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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-11-28 19:10
剛剛，江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評中心正式發(fā)布了《腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑技術(shù)審評要點(diǎn)》，全文如下：
江蘇省腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體
檢測試劑技術(shù)審評要點(diǎn)
本審評要點(diǎn)旨在為技術(shù)審評部門審核注冊申報(bào)資料時(shí)把握重點(diǎn)，統(tǒng)一審評尺度，同時(shí)指導(dǎo)江蘇省內(nèi)注冊申請人對注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫。本審評要點(diǎn)不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。
本審評要點(diǎn)系對腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑的一般要求，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，查看申請人是否闡述理由并提交相應(yīng)的依據(jù)。本審評要點(diǎn)未涵蓋的產(chǎn)品特殊性能要求，查看申請人是否依據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)行了充分研究并提交相關(guān)注冊申報(bào)資料。
本審評要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、要點(diǎn)適用范圍
腦利鈉肽檢測試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對人血漿、全血中的腦利鈉肽（BNP）進(jìn)行體外定量檢測的試劑。
氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對人血漿、全血、血清中的氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）進(jìn)行體外定量檢測的試劑。
本審評要點(diǎn)適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的定量檢測BNP/ NT-proBNP的免疫分析試劑，不適用于以各類膠體金標(biāo)記的檢測試紙和以125I等放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射試劑。
根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。
二、申請表
產(chǎn)品名稱：如腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）、腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）、腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法）、腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒（循環(huán)增強(qiáng)熒光免疫法）。
產(chǎn)品包裝規(guī)格、主要組成成分應(yīng)與技術(shù)要求、說明書、體系核查報(bào)告中一致。儲存條件應(yīng)與說明書一致。
產(chǎn)品適用范圍：用于體外定量檢測人血漿/全血/血清中的腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體。
產(chǎn)品適用機(jī)型：關(guān)注具體機(jī)型及型號，如使用酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測則應(yīng)說明檢測波長。
查看申請人名稱、住所、統(tǒng)一社會信用代碼等應(yīng)與營業(yè)執(zhí)照一致。若委托生產(chǎn)，應(yīng)在申請表中注明。
三、證明性文件
應(yīng)有營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件。
四、綜述資料
腦利鈉肽（BNP）是一種與心房鈉尿肽（ANP）功能類似的神經(jīng)激素類物質(zhì)，具有促尿排鈉并抵制交感神經(jīng)活性的作用，與心房鈉尿肽組織在學(xué)分布及氨基酸組成等方面卻存在著較大差異，故被作為另一種物質(zhì)，命名為BNP。
一系列研究發(fā)現(xiàn)：人體內(nèi)的 BNP 是由 BNP 氨基酸前體蛋白（proBNP）的 C 端裂解得到，而其N端則裂解形成僅有76個(gè)氨基酸的NT-proBNP即氨基末端腦利鈉肽前體。
BNP及NT-proBNP的基因差異很大，主要表現(xiàn)在兩者在體內(nèi)的清除途徑、半衰期等存在明顯的差異。
BNP及NT-proBNP在體內(nèi)主要通過肝腎清除。BNP的消除主要通過三種方式：一是與利鈉肽受體C在受體介導(dǎo)下相互結(jié)合后被清除；二是被中性肽鏈內(nèi)切酶切割而清除；三是通過被動排泄被體內(nèi)的腎臟排泄清除。而相對于BNP來說NT-proBNP 在體內(nèi)并無上述前兩種主動清除機(jī)制，僅能被限制在高血流量的器官內(nèi)，通過腎小球?yàn)V過的形式被動清除，因此在體內(nèi)存留時(shí)間更長，更易于檢測。
BNP及NT-proBNP 生物活性也不同。BNP 因具有一個(gè)特征性的氨基酸環(huán)，具有重要的生物活性，但在體內(nèi)的半衰期較短，僅有18—22分鐘；而 NT-proBNP 為直線形結(jié)構(gòu)，無生物活性，在體內(nèi)半衰期較長，約120分鐘，且存在量不受體位及日?；顒拥纫蛩氐挠绊?，含量穩(wěn)定。
由于BNP和NT-proBNP 主要是由左心室心肌細(xì)胞合成，在體內(nèi)等摩爾數(shù)產(chǎn)生后分泌進(jìn)入血液，兩者都可以作為一種有效的心衰標(biāo)志物，可單獨(dú)地預(yù)示心室壓力增高狀況，對于充血性心力衰竭及其引發(fā)的呼吸困難并發(fā)癥，原發(fā)性高血壓及其評價(jià)左心室功能障礙等心血管相關(guān)疾病的輔助診斷及治療評估監(jiān)測具有重要價(jià)值。
產(chǎn)品預(yù)期用途
關(guān)注產(chǎn)品的預(yù)期用途，與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。關(guān)注腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能、在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。關(guān)注腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測所適用的疾病情況、腦利鈉肽與心功能分級的相關(guān)情況。
產(chǎn)品描述
1.應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品所采用的原理。
2.應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品使用的主要原材料，尤其是具有生物活性的原料，抗原抗體應(yīng)明確生物源性、生產(chǎn)商、貨號或克隆號。
