摘要：近年來(lái)，為鼓勵(lì)兒童用藥的開(kāi)發(fā)，我國(guó)頻繁出臺(tái)了相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)原則。而由于兒童群體的特殊性，開(kāi)發(fā)適合兒童的處方是一個(gè)挑戰(zhàn)。尤其是選擇合理的輔料，因其安全性數(shù)據(jù)有限，故在兒童中的使用常受到限制。該研究以備受關(guān)注的抑菌劑為例，梳理了我國(guó)及WHO、EMA 等權(quán)威監(jiān)管部門(mén)相關(guān)的法規(guī)及技術(shù)要求，總結(jié)出了抑菌劑在兒童用藥中需關(guān)注的問(wèn)題，重點(diǎn)闡述了兒童用藥較成人用藥的不同點(diǎn)及相關(guān)的注冊(cè)申報(bào)要求，以幫助藥品研究者為兒童患者開(kāi)發(fā)更適宜的藥品。
由于兒童群體的特殊性、臨床試驗(yàn)開(kāi)展存在困難等因素，世界范圍內(nèi)均存在兒童用藥短缺的現(xiàn)象。許多藥品目前還沒(méi)有適合兒童的處方和劑型，醫(yī)療保健人員常采用成人劑型用于治療患兒，使用未經(jīng)許可的、說(shuō)明書(shū)中未顯示可治療患兒的藥品的情況非常普遍。這些藥品對(duì)兒童的影響尚未被研究，通常沒(méi)有提供與年齡相匹配的處方且未被批準(zhǔn)可用于患兒。因此，開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)針對(duì)患兒的處方是亟須解決的問(wèn)題。
EMA[1—4]、WHO[5]、ICH[6]等均出臺(tái)了與兒童用藥相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)原則。近年來(lái)，我國(guó)也陸續(xù)出臺(tái)了《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》等 12 項(xiàng)兒童用藥專(zhuān)項(xiàng)指導(dǎo)原則[7]，對(duì)兒童用藥的重視提升到了一個(gè)新高度。由于不同劑型的可接受性、給藥體積、劑型、味道，尤其是輔料的可接受性和安全性與年齡和兒童發(fā)育階段密切相關(guān)，對(duì)成人安全的輔料，也許會(huì)導(dǎo)致兒童出現(xiàn)不良反應(yīng)或出現(xiàn)與成人程度不同的不良反應(yīng)。因目前這方面的認(rèn)知有限，故開(kāi)發(fā)適合兒童(特別是年齡較小的兒童)的處方一直以來(lái)都是個(gè)挑戰(zhàn)。
EMA 明確規(guī)定兒童用藥中僅限使用已知對(duì)兒童安全有效的輔料[8—9]。ICH S11 提到，藥品處方中有時(shí)會(huì)含有一些在兒童人群中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限的輔料[6]，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有可獲得的相關(guān)信息并遵循證據(jù)權(quán)重法(weight of evidence approach，WoE 法)評(píng)估這些輔料的安全性。如果沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持在目標(biāo)兒童人群中使用該輔料是安全的，則需進(jìn)一步評(píng)估安全性，例如，在幼年動(dòng)物研究(juvenile animal study，JAS)中單獨(dú)增加一個(gè)評(píng)估該輔料的試驗(yàn)小組。WHO審查關(guān)于輔料引起兒童的不良反應(yīng)的文獻(xiàn)時(shí)顯示，與輔料的用量及其質(zhì)量不可控相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)是有限的，其技術(shù)指南明確指出[5]，已有文獻(xiàn)報(bào)道兒童用藥(尤其是用于治療嬰兒和新生兒)中一些輔料存在重大問(wèn)題[10]，例如含有苯甲醇、偶氮染料、丙二醇、乙醇和尼金丙酯的藥品。一項(xiàng)研究表明，接受胃腸外給藥，特別是新生兒被持續(xù)輸注給藥暴露于苯甲醇和丙二醇時(shí)，有潛在劑量相關(guān)的毒性風(fēng)險(xiǎn)[11]。輔料對(duì)新生兒和嬰兒的毒性可能與他們的生理和代謝發(fā)育有關(guān)[12]。關(guān)于一些輔料的安全性信息可通過(guò)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)出版的綜述[13]關(guān)于某些食品添加劑的評(píng)價(jià)的 WHO 技術(shù)報(bào)告系列等途徑獲得[14]。
