪拌槳半徑，g：萬有引力常數(shù)。Froude數(shù)和轉(zhuǎn)速的平方以及攪拌槳半徑的乘積成正比，在小試階段采用低Froude數(shù)來實現(xiàn)制粒，因為相同轉(zhuǎn)速下，攪拌槳半徑越大，線速度越大，設(shè)備越大，轉(zhuǎn)速越低。
（4）制粒時間：此處所說制粒時間，通常分為兩個階段，包括加液時間和制粒時間，加液時間由加液量和加液方式來決定。在小試階段處方已考察出合適的加漿量和該品種加漿的方式，在小試批研究的基礎(chǔ)上，若品種適合快速加漿，通常在幾秒到幾十秒間加液完成，則制粒時間與加液時間合并計算也未嘗不可；若品種對加液速度有要求，如長至幾分鐘加液，則通常將加液時間和制粒時間分開計，這是兩個階段。制粒時間通常會有兩種影響，第一種是制粒時間過短潤濕劑未充分分散，第二種是制粒時間過長顆粒長大性質(zhì)變化，制粒工藝應(yīng)控制在合理的時間窗口內(nèi)完成。
（5）粘合劑的用量：粘合劑有兩種加入方式，干粉加入和配漿形式加入。如果以干粉形式加入，實驗室階段考察合適粘合劑的加入?yún)^(qū)間，由小試批到工藝放大批只需等比計算粘合劑的用量，干粉加入優(yōu)點是粘合劑用量等比放大，方便計算；風(fēng)險是由于批量、設(shè)備等變化粘合劑本身的潤濕程度可能發(fā)生變化，進(jìn)而影響顆粒的性質(zhì)。因此首次進(jìn)行工藝放大時，潤濕劑的用量需要根據(jù)軟材的狀態(tài)作調(diào)整考察。第二種是粘合劑以溶液形式加入，優(yōu)點是可以規(guī)避粘合劑沒有均勻潤濕的風(fēng)險，另一面則需要考慮粘合劑的濃度、加入容器管道的殘留、潤洗等，還有工藝放大后由于潤濕劑黏度等性質(zhì)變化帶來的設(shè)備可操作性。
結(jié)語：濕法制粒工藝雖然是作為較常規(guī)的工藝廣泛應(yīng)用到制劑技術(shù)中，但無論在成品還是中間體中都扮演著重要的角色，每個品種對具體工藝的要求也千差萬別，面對的問題也不盡相同，但工藝開發(fā)始終遵循將風(fēng)險控制在產(chǎn)業(yè)化階段之前的原則。
參考文獻(xiàn)
[1]崔福德,龍曉英.藥劑學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011
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