3.應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝應(yīng)繪制工藝流程圖，并有每道工序的生產(chǎn)環(huán)境以及特殊過程和關(guān)鍵工藝。
4.如試劑盒中包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，校準(zhǔn)品應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》、《WS/T 356-2011基質(zhì)效應(yīng)與互通性評估指南》，應(yīng)關(guān)注溯源圖、定值程序、定值方法、不確定度計(jì)算公式和最終定值結(jié)果；質(zhì)控品定值程序、定值方法、允許范圍確定標(biāo)準(zhǔn)和最終的定值結(jié)果。若產(chǎn)品包含主校準(zhǔn)曲線的載體，如ID卡、SD卡、二維碼等，同上述要求一致，并有相應(yīng)校準(zhǔn)品定值資料。
5.如校準(zhǔn)品和質(zhì)控品外購，則關(guān)注外購校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的注冊證號和生產(chǎn)企業(yè)名稱。
有關(guān)生物安全性方面說明
如果產(chǎn)品的主要原材料來源于動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料，應(yīng)有生物安全性證明材料。
（四）有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)
（五）其他
關(guān)注同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性范圍、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。
五、主要原材料研究資料（如需要提供）
應(yīng)關(guān)注主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如適用）等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。如主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定；如主要原材料源于外購，應(yīng)關(guān)注的資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及篩選試驗(yàn)資料、供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。
主要原材料的研究資料具體要求如下：
腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑主要原材料的研究資料應(yīng)包括以下內(nèi)容。
NT-proBNP單克隆抗體的分析研究應(yīng)包括：抗體純度、抗體特異性等內(nèi)容。
BNP單克隆抗體的分析研究應(yīng)包括：抗體純度、抗體特異性等內(nèi)容。且由于BNP分子量約3.5kDa，蛋白分子較小，是半抗原，沒有免疫原性，不能直接免疫小鼠制備抗體，在制備該抗體時(shí)應(yīng)充分考慮以上問題。
六、主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需要提供）
應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容（以下內(nèi)容可根據(jù)具體的方法學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行編寫）：
主要生產(chǎn)工藝介紹
可以流程圖方式表示，并標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹
抗體包被工藝研究
應(yīng)關(guān)注如包被緩沖液種類及添加量、濃度、包被時(shí)間、干燥溫度及時(shí)間（如適用）等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。
反應(yīng)條件確定
應(yīng)關(guān)注反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)（如適用）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。
不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述
體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定
應(yīng)關(guān)注樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究（如適用），通過試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。
固相載體、信號放大系統(tǒng)、顯色（發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料
七、分析性能評估資料
應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品研制階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對于每項(xiàng)分析性能的評價(jià)都應(yīng)包括具體研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、樣本來源等。選擇多批產(chǎn)品對以下分析性能進(jìn)行研究，性能評估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法可以參照相關(guān)國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行，但不應(yīng)低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
（一）檢出限
檢出限的確定方法可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件，關(guān)注空白限的確定方法。
檢出限驗(yàn)證方法：
對5份濃度近似空白限（LOD）的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為所提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。
低于所提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于等于3個(gè)；
適用時(shí)，無高于所提供的參考區(qū)間下限的檢測結(jié)果。
（二）準(zhǔn)確度
對測量準(zhǔn)確度的評價(jià)方法依次包括：相對偏差、比對試驗(yàn)、回收試驗(yàn)等方法，因該項(xiàng)目目前尚無相應(yīng)的國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，建議優(yōu)先采用回收試驗(yàn)的方法，也可根據(jù)實(shí)際情況選擇其他合理方法進(jìn)行研究。
1.相對偏差
（1）用可用于評價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行檢測，根據(jù)申請人提供的試劑盒線性區(qū)間，將能用于評價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)作為樣本，合理設(shè)置2—3個(gè)濃度，按照待測試劑盒說明書的步驟進(jìn)行檢測，每個(gè)樣本重復(fù)測定3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對偏差（Bi），如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合的要求，即判為合格。
