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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-11-28 18:16
剛剛，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版征求意見稿）》，全文如下：
人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則
（2022年修訂版征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及開展，同時(shí)也為技術(shù)審評部門對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是針對人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床評價(jià)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要詳細(xì)闡明理由，并對其科學(xué)合理性進(jìn)行驗(yàn)證，提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）檢測試劑是指利用免疫學(xué)及分子生物學(xué)等方法原理對人血清、血漿或其他體液中的特定的HIV生物學(xué)標(biāo)記物，包括HIV 1型（HIV-1）p24抗原、HIV抗體、HIV核酸等進(jìn)行定量或定性分析的試劑。
本指導(dǎo)原則適用于利用免疫層析法、化學(xué)發(fā)光法、時(shí)間分辨免疫熒光法、免疫印跡法等免疫學(xué)方法對HIV抗原和/或抗體進(jìn)行定性檢測的體外診斷試劑，以及應(yīng)用分子生物學(xué)方法（如實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)等）對HIV核糖核酸進(jìn)行定量或定性檢測和分析的體外診斷試劑，適用于首次注冊產(chǎn)品及申請變更注冊的產(chǎn)品。
本指導(dǎo)原則不適用于國家法定血源篩查用HIV檢測試劑。
二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號）的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。
（一）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員
申請人應(yīng)選擇不少于3家經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。建議在選擇臨床單位時(shí)，綜合流行病學(xué)背景、HIV的特性等因素選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉臨床試驗(yàn)方案。
2.臨床試驗(yàn)適用人群和樣本類型
2.1適用人群
對于不同的檢測試劑，其預(yù)期用途不同，因此入組人群亦不同。申請人應(yīng)根據(jù)不同的要求入組適用人群開展臨床試驗(yàn)。
對于HIV抗體檢測、抗原抗體聯(lián)合檢測、HIV核酸定性檢測試劑，預(yù)期用途為HIV感染的輔助診斷。入組人群應(yīng)為疑似HIV感染的人群，包括具有HIV相關(guān)的癥狀/體征、以及有相關(guān)流行病學(xué)史的人群。應(yīng)納入HIV感染的不同進(jìn)展階段，包括急性期、無癥狀感染期、艾滋病期。應(yīng)包括各個(gè)年齡段的人群。為考察申報(bào)產(chǎn)品的特異度，臨床試驗(yàn)中還應(yīng)納入可能會對試劑檢測造成干擾的樣本，如自身免疫病患者、類風(fēng)濕因子（RF）陽性的病例、孕婦以及其他可能會造成交叉反應(yīng)的病原體（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等）感染的病例等。對于HIV抗體檢測,應(yīng)選擇至少5套經(jīng)過全面驗(yàn)證的陽轉(zhuǎn)血清盤進(jìn)行檢測，對于抗原抗體聯(lián)合檢測試劑，應(yīng)選擇至少10套經(jīng)過全面驗(yàn)證的陽轉(zhuǎn)血清盤進(jìn)行檢測，以評價(jià)申報(bào)產(chǎn)品對于HIV感染早期的檢出能力。對于抗原抗體聯(lián)合檢測試劑，為充分評價(jià)抗原的檢測性能，應(yīng)納入至少10例單獨(dú)抗原陽性的樣本。
對于HIV核酸定量檢測試劑，預(yù)期用途為通過對患者血清或血漿中人類免疫缺陷病毒核酸基線水平和變化情況的監(jiān)測，用于評估抗病毒治療的應(yīng)答和治療效果。入組人群應(yīng)為已確診HIV感染的病例，應(yīng)以正在接受抗病毒治療的患者為主。為了確保樣本HIV病毒載量覆蓋申報(bào)產(chǎn)品的線性范圍，可適當(dāng)納入未接受抗病毒治療的患者。如此類試劑預(yù)期用途除用于治療監(jiān)測外，還可用于HIV感染的輔助診斷，則還應(yīng)按照上述關(guān)于輔助診斷預(yù)期用途的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)開展相應(yīng)的臨床評價(jià)。
對于HIV抗體確證試劑，預(yù)期用途為用于經(jīng)HIV抗體篩查試驗(yàn)復(fù)檢為有反應(yīng)性的樣本的確認(rèn)。入組人群應(yīng)以HIV抗體篩查試驗(yàn)復(fù)檢為有反應(yīng)性的病例為主。為了能夠考察確證試劑的特異度，臨床試驗(yàn)中應(yīng)納入足夠的經(jīng)確證試劑檢測為陰性的人群。
我國境內(nèi)流行的HIV主要為HIV-1型M組，其常見的基因型主要為B/B’、BC重組型（包括CRF 07_BC重組型和CRF 08_BC重組型）以及AE重組型（CRF 01_AE重組型）。在選擇HIV感染者病例時(shí)，首先應(yīng)根據(jù)HIV流行的情況，選擇能代表我國不同地區(qū)流行基因型的HIV-1感染者病例，以對試劑檢測我國流行的HIV-1病毒的能力進(jìn)行客觀科學(xué)的評價(jià)，選擇的基因型應(yīng)至少包括上述三種主要的基因型，且每種基因型應(yīng)至少30例。對于我國境內(nèi)罕見的基因型（1型O組、2型），應(yīng)盡量納入，如臨床試驗(yàn)中未對1型O組、2型進(jìn)行驗(yàn)證，申請人在臨床前性能研究中進(jìn)行了充分研究的前提下，可在產(chǎn)品說明書的檢驗(yàn)方法的局限性中進(jìn)行說明。
2.2樣本類型
樣本類型一般為血清、血漿。對于口腔粘膜滲出液、尿液等體液樣本，應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行臨床評價(jià)。
臨床樣本的處理、保存和核酸提取等應(yīng)分別滿足申報(bào)產(chǎn)品說明書及對比試劑說明書的相關(guān)要求。
3.對比方法的選擇
對于已有已上市同類產(chǎn)品的試劑，可選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對比試劑，使申報(bào)產(chǎn)品與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，考察申報(bào)產(chǎn)品與對比試劑的一致性。對比試劑的選擇應(yīng)從預(yù)期用途、樣本要求、檢測性能等方面，確認(rèn)其與申報(bào)產(chǎn)品具有較好的可比性。
