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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-11-26 14:19
元素雜質(zhì)又稱重金屬，重金屬原義指比重大于5的金屬，元素雜質(zhì)包括可能存在于原料、輔料或制劑中，來源于合成中催化劑殘留、藥品生產(chǎn)制備過程中引入或輔料中存在的、生產(chǎn)設(shè)備引入、或容器密閉系統(tǒng)引入。某些元素雜質(zhì)不僅對藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，還可能因為潛在的毒性引發(fā)藥物副反應(yīng)。
因此歐盟、美國對雜質(zhì)的控制越來越嚴(yán)格，對此項不斷修訂，中國在加入ICH后對此項檢測應(yīng)該也會向國際靠攏，因此了解法規(guī)對元素雜質(zhì)的要求、建立有效的檢測方法變得尤為重要。
一 USP對元素雜質(zhì)的修訂歷程
FDA規(guī)定在2018年1月1日之后，針對USP藥典品種，提交新的NDA、ANDA應(yīng)該符合USP<232>、<233>。針對非USP藥典品種，申請人提交新的NDA、ANDA時，應(yīng)該遵循Q3D。美國對元素雜質(zhì)的規(guī)定與ICH規(guī)定在不同時期，內(nèi)容不一致，但從2017年12月之后，USP對元素種類和限量均與ICH保持一致。修訂歷程詳見下表。
二 哪些產(chǎn)品需要控制?
本指南適用于化藥制劑產(chǎn)品以及生物藥產(chǎn)品，包括含有純化后的蛋白質(zhì)和多肽(包括采用復(fù)合或非復(fù)合來源生產(chǎn)的蛋白質(zhì)和多肽)的藥品及其衍生物、合成多肽、多核苷酸和低聚糖的藥品。
不適用的藥品包括不適用于臨床研究階段的藥品，也不適用于植物藥、放射藥、疫苗細(xì)胞、代謝產(chǎn)品、DNA產(chǎn)品、血制品、滲析溶液、產(chǎn)品中元素有療效的藥品，還有用于基因治療、細(xì)胞治療、組織再生的藥品以及保健品、獸藥、全靜脈營養(yǎng)液。
三 元素雜質(zhì)內(nèi)容簡介
因為目前美國和歐洲的指導(dǎo)原則，美國和歐洲的藥典對元素雜質(zhì)的要求，基本和ICH保持一致。ICH對元素雜質(zhì)要求有很多專家做過詳細(xì)的分析，所以本文以ICH對元素雜質(zhì)要求做簡單的分析。
ICH對元素雜質(zhì)的分類，如下：
Q3D元素雜質(zhì)指南為口服、注射和吸入制劑中的24個元素雜質(zhì)建立了允許日暴露量(Permitted Daily Exposure，簡稱PDE)
第1類
元素砷(As)、鎘(Cd)、汞(Hg)和鉛(Pb)是對人有毒性的物質(zhì)，藥品生產(chǎn)中不得使用或限制使用，通常來源于礦物賦形劑。因此，所有給藥途徑的風(fēng)險評估中都必須評價這4種元素。
第2類
本類別中的元素一般被認(rèn)為是與藥物的給藥途徑有關(guān)的物質(zhì)，又分A，B兩類。
2A類：元素鈷(Co)、鎳(Ni)、釩(V)。在藥品中出現(xiàn)可能性相對較高的元素，因而需要對所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑(如所指)進(jìn)行風(fēng)險評估。
2B類：元素銀(Ag)、金(Au)、銥(Ir)、鋨(Os)、鈀(Pd)、鉑 (Pt)、銠(Rh)、釕(Ru)、硒(Se)、鉈(Tl)，這些元素在自然界中稀少，在藥品中出現(xiàn)的可能性較低。除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可被排除在風(fēng)險評估以外。
第3類
這類元素包括鋇(Ba)、鉻(Cr)、銅(Cu)、鋰(Li)、鉬(Mo)、銻(Sb)、錫(Sn)?？诜緩浇o藥，除非在原料藥、賦形劑或藥品的其他組分生產(chǎn)中有意添加，否則不需要在風(fēng)險評估中進(jìn)行考慮。對于生產(chǎn)中非有意添加的這些元素，鋰、銻和銅在注射和吸入給藥時需進(jìn)行風(fēng)險評估；鋇、鉻 、鉬和錫僅需在吸入給藥時進(jìn)行評價。
其他元素：
由于固有毒性低和區(qū)域法規(guī)差異，沒有規(guī)定PDE，在該指南中未予以闡述。如果這些元素出現(xiàn)在藥品中，按照其他指南或區(qū)域法規(guī)進(jìn)行處理。該類元素包括鋁(AL)、硼(B)、鈣(Ca)、鐵(Fe)、鉀(K)、鎂(Mg)、錳(Mn)、鈉(Na)、鎢(W)、鋅(Zn)。
因為美國藥典舊版出現(xiàn)過元素雜質(zhì)種類、限度和ICH不一致的情況，如表4，很多相關(guān)分析文章對此進(jìn)行了詳細(xì)的比較。 但是，目前新版USP的規(guī)定變更為和ICH一致，該情況應(yīng)該引起注意。新版USP和ICH對規(guī)定元素種類和限度如表5(部分內(nèi)容，具體規(guī)定參見ICH Q3D)。
三 無機(jī)元素雜質(zhì)必須定入產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎?