式中：
Bi—相對偏差；
Xi—測量濃度；
T—標(biāo)定濃度。
（2）企業(yè)參考品測試
由申請人提供企業(yè)參考品，按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測，每份樣本測定3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對偏差（Bi）。
2.比對試驗(yàn)
取不少于40個(gè)合理分布在線性區(qū)間內(nèi)不同濃度的人體樣本，與指定的分析系統(tǒng)進(jìn)行比對試驗(yàn)。每個(gè)樣本按待測試劑盒及選定分析系統(tǒng)的要求分別進(jìn)行檢測，每個(gè)樣本測定1遍，用線性回歸方法對兩組結(jié)果進(jìn)行線性擬合，得到線性回歸方程的相關(guān)系數(shù)（r）和斜率。計(jì)算各個(gè)樣本的待測試劑盒測定值與對照系統(tǒng)測定值的絕對偏差或相對偏差。
注：如樣本不穩(wěn)定，一份樣本宜在兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行檢測。
3.回收實(shí)驗(yàn)
選擇合適濃度的常規(guī)檢測樣本，分為體積相同的3—4份。在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標(biāo)準(zhǔn)液或純品制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2—3個(gè)不同加入濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評價(jià)系統(tǒng)分別重復(fù)測定待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本3次，計(jì)算回收率。
（1）加入濃度n=標(biāo)準(zhǔn)液濃度n×[標(biāo)準(zhǔn)液加入體積/（樣本體積+標(biāo)準(zhǔn)液體積）]
（2）計(jì)算回收率：
回收率n = (〖測定待回收分析樣本濃度均值〗_n-測定基礎(chǔ)樣本濃度均值)/〖加入濃度〗_n ×100%
（3）計(jì)算平均回收率：
平均回收率 = ((〖回收率〗_1+〖回收率〗_2＋┄〖＋回收率〗_n ))/n×100%
（4）計(jì)算每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值：
每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值＝回收率n－平均回收率
如差值超過±10%，應(yīng)查找原因并糾正，重新進(jìn)行評估。
（5）計(jì)算比例系統(tǒng)誤差：
比例系統(tǒng)誤差 = |100%－平均回收率|
（6）結(jié)果評估：
結(jié)果應(yīng)滿足預(yù)期值，同時(shí)滿足臨床需求。
（7）回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：
加入的待測物標(biāo)準(zhǔn)液體積一般在樣本體積的10%以內(nèi)，如果高濃度的待測物標(biāo)準(zhǔn)液不易得到， 加入體積亦不得超過原樣本體積的20%。
加入的待測物標(biāo)準(zhǔn)液體積量不應(yīng)影響樣本基質(zhì)；并且保證在加樣過程中的取樣準(zhǔn)確度。
加入的溶劑應(yīng)不影響對待測物的測定。
保證總濃度在系統(tǒng)分析測量范圍內(nèi)，盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測物濃度達(dá)到醫(yī)學(xué)決定水平。
因待測物標(biāo)準(zhǔn)液溶液加入體積不到10%，為保證得到不同濃度的待回收分析樣本，標(biāo)準(zhǔn)液的濃度應(yīng)該足夠高。
（三）線性范圍
線性范圍的建立方法可參考國際國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行，建立方法簡述如下：
建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平，每個(gè)濃度水平重復(fù)測定2—4次。如需要更多的測量點(diǎn)（比預(yù)期的線性范圍寬20%—30%），這樣能檢測到“拐點(diǎn)”，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。
驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5—7個(gè)濃度水平，將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次，計(jì)算其平均值，將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)r。
（四）精密度
精密度的評價(jià)方法可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或申請人的研究習(xí)慣進(jìn)行，但必須保證研究的科學(xué)合理性，具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。應(yīng)對每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等。
針對本類產(chǎn)品的精密度評價(jià)主要包括以下要求：
1.質(zhì)控品的選取：精密度的評估應(yīng)使用2—3個(gè)濃度水平的質(zhì)控品進(jìn)行測定，質(zhì)控品濃度包括醫(yī)學(xué)決定水平（Cut-off值）附近的濃度值和中高濃度值。
2.批內(nèi)不精密度：用同一批號試劑盒，對不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算10次測定結(jié)果的平均值（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（2）得出變異系數(shù)（CV）。
CV=S/ ×100% ……………………（2）
式中：
CV—變異系數(shù)；
S—10次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；
— 10次測量結(jié)果的平均值。
批間不精密度：用三個(gè)不同批號試劑盒，對不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本30次測量結(jié)果的平均值（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV）。
CV=S/ ×100% ……………………（3）
式中：
CV—變異系數(shù)；
S—30次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；
— 30次測量結(jié)果的平均值。
注：可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件相關(guān)要求選取適宜的方法進(jìn)行試驗(yàn)。
（五）分析特異性
1.交叉反應(yīng)