對于無已上市同類產(chǎn)品的新HIV檢測試劑，其對比方法應(yīng)選擇與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)即參照臨床公認(rèn)的臨床診療指南、艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行病例診斷的方法。對于定量檢測試劑同時(shí)還應(yīng)對其量值與臨床進(jìn)展?fàn)顩r、轉(zhuǎn)歸、治療情況等的相關(guān)性進(jìn)行分析。
4.最低樣本量
臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，并詳細(xì)描述所使用統(tǒng)計(jì)方法及各參數(shù)的確定依據(jù)。
對于抗體檢測、抗原抗體聯(lián)合檢測以及核酸檢測定性檢測試劑，此部分臨床試驗(yàn)?zāi)康臑樵u估兩種檢測方法之間的一致性，因此建議采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行最低樣本量的估算。通過陽性符合率和陰性符合率來分別計(jì)算所需陽性樣本和陰性樣本的例數(shù)。陰、陽性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）建議不低于98%。
公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為申報(bào)產(chǎn)品評價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。
對于核酸定量檢測試劑，也應(yīng)選擇合適的樣本量估算的方法進(jìn)行最低樣本量的估算。應(yīng)注意所納入的臨床樣本應(yīng)覆蓋申報(bào)產(chǎn)品的線性范圍。
5.1定性檢測試劑
應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法對臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對于申報(bào)產(chǎn)品與對比方法的一致性評價(jià)，常選擇2×2表的形式總結(jié)兩種方法的結(jié)果，評價(jià)指標(biāo)一般包括陽性符合率/靈敏度、陰性符合率/特異度，Kappa值等，并計(jì)算相應(yīng)的95%置信區(qū)間。置信區(qū)間的下限應(yīng)滿足所設(shè)定的P0的要求。
對于兩種方法檢測不一致的樣本，應(yīng)采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他方法再次進(jìn)行確認(rèn)或提供臨床診斷資料以進(jìn)一步明確樣本（采集樣本時(shí)受試者）所處的感染狀態(tài)，從而對申報(bào)產(chǎn)品的性能進(jìn)行客觀科學(xué)的評價(jià)。
5.2核酸定量檢測試劑
5.2.1應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖，進(jìn)行相關(guān)性分析。
5.2.2采用Bland-Altman法，計(jì)算一致性限度，評價(jià)兩種檢測結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。
5.2.3 采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進(jìn)行評價(jià)。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等。回歸分析應(yīng)重點(diǎn)觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距等指標(biāo)，計(jì)算回歸系數(shù)和截距的95%置信區(qū)間。
（二）通用要求
1.臨床試驗(yàn)方案
臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)執(zhí)行統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申請人的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。
試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。
應(yīng)注意，對于HIV抗體檢測試劑、抗原抗體檢測試劑，對于初檢有反應(yīng)性的樣本應(yīng)進(jìn)行復(fù)檢，因此臨床試驗(yàn)中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的要求對初檢有反應(yīng)性的樣本進(jìn)行復(fù)檢，試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)按照復(fù)檢的結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)分析。說明書中應(yīng)有關(guān)于復(fù)檢的要求。
2.質(zhì)量控制
臨床試驗(yàn)開始前，建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等，最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及精密度。
3.臨床試驗(yàn)報(bào)告
臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告范本》的相關(guān)要求。
三、參考文獻(xiàn)
[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）[Z].
[2]關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號）[Z].
[3]體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號）[Z].
[4]體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告范本（國家藥品監(jiān)督管理局2022年第21號）[Z].
[5]體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第17號）[Z].
[6]WS-293-2019,艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[S].
[7]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組中國疾病預(yù)防控制中心.中國艾滋病診療指南（2021版）[J],中國艾滋病性病,2021,27(11):1182-1201.
[8]中國疾病預(yù)防控制中心.全國艾滋病檢測技術(shù)規(guī)范（2020年修訂版）[Z].
四、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
來源：中國器審
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