兒童藥物的開(kāi)發(fā)中，在確保產(chǎn)品的性狀、穩(wěn)定性、口感、微生物控制、劑量均勻性，以及支持產(chǎn)品質(zhì)量的其他屬性符合要求的前提下，輔料的種類(lèi)應(yīng)最少、用量應(yīng)最小。在選擇輔料時(shí)應(yīng)考慮以下因素：輔料對(duì)目標(biāo)年齡組兒童的安全性、給藥途徑、輔料的單次和每日劑量、治療持續(xù)時(shí)間、預(yù)期兒科人群的可接受性、潛在的替代品，以及目標(biāo)市場(chǎng)的監(jiān)管狀況。應(yīng)始終考慮輔料替代品對(duì)兒童構(gòu)成重大風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)選擇另一劑型，甚至不同給藥途徑來(lái)避免風(fēng)險(xiǎn)。盡管具有明確安全性的、眾所周知的輔料是優(yōu)選，但也須確定其在兒童用藥中的安性、適宜性和質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)后才能使用。
EMA 人用藥品委員會(huì)(Committee for Medicinal Products for Human Use)在輔料選擇方面會(huì)審查其致癌性、遺傳毒性和生殖毒性[15]。關(guān)于兒童用藥的處方設(shè)計(jì)，EMA 公布了一般性要求的指導(dǎo)原則[8—9]。由于抗氧劑和抑菌劑包含一些特定的化學(xué)基團(tuán)，也可能抑制正常活細(xì)胞，因此當(dāng)用于人體時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生某些風(fēng)險(xiǎn)，EMA 專(zhuān)門(mén)針對(duì)上述 2 種輔料制定了相應(yīng)的注冊(cè)申報(bào)要求指南[16]。本研究基于 EMA 等權(quán)威監(jiān)管部門(mén)的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)要求，總結(jié)出了抑菌劑在兒童用藥中的關(guān)注點(diǎn)，重點(diǎn)闡述了兒童用藥較成人用藥的不同點(diǎn)及相關(guān)的注冊(cè)申報(bào)2 / 10要求，以幫助藥品研究者為兒童患者開(kāi)發(fā)更適宜的藥品。
一 抑菌劑使用時(shí)的總體考慮
藥品在貯存期間，特別是在開(kāi)封后多次給藥的情況下，可能需要抑菌劑以抑制微生物繁殖，以降低生產(chǎn)、貯藏、開(kāi)封后和使用期間的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)水性的劑型，必須評(píng)估單劑量或多劑量容器、含或不含抑菌劑的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在多劑量制劑中使用抑菌劑的必要性需有充分證明。兒童制劑的貯藏需要和最低抑菌濃度通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)獲益比來(lái)進(jìn)行說(shuō)明[7]。
抑菌劑均具有一定的毒性，且不同年齡段兒童的抑菌劑安全暴露水平數(shù)據(jù)仍然有限，尤其缺少新生兒和嬰兒的可接受性和安全性信息。由于新生兒和嬰兒生理和新陳代謝尚不成熟，在成人或年齡更大的兒童中被認(rèn)為是安全的抑菌劑可能并不適用于新生兒和嬰兒，因此，這些年齡段的兒童用藥中應(yīng)盡可能避免使用抑菌劑。此外，應(yīng)避免使用在某些患者群體中已被證明會(huì)引起不良反應(yīng)的抑菌劑；應(yīng)在預(yù)期使用人群中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有可接受性和安全性的證據(jù)后方可使用，不應(yīng)認(rèn)為某種抑菌劑缺乏危害性證據(jù)就意味著可以使用。如果無(wú)法獲得與兒童有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)，則申請(qǐng)人應(yīng)基于成人可接受閾值評(píng)估其在兒童中暴露水平的合理性，并且考慮其他可替代劑型[7]。美國(guó)藥典(USP)明確，抑菌劑不應(yīng)作為 GMP 的替代品。我國(guó)也鼓勵(lì)申請(qǐng)人針對(duì)兒童藥品開(kāi)發(fā)時(shí)探索不含抑菌劑的策略[7]。當(dāng)必須使用抑菌劑時(shí)，其種類(lèi)和用量應(yīng)經(jīng)過(guò)充分論證，避免使用復(fù)雜的防腐系統(tǒng)[5]。