易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少包括結(jié)構(gòu)類似物ANP、CNP、血管緊張素、腎上腺素作為腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的物質(zhì)。交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的濃度分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。
2.干擾物質(zhì)
潛在的干擾物質(zhì)主要包括（以下結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述）：
（1）內(nèi)源性干擾
可采用回收實(shí)驗(yàn)（如適用）對不同濃度的血紅蛋白、膽紅素、甘油三酯、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體對檢測結(jié)果的影響進(jìn)行評價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，待評價(jià)的BNP/NT-proBNP樣本濃度至少應(yīng)包含生理、病理2個(gè)水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。
（2）樣本添加劑的干擾
如果試劑盒適用樣本類型包括血漿/全血樣本，應(yīng)對各種適用抗凝劑進(jìn)行檢測，如EDTA、枸櫞酸鈉、肝素等。方法為對腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測試劑檢測陰性、弱陽性（臨界濃度）的臨床或模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。
（3）處方及非處方藥的干擾
所選取的藥物可包含治療心衰的常用藥，如：利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNi）。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇何種藥物進(jìn)行研究，藥物濃度應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際用藥情況。
鉤狀（Hook）效應(yīng)（如適用）
應(yīng)關(guān)注不會產(chǎn)生Hook效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個(gè)濃度重復(fù)3份，對鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證并在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。
其他需注意問題
對于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品說明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號儀器的性能評估資料。如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需有每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號儀器上的評估資料；如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需有包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。
試劑盒的測試樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。試劑盒的測試樣本類型如包括血漿和全血樣本，則應(yīng)對二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。
八、參考區(qū)間確定資料
應(yīng)關(guān)注參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求?？蓞⒖紘H或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品參考區(qū)間確定的文件。
若引用BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用的專家共識或其他針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)說明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本應(yīng)不少于120例，樣本來源應(yīng)至少考慮不同年齡、性別因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。
BNP在人體內(nèi)的半衰期為22分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為2—8小時(shí)，而NT-proBNP在人體內(nèi)的半衰期為120分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為大于72小時(shí)。在研究過程中應(yīng)根據(jù)以上兩種物質(zhì)特點(diǎn)，對分析前應(yīng)考慮的兩個(gè)因素予以考慮，即生物學(xué)因素和方法學(xué)因素。生物學(xué)因素包括代謝和血液動力學(xué)，方法學(xué)因素包括樣本收集和處置等。
九、穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，以及試劑開瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、運(yùn)輸穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制（如適用）等研究，可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)有至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫（10—30℃）保存、冷藏（2—8℃）和冷凍（－20℃）條件下的有效性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段對儲存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價(jià)。
由于各企業(yè)的原料選擇、工藝過程的不同，BNP在體外室溫穩(wěn)定性也不盡相同，應(yīng)有相關(guān)研究資料。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中分別進(jìn)行詳細(xì)說明。
十、生產(chǎn)及自檢記錄
審查連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄。
十一、臨床評價(jià)資料
此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價(jià)的相關(guān)要求，可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）要求進(jìn)行臨床評價(jià)。如無法按要求進(jìn)行臨床評價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
（一）臨床評價(jià)途徑
臨床評價(jià)的開展、臨床評估方案的制定以及臨床評價(jià)報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）的要求。下面僅對臨床評價(jià)中的基本問題進(jìn)行闡述。
