微粒制劑，也稱微粒給藥系統(tǒng)（microparticle drug delivery system，MDDS），系指藥物或與適宜載體（一般為生物可降解材料），經(jīng)過一定的分散包埋技術(shù)制得具有一定粒徑（微米級或納米級）的微粒組成的固態(tài)、液態(tài)、半固態(tài)或氣態(tài)藥物制劑，具有掩蓋藥物的不良?xì)馕杜c口味、液態(tài)藥物固態(tài)化、減少復(fù)方藥物的配伍變化，提高難溶性藥物的溶解度，或提高藥物的生物利用度，或改善藥物的穩(wěn)定性，或降低藥物不良反應(yīng)，或延緩藥物釋放、提高藥物靶向性等作用。
根據(jù)藥劑學(xué)分散系統(tǒng)分類原則，將直徑在10-4～10-9m范圍的分散相構(gòu)成的分散體系統(tǒng)稱為微粒分散體系，其中，分散相粒徑在1～500μm范圍內(nèi)統(tǒng)稱為粗（微米）分散體系，主要包括微囊、微球等；分散相粒徑小于1000nrn屬于納米分散體系，主要包括脂質(zhì)體、納米乳、納米粒、聚合物膠束、亞微乳等。微囊、微球、亞微乳、脂質(zhì)體、納米乳、納米粒、聚合物膠束等均可作為藥物載體。
隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)的發(fā)展，微粒載體制劑已逐漸用于臨床，其給藥途徑包括外用、口服與注射等。外用和口服微粒制劑一般將有利于藥物對皮膚、黏膜等生物膜的滲透性，注射用微粒制劑一般具有緩釋、控釋或靶向作用。其中具有靶向作用的藥物制劑通常稱為靶向制劑。
靶向制劑系指采用載體將藥物通過循環(huán)系統(tǒng)濃集于或接近靶器官、靶組織、靶細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)特定結(jié)構(gòu)的一類新制劑，可提高療效、和/或降低對其他組織、器官及全身的毒副作用。靶向制劑可分為三類：①一級靶向制劑，系指進(jìn)入特定組織或器官；②二級靶向制劑，系指藥物進(jìn)入靶部位的特殊細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）釋藥；③三級靶向制劑，系指藥物作用于細(xì)胞內(nèi)的特定部位。
一、藥物載體的類型
?。?）微囊 系指固態(tài)或液態(tài)藥物被載體輔料包封成的微小膠囊。通常粒徑在1～250μm之間的稱微囊，而粒徑在0.1～1μm之間的稱亞微囊，粒徑在10～100nm之間的稱納米囊。
（2）微球 系指藥物溶解或分散在載體輔料中形成的微小球狀實(shí)體。通常粒徑在1～250μm之間的稱微球，而粒徑在0.1～1μm之間的稱亞微球，粒徑在10～100nm之間的稱納米球。
（3）脂質(zhì)體 系指藥物被類脂雙分子層包封成的微小囊泡。一般而言，水溶性藥物常常包含在水性隔室中，親脂性藥物則包含在脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層中。脂質(zhì)體有單室與多室之分。小單室脂質(zhì)體的粒徑一般在20～80nm之間，大單室脂質(zhì)體的粒徑在0.1～1μm之間，多室脂質(zhì)體的粒徑在l~5μm之間。通常小單室脂質(zhì)體也可稱為納米脂質(zhì)體。前體脂質(zhì)體系指脂質(zhì)體的前體形式，磷脂通常以薄膜形式吸附在骨架粒子表面形成的粉末或以分子狀態(tài)分散在適宜溶劑中形成的溶液，應(yīng)用前與稀釋劑水合即可溶解或分散重組成脂質(zhì)體。
?。?）亞微乳 系指將藥物溶于脂肪油/植物油中通常經(jīng)磷脂乳化分散于水相中形成100～600nm粒徑的O/W型微粒載藥分散體系，粒徑在50～100nm之間的稱納米乳。干乳劑系指亞微乳或納米乳經(jīng)冷凍干燥技術(shù)等制得的固態(tài)制劑，該類產(chǎn)品經(jīng)適宜稀釋劑水化或分散后可得到均勻的亞微乳或納米乳。
?。?）納米粒 系指藥物或與載體輔料經(jīng)納米化技術(shù)分散形成的粒徑＜500nm的固體粒子。僅由藥物分子組成的納米粒稱納晶或納米藥物，以白蛋白作為藥物載體形成的納米粒稱白蛋白納米粒，以脂質(zhì)材料作為藥物載體形成的納米粒稱脂質(zhì)納米粒。
?。?）聚合物膠束（亦稱高分子膠束） 系指由兩親性嵌段高分子載體輔料在水中自組裝包埋難溶性藥物形成的粒徑＜500nm的膠束溶液。屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系。
二、常用載體輔料
載體輔料通?？煞譃橐韵氯悺?/span>
?。?）天然材料 在體內(nèi)生物相容和可生物降解的有明膠、蛋白質(zhì)（如白蛋白）、淀粉、殼聚糖、海藻酸鹽、磷脂、膽固醇、脂肪油、植物油等。天然來源的成分需關(guān)注動(dòng)物蛋白、病毒、熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素等帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)。
（2）半合成材料 分為在體內(nèi)可生物降解與不可生物降解兩類。在體內(nèi)可生物降解的有氫化大豆磷脂、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等；不可生物降解的有甲基纖維素、乙基纖維素、梭甲纖維素鹽、羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素等。
?。?）合成材料 分為在體內(nèi)可生物降解與不可生物降解兩類?？缮锝到獠牧蠎?yīng)用較廣的有聚乳酸、聚氨基酸、聚羥基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物等；不可生物降解的材料有聚酰胺、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、硅橡膠等。