二 抑菌劑在不同劑型中的具體應(yīng)用
2.1 眼用制劑
眼用制劑在打開(kāi)前必須無(wú)菌，因此不含抑菌劑的滴眼液必須作為無(wú)菌溶液生產(chǎn)。然而，在沒(méi)有抑菌劑的情況下，容器打開(kāi)后就有微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。不含抑菌劑的眼用制劑應(yīng)在一個(gè)臨床療程內(nèi)供單個(gè)患者使用，產(chǎn)品應(yīng)在打開(kāi)后立即使用。根據(jù)上述規(guī)定，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄，除非有已被證明和驗(yàn)證的替代方法。
強(qiáng)烈推薦不含抑菌劑的眼用制劑用于兒童，尤其是新生兒。我國(guó)及 EMA 發(fā)布的指導(dǎo)原則中提出，為避免抑菌劑對(duì)兒童角膜或粘膜產(chǎn)生潛在的局部毒性，應(yīng)盡量開(kāi)發(fā)單劑量或無(wú)需添加抑菌劑的多劑量制劑，這對(duì)新生兒或需長(zhǎng)期用藥的人群尤為重要。對(duì)于必須使用抑菌劑的眼用制劑，EMA 規(guī)定不得使用含汞(如硫柳汞)的抑菌劑[17]。
英國(guó)藥典(BP)眼用制劑通則中明確，除獸藥產(chǎn)品外，專(zhuān)門(mén)用于受傷眼睛或外科手術(shù)過(guò)程中的制劑不得含抑菌劑并采用單劑量容器包裝，否則須提供額外論證且經(jīng)批準(zhǔn)。
2.2 注射劑
《中國(guó)藥典》2020 年版四部通則 0102 注射劑明確規(guī)定多劑量包裝的注射液可添加適宜的抑菌劑，其用量應(yīng)能抑制注射液中微生物生長(zhǎng)，除另有規(guī)定外，在確定制劑處方時(shí)，抑菌效力應(yīng)符合抑菌效力檢查法(通則 1121)的規(guī)定。含有抑菌劑的注射液應(yīng)采用適宜的方法滅菌。靜脈給藥與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得加抑菌劑。常用的抑菌劑為 0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇、0.01％硫柳汞等。上述為一般性要求，未區(qū)分成人和兒童用藥。
2.3 口服液體制劑
BP 對(duì)口服液體制劑提出了較為具體的要求。所有常用的抑菌劑都有毒性反應(yīng)的報(bào)道，兒童和新生兒的口服溶液應(yīng)盡可能不含抑菌劑。對(duì)于不含抑菌劑的口服溶液，如果采用單劑量容器，經(jīng)過(guò)無(wú)菌工藝處理，并在第一次打開(kāi)后立即使用，風(fēng)險(xiǎn)較小。如果不能實(shí)現(xiàn)單劑量包裝，則應(yīng)確定適宜的制備方法、包裝和貯存條件，以實(shí)現(xiàn)并保持產(chǎn)品在整個(gè)使用期間的預(yù)期質(zhì)量。此外，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，以確保使用者了解并掌握產(chǎn)品使用中的最佳處理和貯存方式，以將微生物污染和后續(xù)對(duì)患者產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。兒童口服溶液的處方設(shè)計(jì)由于偏愛(ài)無(wú)糖和無(wú)酒精制劑而變得更加復(fù)雜。
為了降低生產(chǎn)過(guò)程中微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)以及貯存、使用過(guò)程中微生物生長(zhǎng)和污染的風(fēng)險(xiǎn)，需要考慮以下問(wèn)題。