1.臨床評價(jià)途徑的選擇
應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體情況建立適應(yīng)的評價(jià)方法，充分考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途，開展具有針對性的評價(jià)研究，可以選擇以下兩種評價(jià)途徑之一。
（1）與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的參考區(qū)間等。應(yīng)盡量選擇方法學(xué)相同，線性范圍、精密度、參考區(qū)間等性能接近的同類產(chǎn)品作為對比試劑，如方法學(xué)不同，則應(yīng)首選方法學(xué)性能較高的對比試劑進(jìn)行試驗(yàn)。應(yīng)關(guān)注已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊信息及說明書。
（2）與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。
2.檢測地點(diǎn)的選擇及要求
（1）可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測，檢測地點(diǎn)的設(shè)施、試驗(yàn)設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足產(chǎn)品檢測要求。
（2）如選擇與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國合格評定國家認(rèn)可委員會（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測資質(zhì)。
3.臨床評估方案
應(yīng)在試驗(yàn)前，從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床評估方案并遵照執(zhí)行。
如選擇與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)途徑，試驗(yàn)方案中還應(yīng)明確兩種試劑檢測結(jié)果不一致的判定依據(jù)，以及結(jié)果不一致樣本復(fù)核的方法。
4.試驗(yàn)方法
試驗(yàn)方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對的指導(dǎo)原則（如：《體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》），并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：
（1）樣本要求
選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，應(yīng)考慮到年齡、性別的差異，盡量覆蓋各類適用人群。樣本應(yīng)能夠充分評價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。
樣本含量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。樣本濃度應(yīng)覆蓋待評價(jià)試劑檢測范圍，盡可能均勻分布。
可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價(jià)試劑和對比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價(jià)試劑和對比試劑/參考方法進(jìn)行單次測定的方式。樣本的測定值應(yīng)在測量范圍內(nèi)。
試驗(yàn)前應(yīng)設(shè)定臨床評價(jià)性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如果比較研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評價(jià)。
應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。因腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測試劑產(chǎn)品受年齡、性別等多生理學(xué)因素的影響，建議進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評價(jià)。
應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。
應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融、干擾物質(zhì)的影響等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣本時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。
BNP檢測項(xiàng)目應(yīng)在其說明書聲稱的檢測時(shí)間內(nèi)完成檢測。
評價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊申請保持一致。對于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，血漿和全血樣本可在分析性能評估中對樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評價(jià)中對每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評估。
（2）試驗(yàn)要點(diǎn)
在試驗(yàn)操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評價(jià)試劑和對比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。
本產(chǎn)品試驗(yàn)檢測周期至少5天，以客觀反映實(shí)際情況。
擴(kuò)大樣本量和延長試驗(yàn)時(shí)間將提高試驗(yàn)的可靠性，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評價(jià)。
（3）數(shù)據(jù)收集和處理
應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行相關(guān)性分析，給出相關(guān)系數(shù)，進(jìn)行回歸分析給出回歸方程和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的散點(diǎn)圖，并對相關(guān)系數(shù)和回歸方程的斜率進(jìn)行顯著性分析。結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評價(jià)試劑相對于對比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏差或偏差在允許誤差范圍內(nèi)。另外，在臨床評估方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)。
具體數(shù)據(jù)分析方法如下：
用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評價(jià)試劑結(jié)果，x是對比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是決定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