此外，在制備微粒制劑時(shí)，可加入適宜的潤濕劑、乳化劑、抗氧劑或表面活性劑等。
對于微粒制劑，尤其是脂質(zhì)體制劑中用到的磷脂，無論是天然、半合成或合成的，都應(yīng)明確游離脂肪酸、過氧化物、溶血磷脂等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
三、生產(chǎn)工藝和過程控制
微粒制劑生產(chǎn)過程中應(yīng)進(jìn)行過程控制，以確保制劑的質(zhì)量。并綜合考慮已有知識、潛在風(fēng)險(xiǎn)評估技術(shù)等，以確定可能影響終產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件或參數(shù)。尤其對于脂質(zhì)體等微粒制劑應(yīng)控制生產(chǎn)規(guī)模變更（批量大小改變）等工藝過程。
四、生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)檢查的項(xiàng)目
（一）有害有機(jī)溶劑的限度檢查
在生產(chǎn)過程中引入有害有機(jī)溶劑時(shí)，應(yīng)按殘留溶劑測定法（通則0861）測定，凡未規(guī)定限度者，可參考ICH，否則應(yīng)制定有害有機(jī)溶劑殘留量的測定方法與限度。
?。ǘ┬螒B(tài)、粒徑及其分布的檢查
?。?）形態(tài)觀察微粒制劑可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡等觀察，均應(yīng)提供照片。
?。?）粒徑及其分布應(yīng)提供粒徑的平均值及其分布的數(shù)據(jù)或圖形。測定粒徑有多種方法，如光學(xué)顯微鏡法、電感應(yīng)法、光感應(yīng)法或激光衍射法等。
微粒制劑粒徑分布數(shù)據(jù)，常用各粒徑范圍內(nèi)的粒子數(shù)或百分率表示；有時(shí)也可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均勻。
跨距=（D90-D10）/D50
式中 D10、D50、D90分別指粒徑累積分布圖中10%、50%、90%處所對應(yīng)的粒徑。
如需作圖，將所測得的粒徑分布數(shù)據(jù)，以粒徑為橫坐標(biāo)，以頻率（每一粒徑范圍的粒子個(gè)數(shù)除以粒子總數(shù)所得的百分率）為縱坐標(biāo)，即得粒徑分布直方圖；以各粒徑范圍的頻率對各粒徑范圍的平均值可作粒徑分布曲線。
?。ㄈ┹d藥量和包封率的檢查
微粒制劑應(yīng)提供載藥量和包封率的數(shù)據(jù)。
載藥量是指微粒制劑中所含藥物的重量百分率，即
包封率測定時(shí)，應(yīng)通過適當(dāng)方法（如凝膠柱色譜法、離心法或透析法）將游離藥物與被包封藥物進(jìn)行分離，按下式計(jì)算包封率：
包封率一般不得低于80%。
?。ㄋ模┩会屝?yīng)或滲漏率的檢查
藥物在微粒制劑中的情況一般有三種，即吸附、包入和嵌入。在體外釋放試驗(yàn)時(shí)，表面吸附的藥物會快速釋放，稱為突釋效應(yīng)。開始0.5小時(shí)內(nèi)的釋放量要求低于40%。
微粒制劑應(yīng)檢查滲漏率，可由下式計(jì)算。
（五）氧化程度的檢查
含有磷脂、植物油等容易被氧化載體輔料的微粒制劑，需進(jìn)行氧化程度的檢查。在含有不飽和脂肪酸的脂質(zhì)混合物中，磷脂的氧化分三個(gè)階段：單個(gè)雙鍵的偶合、氧化產(chǎn)物的形成、乙醛的形成及鍵斷裂。因?yàn)楦麟A段產(chǎn)物不同，氧化程度很難用一種試驗(yàn)方法評價(jià)。
磷脂、植物油或其他易氧化載體輔料應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒y定其氧化程度，并提出控制指標(biāo)。
（六）其他規(guī)定
微粒制劑，除應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)分別符合有關(guān)制劑通則（如片劑、膠囊劑、注射劑、眼用制劑、鼻用制劑、貼劑、氣霧劑等）的規(guī)定。
若微粒制劑制成緩釋、控釋、遲釋制劑，則應(yīng)符合緩釋、控釋、遲釋制劑指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9013）的要求。
?。ㄆ撸┌邢蛐栽u價(jià)
具有靶向作用的微粒制劑應(yīng)提供靶向性的數(shù)據(jù)，如藥物體內(nèi)分布數(shù)據(jù)及體內(nèi)分布動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等。
（八）穩(wěn)定性
微粒制劑穩(wěn)定性研究應(yīng)包括藥品物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及微粒完整性等，并應(yīng)符合原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則9001）要求。對于脂質(zhì)體制劑，除應(yīng)符合上述指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)注意相變溫度對藥品狀態(tài)的變化、不同內(nèi)包裝形式的脂質(zhì)體藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，以及標(biāo)簽和說明書上合理使用等內(nèi)容。
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