在制備時(shí)盡量減少產(chǎn)品內(nèi)的微生物污染。1)使用微生物活性低的成分。特別注意水、輔料、容器和瓶蓋的微生物質(zhì)量。所有生產(chǎn)批次的總微生物計(jì)數(shù)應(yīng)該通過(guò)嚴(yán)格的且被合理驗(yàn)證的限度進(jìn)行控制。2)評(píng)估天然病原體在制劑中生存和生長(zhǎng)的可能性。3)研究終產(chǎn)品滅菌的可能性。對(duì)于不太復(fù)雜的處方，這通常是一個(gè)可行的選擇，但對(duì)復(fù)雜處方，這可能會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證的穩(wěn)定性問(wèn)題。
在首次開(kāi)封前，應(yīng)盡量減少產(chǎn)品內(nèi)的微生物滋生。1)開(kāi)發(fā)具有固有殺菌或抑菌特性的處方，例如高滲透壓溶液。然而，這種處方可能會(huì)刺激腸道，引起惡心/嘔吐，并與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生有關(guān)。因此，可以考慮給藥前立即用液體或食物稀釋制劑，但應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估。2)貯存在冰箱中(除非無(wú)菌)。
首次開(kāi)封后，應(yīng)盡量減少產(chǎn)品內(nèi)的微生物污染及滋長(zhǎng)。1)用單劑量容器提供制劑。2)貯存在冰箱里。3)進(jìn)行適當(dāng)?shù)氖褂弥蟹€(wěn)定性試驗(yàn)，規(guī)定在首次開(kāi)啟后失效時(shí)間。
2.4 其他制劑
BP 在不同劑型的通則中均有不同程度的提及抑菌劑使用時(shí)受到的限制和須滿(mǎn)足的前提條件，總體上要求當(dāng)處方中使用抑菌劑時(shí)，須向監(jiān)管當(dāng)局證明其添加的必要性和有效性，并在標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)中明確抑菌劑的種類(lèi)和用量。另外，還明確了某些制劑不得添加抑菌劑的情況，如：?jiǎn)未巫⑸鋭┝砍^(guò) 15 ml(除非另有理由)；由于醫(yī)學(xué)原因，抑菌劑不被接受的注射途徑，如腦膜內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)或任何可進(jìn)入腦脊液的途徑，或眼內(nèi)、眼后給藥；輸液(給藥體積大)不得添加抑菌劑；采用單劑量包裝的玻璃體植入劑、吸入用非加壓計(jì)量制劑、霧化液體制劑等，除非有其他理由和授權(quán)批準(zhǔn)，否則不得含抑菌劑。
三 注冊(cè)申報(bào)資料要求
目前我國(guó)尚未針對(duì)抑菌劑制定具體的申報(bào)要求，EMA和WHO均有提出一些指導(dǎo)建議，尤其是 EMA，于 2003 年專(zhuān)門(mén)發(fā)布了《使用輔料抗氧劑和抑菌劑的藥品上市申請(qǐng)注冊(cè)申報(bào)要求指南》(草案)(1997 年的更新版本)[16]，在該技術(shù)指南中明確了應(yīng)在通用技術(shù)文檔(common technical document，CTD）申報(bào)資料模塊 3 的 P 部分(即 P.1、P.2、P.4、P.5、P.8)中提交的相關(guān)信息應(yīng)包括：
1)使用抑菌劑的原因；2)抑菌效力證明；3)成品中的控制方法；4)成品標(biāo)簽信息；5)安全性信息。此外，ICH Q6A 及 EMA 發(fā)布的其他相關(guān)指南也值得參考。
本研究主要闡述 EMA 對(duì)含有抑菌劑的藥品申報(bào)資料的要求。
3.1 P.1 產(chǎn)品組成
應(yīng)列出產(chǎn)品所有輔料，包括通俗名稱(chēng)、質(zhì)量、使用目的和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。抑菌劑應(yīng)提供化學(xué)名(命名時(shí)可參看 EP)并明確 RN-CAS 號(hào)，并說(shuō)明使用抑菌劑的目的。
3.2 P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)