建議給出待評價(jià)試劑對比試劑之間的差值（偏差）及比值（偏差）散點(diǎn)圖。
如產(chǎn)品適用不同的具有可比性的樣本類型，如選擇在臨床評價(jià)中對每種樣本類型分別進(jìn)行評估，則考慮到對不同樣本類型的檢測結(jié)果可能存在一定差異，應(yīng)對不同樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對待評價(jià)試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。
5.臨床評價(jià)報(bào)告
臨床評價(jià)報(bào)告應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：
（1）基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。
（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說明對比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。
（3）試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：
樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本含量應(yīng)詳細(xì)說明計(jì)算方法及依據(jù)。
臨床評價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評價(jià)用試劑、對比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號、批號等。
實(shí)驗(yàn)過程描述。
試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。
數(shù)據(jù)分析及評價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評價(jià)。
評價(jià)數(shù)據(jù)表
應(yīng)以附件形式對入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價(jià)用試劑和對比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。
評價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請人/代理人簽章。
6.其他評價(jià)資料
除以上臨床評價(jià)報(bào)告外，對擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)，可作為補(bǔ)充臨床評價(jià)資料提交。應(yīng)參照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析。
（二）臨床試驗(yàn)途徑
臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。
十二、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料
應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。
十三、產(chǎn)品技術(shù)要求
醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制。
技術(shù)要求舉例模板詳見附件。
十四、產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告
按國家藥監(jiān)局、江蘇省藥監(jiān)局最新規(guī)定查看檢驗(yàn)報(bào)告。
十五、產(chǎn)品說明書
說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本采集及處理、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，境外產(chǎn)品的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)申請人更合理地完成說明書編制。
（一）產(chǎn)品名稱
1.試劑盒名稱由三部分組成。被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或者原理。被測物質(zhì)名稱應(yīng)根據(jù)相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）》相應(yīng)物質(zhì)名稱編寫，檢驗(yàn)的方法或者原理應(yīng)明確到細(xì)分的具體方法學(xué)，如：氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測試劑（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）。
（二）包裝規(guī)格
如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。
（三）預(yù)期用途
應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：
1.試劑盒用于定量檢測人×××樣本中的腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體。其中，×××應(yīng)寫明適用的樣本類型為血清、血漿還是全血，上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料和臨床評價(jià)資料支持。
2.與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。
（四）檢驗(yàn)原理
應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。
（五）主要組成成分
1. 說明試劑盒包含組成、數(shù)量、濃度或含量等信息。
2. 應(yīng)對所包被抗體的相關(guān)信息進(jìn)行簡單介紹。
3. 對于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）：
（1）注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性資料應(yīng)寫明溯源的最高級別（應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號）。
（2）應(yīng)明確說明質(zhì)控品的生物學(xué)來源、活性及其他特性，應(yīng)明確靶值范圍（如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單）。
4. 應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換，如可互換，則需有相應(yīng)的性能驗(yàn)證資料。
5. 對于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（封板膜、自封袋）、質(zhì)量控制證書、賦值表（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。
（六）儲存條件及有效期
1.對試劑的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、凍融次數(shù)限制（如適用）等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。