PDE值的30%用來衡量是否將無機(jī)元素雜質(zhì)定入藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果藥品中所有來源的元素雜質(zhì)水平低于PDE值的30%水平，而申報人已對數(shù)據(jù)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑u估，證明對元素雜質(zhì)的控制已經(jīng)足夠充分，則不需要制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
如果風(fēng)險評估證明元素雜質(zhì)的水平高于30%PDE，則要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來保證元素雜質(zhì)水平不會超過藥品的PDE值。
在提交申報時，如果沒有其它論證，一種元素雜質(zhì)的水平和可變性可以通過提供成分或藥品具代表性的、3批生產(chǎn)規(guī)?；?批中試規(guī)模批次所得的數(shù)據(jù)來建立。對于有些具有內(nèi)在可變性的成分(例如，礦物質(zhì)輔料)，在應(yīng)用控制閾值時，除了30%的PDE值，可能還需要提供額外的數(shù)據(jù)。
四 藥品的元素雜質(zhì)檢測法
采用USP<233>或自己驗證過的分析方法來檢測成品中無機(jī)元素雜質(zhì)的含量，來評估成品中的各個無機(jī)元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。
每日PDE≥測量值(ug/g)X每天最大劑量(g/day)
這個方法的主要優(yōu)點是直觀，并考慮到了潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。
五 元素雜質(zhì)的計算方法
1 總量計算法
采用USP<233>或自己驗證過的分析方法來檢測各個原輔料組分中無機(jī)元素雜質(zhì)的含量，按照每個組分的實際用量和藥品的最大日用量進(jìn)行計算，來評估成品中的各個無機(jī)元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。
其中：M=制劑中的每個組分
CM=該組分中重金屬濃度測量值(µg/g)
WM=制劑中組分的重量(g)
DD=每日給藥最大劑量(g/day)
2 單組分評估法
對藥品每日劑量不超過10g的品種，如果在制劑中每個原輔料組分的重金屬濃度不超過USP<232>中的表3或者ICH Q3D的表A.2.2中的濃度限度，說明成品中的各個無機(jī)元素滿足USP/ICH的PDE限度，不需要進(jìn)一步計算。
方法1和方法2的優(yōu)缺點如下：
主要優(yōu)點：
（1）單組分樣品處理比制劑樣品處理更簡單;
（2）可以避免單個組分重金屬超標(biāo)導(dǎo)致成品元素雜質(zhì)超標(biāo);
（3）單一組分的測定結(jié)果可以用于多個制劑品種的計算。
主要缺點：
（1）需要對成品中每個組分進(jìn)行檢測，分析工作量巨大;
（2）如果單一組分有多個供應(yīng)商，需要對每個供應(yīng)商提供的該組分進(jìn)行檢測;
（3）沒有考慮到潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。
六 結(jié)語
如何評估內(nèi)包材中的無機(jī)元素雜質(zhì)對液體和半固體制劑的影響?從內(nèi)包材中可浸出的(leached)元素雜質(zhì)：對可能從內(nèi)包材引入的潛在元素雜質(zhì)應(yīng)基于藥品類型和其它包裝材料間的可能的相互作用進(jìn)行評估。如果通過對結(jié)構(gòu)材料的審核證明內(nèi)包材不含有任何元素雜質(zhì)，則不需要進(jìn)行額外的風(fēng)險評估。
由于無機(jī)元素從內(nèi)包材浸出至固體劑型的可能性是非常小的，不需要在風(fēng)險評估中進(jìn)行深入考慮。但對于液體和半固體劑型，在藥品的貨架期內(nèi)，元素雜質(zhì)從內(nèi)包材中浸出到藥品中的可能性比較大，此時應(yīng)對內(nèi)包材中可能浸出(leached)的元素雜質(zhì)進(jìn)行研究(在清潔、滅菌、輻射后等)，一般要在藥品的內(nèi)包材評估中對該類元素雜質(zhì)做重點論述。
總之，無論是FDA、USP還是ICH都已經(jīng)明確的要求從2018年1月1日起對所有上市的、正在申報的、將要申報的藥品進(jìn)行無機(jī)元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估，來保證藥品的安全性。
來源：Internet
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