應(yīng)根據(jù)《產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則》，說(shuō)明輔料(必要時(shí)包括型號(hào))種類(lèi)和用量的選擇依據(jù)。申請(qǐng)人在研究過(guò)程中應(yīng)證明抑菌劑添加的必要性及其與藥品中其他組份、包裝容器的物理和化學(xué)相容性。必須從有效性和安全性方面證明所選抑菌劑濃度的合理性，以便使用最低的濃度來(lái)達(dá)到所需的抑菌效力。并用歐洲藥典(EP)的方法來(lái)測(cè)定抑菌效力，確定是否達(dá)到了所需的抑菌效果。抑菌劑的安全性應(yīng)有文獻(xiàn)和/或試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。某些情況下，一些抑菌劑不建議使用，列舉如下。
1)含汞抑菌劑。CPMP 關(guān)于硫柳汞的立場(chǎng)文件，與致敏相關(guān)的警告聲明的實(shí)施(CPMP/2612/99) 和 EMEA 對(duì) 于 疫 苗 中 有 關(guān) 硫 柳 汞 最 新 發(fā) 展 的 立 場(chǎng) 聲 明(EMEA/CPMP/1578/00)都要求嚴(yán)格避免使用這種抑菌劑，除非別無(wú)選擇，但在這種情況下，應(yīng)充分證明選擇的合理性。
2)苯甲醇。其降解產(chǎn)物和代謝物為苯甲醛，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒害作用，不建議用于 2歲以下兒童的腸外產(chǎn)品。
3)苯甲酸酯類(lèi)(對(duì)羥基苯甲酸酯及其衍生物等)。不建議用于任何劑型的腸外產(chǎn)品。
4)亞硫酸鹽和偏亞硫酸氫鹽。
5)腸外輸液不含任何抑菌劑，且因醫(yī)療原因一些給藥途徑(如通過(guò)腦池間給藥或通過(guò)任何其他可進(jìn)入腦脊液的給藥途徑或后眼給藥)，亦不得添加抑菌劑。
3.3 P.4 輔料控制
P.4 輔料控制包括標(biāo)準(zhǔn)(P.4.1)、分析方法(P.4.2)、分析方法的驗(yàn)證(P.4.3)和標(biāo)準(zhǔn)的論證(P.4.4)。分別闡述了歐洲藥典或其成員國(guó)藥典已收載和未收載輔料關(guān)于質(zhì)量控制及分析方法驗(yàn)證的不同要求。總體上，需從以下幾個(gè)方面論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。
1)應(yīng)考慮輔料選擇和使用的特定目的。確定了在常規(guī)試驗(yàn)中必須檢查的特性，以及與產(chǎn)品的生物利用度有關(guān)的質(zhì)量屬性(見(jiàn)《成品的標(biāo)準(zhǔn)和控制測(cè)試》指南)。然而，對(duì)于常見(jiàn)輔料，例如，對(duì)已經(jīng)在類(lèi)似藥品中使用了很長(zhǎng)一段時(shí)間且其特性和性能沒(méi)有顯著變化的輔料，并不要求系統(tǒng)的說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。
2)對(duì)于固體和半固體劑型，如有必要，應(yīng)提供輔料相關(guān)特性的信息。通常需要進(jìn)行特殊測(cè)試，例如，驗(yàn)證輔料乳化和分散的能力，或測(cè)量粘度等。
3)當(dāng)在新的給藥途徑中使用輔料時(shí)，需要提供適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)。
4)對(duì)已列入歐洲藥典，或未列入歐洲藥典但列入成員國(guó)藥典和已在藥品中使用的其他常見(jiàn)輔料，通常不要求說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。然而，關(guān)于 P.2.1.2 節(jié)中定義的特性，任何相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目都需進(jìn)行論證，例如，與微晶態(tài)有關(guān)的篩析等。
5)人類(lèi)或動(dòng)物來(lái)源的輔料(P.4.5)應(yīng)按要求提供病毒安全性和傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathies，TSE)風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明。
6)新輔料(P.4.6)應(yīng)建立與新的原料藥要求相同的數(shù)據(jù)檔案。分析方法、限度的制定應(yīng)基于遞交的申報(bào)資料。
3.4 P.5 產(chǎn)品質(zhì)量控制