2.不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。
注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”。
3.生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。
（七）適用儀器
1.如適用儀器為酶標(biāo)儀則需給出對酶標(biāo)儀配置的要求。
2.如適用儀器為非通用的儀器則需寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評估資料一致。
樣本要求
重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：
1.樣本收集要求：樣本中的BNP在血液中各種酶的作用下較易分解，因此應(yīng)對樣本收集方式提出要求。
2.血液樣本應(yīng)當(dāng)說明對采血管及抗凝劑的要求：明確樣本類型、采血管材質(zhì)和抗凝劑。有關(guān)描述均應(yīng)建立在相關(guān)性能評價(jià)及穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上。
3.樣本處理、運(yùn)送及保存：對血液樣本離心條件的要求，冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù)的要求。
（九）檢驗(yàn)方法詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟
1.試驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件及樣本復(fù)溫等要求。
2.試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑開封后注意事項(xiàng)等。
3.待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。
4.明確樣本檢測的操作步驟。
5.校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。對需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。
6.質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。
7.結(jié)果計(jì)算：對于手工/半自動儀器，說明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。
（十）參考區(qū)間
應(yīng)按照不同性別、年齡，分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間的確定方法。注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。
（十一）檢驗(yàn)結(jié)果的解釋
結(jié)合質(zhì)控品對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素，明確說明對何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以及在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。
如樣本濃度超出線性范圍后，應(yīng)明確最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液種類，并有相應(yīng)的支持性研究資料。
檢驗(yàn)方法局限性
至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：
1.本試劑的檢測結(jié)果僅供參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
2.已知NT-proBNP主要通過腎臟代謝，有腎病的患者可能會出現(xiàn)NT-proBNP升高的現(xiàn)象，需要進(jìn)行鑒別診斷。
3.已知BNP及NT-proBNP參考值受到年齡因素的影響，對于老年人檢測時(shí)應(yīng)考慮年齡因素判定結(jié)果。
4.患有急性心肌梗塞的病人、腎臟透析病人和已經(jīng)進(jìn)行過腎透析的病人的利鈉肽的濃度可能會升高。（NT-proBNP適用）。
5.患者的樣本中可能含有異嗜性抗體，這些抗體會干擾免疫試驗(yàn)，導(dǎo)致結(jié)果假性升高或下降。
6.干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)（HOOK效應(yīng)，如適用）對檢測結(jié)果的影響。明確干擾物對測定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度，不應(yīng)使用模糊的描述方式。
產(chǎn)品性能指標(biāo)
詳述以下性能指標(biāo)：
至少應(yīng)包括：準(zhǔn)確度、檢出限、線性、重復(fù)性、批間差。
注意事項(xiàng)
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
1.如使用冰箱中冷藏保存的檢測試劑，檢測前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打開使用，否則會影響檢測結(jié)果。
2.有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。
3.采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報(bào)告中注明所用試劑特征（如參考區(qū)間或方法學(xué)）。
4.有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。提示對于潛在傳染源的處理方式。
5.對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。
6.對于動物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。
十六、標(biāo)簽樣稿
應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。
產(chǎn)品最小銷售單元外包裝上的標(biāo)簽必須注明：產(chǎn)品通用名稱、規(guī)格型號、生產(chǎn)批號、儲存條件、生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期、醫(yī)療器械注冊證編號、注意事項(xiàng)、IVD標(biāo)識或“僅供體外診斷用”以及注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式和生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號等。
各組分的標(biāo)簽至少應(yīng)注明以下內(nèi)容：組分中文名稱、規(guī)格型號、生產(chǎn)批號、儲存條件、生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期、“其他內(nèi)容詳見說明書”。
十七、符合性聲明
（一）符合性聲明：聲明本產(chǎn)品符合現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥典要求的聲明；聲明本產(chǎn)品符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和相關(guān)法規(guī)要求的聲明；聲明本產(chǎn)品符合《體外診斷試劑分類子目錄》有關(guān)分類要求的聲明。
（二）申請材料的真實(shí)性保證聲明。