除了《成品的標(biāo)準(zhǔn)和控制測(cè)試》指南中所設(shè)定的情況外，成品放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括處方中抑菌劑的鑒別和含量測(cè)定，產(chǎn)品貨架期標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括抑菌劑的含量限度，且抑菌劑的控制應(yīng)符合 ICH Q6A 指南。
3.5 P.8 穩(wěn)定性
成品理化性質(zhì)的維持取決于輔料的性質(zhì)和穩(wěn)定性。對(duì)于新輔料，應(yīng)按照新原料藥的要求提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)遵循關(guān)于新劑型穩(wěn)定性的現(xiàn)行 QWP/CPMP 指南，并應(yīng)確保抑菌劑在成品的整個(gè)貨架期內(nèi)的含量水平。此外，應(yīng)使用歐洲藥典收載的方法來(lái)測(cè)定抑菌劑的效力，需在成品的有效期末期和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的下限處測(cè)定。前者是必要的，即使在貯存過(guò)程中沒(méi)有證據(jù)表明抑菌劑降解，產(chǎn)品中的其他化學(xué)和物理變化可能會(huì)影響抑菌劑的功效。對(duì)于多劑量的產(chǎn)品，必須確定在模擬使用條件下抑菌劑的功效，測(cè)試應(yīng)在與最終預(yù)期使用的相同條件下進(jìn)行。在已打開(kāi)或使用過(guò)的容器中按照建議的使用中有效期貯存后，測(cè)試抑菌劑的有效性也是合適的。
3.6 R 標(biāo)簽
標(biāo)簽必須符合相關(guān) EC 指令《制劑標(biāo)簽和包裝說(shuō)明書(shū)中的輔料人類(lèi)使用》(2001/83/EC)和 CPMP 關(guān)于硫柳汞的立場(chǎng)文件，與致敏相關(guān)的警告聲明的實(shí)施(CPMP/2612/99)。
但是，如果一種產(chǎn)品使用了不含抑菌劑的多劑量包裝，因?yàn)樵摦a(chǎn)品是油性的，僅用于一次性使用(例如細(xì)胞毒性)且由使用者自我保存，則標(biāo)簽和產(chǎn)品信息應(yīng)標(biāo)明無(wú)抑菌劑。這不僅強(qiáng)調(diào)了使用此類(lèi)產(chǎn)品時(shí)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，而且還有助于醫(yī)生準(zhǔn)確識(shí)別不含抑菌劑的產(chǎn)品。
WHO 提出，需在標(biāo)簽(說(shuō)明書(shū))中注明抑菌劑的種類(lèi)和用量，應(yīng)提供抑菌劑不同濃度(由低到高)的篩選過(guò)程，以顯示選擇的用量為最低有效水平。
四 其他關(guān)注問(wèn)題
4.1 已知的某些抑菌劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)示例
苯甲酸和苯甲酸鹽：1)在注射劑中使用苯甲酸、苯甲酸鈉和苯甲酸鉀可能增加新生兒黃疸的風(fēng)險(xiǎn)；2)局部給藥時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致局部刺激反應(yīng)，應(yīng)關(guān)注對(duì)新生兒未成熟皮膚的相關(guān)影響。[7]
苯甲醇：1)口服給藥和注射給藥，可能與幼兒嚴(yán)重的不良反應(yīng)及呼吸系統(tǒng)問(wèn)題相關(guān)；除非醫(yī)生建議，否則不應(yīng)給早產(chǎn)兒、新生兒使用；除非醫(yī)生或藥師建議，否則不要在幼兒(<3歲)中使用超過(guò) 1 周；在幼兒體內(nèi)會(huì)蓄積而引起風(fēng)險(xiǎn)；含有苯甲醇的產(chǎn)品肌肉注射時(shí)可引起兒童臀肌攣縮癥；苯甲醇能會(huì)引起注射疼痛。2)局部給藥可能會(huì)導(dǎo)致局部刺激。[7]
有機(jī)汞(如硫柳汞、苯汞硝酸/醋酸/硼酸鹽)：1)眼部給藥可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)限制使用。2)注射給藥可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。如果曾經(jīng)在使用疫苗后出現(xiàn)過(guò)敏，應(yīng)予以關(guān)注。3)局部給藥可能引起局部刺激(如接觸性皮炎)或者皮膚變色。[7]