（三）申請企業(yè)承諾。
注：以上表格可至“江蘇政務(wù)服務(wù)”官網(wǎng)下載。
附件：腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒（XXX法）技術(shù)要求參考模板
附件
醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求
醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號：
腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒（XXX法）
1.產(chǎn)品規(guī)格及其劃分說明
1.1產(chǎn)品規(guī)格
1.2包裝規(guī)格劃分說明
1.3主要組成成分
2.性能指標(biāo)
2。1外觀
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點(diǎn)規(guī)定適當(dāng)?shù)耐庥^要求。一般應(yīng)有試劑盒各組分組成、性狀，內(nèi)外包裝、標(biāo)簽等的要求。
試劑盒組分應(yīng)齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰；
液體試劑無滲漏，凍干組分呈疏松體，復(fù)溶后液體均勻（無肉眼可見顆粒、無沉淀）。
2.2準(zhǔn)確度
準(zhǔn)確度應(yīng)符合如下要求之一：
2.2.1測量有證參考物質(zhì)，相對偏差應(yīng)在±10%區(qū)間內(nèi)。
2.2.2對企業(yè)參考品進(jìn)行檢測，相對偏差在±10%區(qū)間內(nèi)。
2.2.3比對試驗(yàn)：以生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，相關(guān)系數(shù)應(yīng)不小于0.950，斜率應(yīng)在[0.9,1.1]內(nèi)。
2.3檢出限
BNP應(yīng)低于15ng/L；NT-proBNP應(yīng)低于30 ng/L。
2.4線性
BNP：下限不高于15 ng/L；上限不低于2000 ng/L；線性相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)≥0.9900。
NT-proBNP：下限不高于30 ng/L；上限不低于30000 ng/L；線性相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)≥0.9900。
2.5重復(fù)性
變異系數(shù)（CV%）應(yīng)不大于10%（儀器自動操作法）或不大于15%（手工操作法）。
2.6批間差
批間變異系數(shù)（CV%）應(yīng)不大于15%。
2.7穩(wěn)定性
規(guī)定試劑盒保存時(shí)間，取過效期（時(shí)間）的產(chǎn)品，檢測外觀、準(zhǔn)確度、檢出限、線性和重復(fù)性，測定結(jié)果應(yīng)符合2.1～2.5的要求。
3檢驗(yàn)方法
3.1外觀
在自然光下以正常視力或矯正視力目視檢查，應(yīng)符合2.1的要求。
3.2準(zhǔn)確度
3.2.1相對偏差
用可用于評價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行檢測，根據(jù)申請人提供的試劑盒線性區(qū)間，將能用于評價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)作為樣本，合理設(shè)置2—3個(gè)濃度，按照待測試劑盒說明書的步驟進(jìn)行檢測，每個(gè)樣本重復(fù)測定3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對偏差（Bi），如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合的要求，即判為合格。
……………………（1）
式中：
Bi—相對偏差；
Xi—測量濃度；
T—標(biāo)定濃度。
3.2.2企業(yè)參考品測試
由申請人提供企業(yè)參考品，按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測，每份樣本測定3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對偏差（Bi）。
3.2.3比對試驗(yàn)
取不少于40個(gè)合理分布在線性區(qū)間內(nèi)不同濃度的人體樣本，與指定的分析系統(tǒng)進(jìn)行比對試驗(yàn)。每個(gè)樣本按待測試劑盒及選定分析系統(tǒng)的要求分別進(jìn)行檢測，每個(gè)樣本測定1遍，用線性回歸方法對兩組結(jié)果進(jìn)行線性擬合，得到線性回歸方程的相關(guān)系數(shù)（r）和斜率。計(jì)算各個(gè)樣本的待測試劑盒測定值與對照系統(tǒng)測定值的絕對偏差或相對偏差。應(yīng)符合2.2的要求。
3.3檢出限
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供BNP、NT-proBNP試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。對5份濃度近似空白限（LOD）的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為所提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。
3.3.1低于所提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于等于3個(gè)；
3.3.2適用時(shí)，無高于所提供的參考區(qū)間下限的檢測結(jié)果。
3.4線性
將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次，計(jì)算其平均值，將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)r。
3.5重復(fù)性
用同一批號試劑盒，3個(gè)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算10次測定結(jié)果的平均值（ 
）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（2）得出變異系數(shù)（CV）。
CV=S/ 
×100% ……………………（2）
式中：
CV—變異系數(shù)；
S—10次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；
— 10次測量結(jié)果的平均值。
3.6批間差
用三個(gè)不同批號試劑盒，對3個(gè)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本30次測量結(jié)果的平均值（
）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV）。
CV=S/ ×100% ……………………（3）
式中：
CV—變異系數(shù)；
S—30次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；
— 30次測量結(jié)果的平均值。
3.7穩(wěn)定性
規(guī)定試劑盒保存時(shí)間，取過效期（時(shí)間）的產(chǎn)品檢測，重復(fù)3.1～3.5操作，結(jié)果應(yīng)符合2.7規(guī)定。
來源：江蘇省藥品監(jiān)督管理局審
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