苯扎氯銨：EMA 專(zhuān)門(mén)發(fā)布了關(guān)于其使用的問(wèn)答文件[18]，對(duì)于多數(shù)多劑量的鼻腔、眼科和耳科產(chǎn)品，苯扎氯銨是首選的抑菌劑。自二十世紀(jì)五十年代以來(lái)，苯扎氯銨被用作眼藥水的抑菌劑，至今仍是眼科溶液中最常用的抑菌劑(2009 年針對(duì)歐盟 17 個(gè)成員國(guó)的調(diào)查顯示約 74％的眼用制劑采用苯扎氯銨為抑菌劑)，其抑菌濃度為 0.01％至 0.02％。但臨床上，苯扎氯銨可引起眼睛刺激，并會(huì)令軟性隱形眼鏡變色，亦會(huì)引致點(diǎn)狀角膜病和/或中毒性潰瘍性角膜病，特別是在頻繁或長(zhǎng)時(shí)間使用或角膜受損的情況下。在抗哮喘藥物的霧化溶液中作為抑菌劑的苯扎氯銨會(huì)引起劑量相關(guān)的支氣管收縮，特別是在哮喘患者中，并且與呼吸驟停有關(guān)。當(dāng)苯扎氯銨涂在耳朵上時(shí)，可能會(huì)引起耳中毒。雖然一些報(bào)告顯示，長(zhǎng)期使用含苯扎氯銨為抑菌劑的產(chǎn)品后，不良反應(yīng)的發(fā)生率有所增加，但無(wú)法為一般患者推薦任何安全上限。當(dāng)苯扎氯銨存在于藥品中時(shí)，應(yīng)優(yōu)化濃度，以便使用最低量足夠達(dá)到歐洲藥典抑菌效力的要求。EMA 在問(wèn)答文件的附件中明確了含有苯扎氯銨的藥品(如眼用、鼻用、霧化和吸入、皮膚、口服及粘膜給藥等制劑)包裝標(biāo)簽上需注明的相關(guān)用量信息和使用時(shí)存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。[18]
4.2 抑菌效力檢查
對(duì)于抑菌劑種類(lèi)和用量的選擇主要基于其抑菌效力的測(cè)定，各國(guó)藥典均收載了測(cè)定方法，但也存在些許不同之處，在不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交藥品上市申請(qǐng)時(shí)，需滿(mǎn)足當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的要求，以準(zhǔn)確測(cè)得獲得滿(mǎn)意抑菌效力的最低用量(ChP 等藥典均有明確規(guī)定)。
ChP 通則 1121 明確，抑菌劑的抑菌效力在貯存過(guò)程中有可能因藥物的成分或包裝容器等因素影響而變化，因此，應(yīng)驗(yàn)證成品制劑的抑菌效力在效期內(nèi)不因貯藏條件而降低。
五總結(jié)
通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和技術(shù)文件，可以看出各國(guó)均對(duì)兒童用藥的開(kāi)發(fā)額外關(guān)注，除了藥物活性成份本身帶來(lái)的不良反應(yīng)外，還需特別關(guān)注輔料可能引起的安全性問(wèn)題，尤其是本身具有一定毒性的抑菌劑。
總體上，兒童用藥中鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)不含抑菌劑的處方，當(dāng)不得不使用時(shí)，建議結(jié)合相同給藥途徑、同類(lèi)藥品、同類(lèi)人群中的使用情況，在滿(mǎn)足監(jiān)管當(dāng)局法規(guī)的前提下、充分文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，選擇安全性最好的抑菌劑種類(lèi)且確定其用量為最低有效量(應(yīng)提供抑菌劑由低到高濃度的篩選過(guò)程)，并考察抑菌劑與處方中其他組份的相容性。關(guān)注抑菌劑在整個(gè)貨架期和包裝開(kāi)啟后的使用過(guò)程中抑菌性能的變化情況，監(jiān)測(cè)其含量(USP<341>介紹了常用的測(cè)定方法)和抑菌效力，包括考察標(biāo)準(zhǔn)下限時(shí)的抑菌能力。
本研究旨在引導(dǎo)研究者關(guān)注兒童用藥處方開(kāi)發(fā)的特殊之處，了解注冊(cè)法規(guī)要求，為兒童患者提供質(zhì)量更穩(wěn)定、安全性和有效性更高的藥品。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
