解離常數(shù)（dissociation constant）是水溶液中具有一定解離度的溶質(zhì)的極性參數(shù)。絕大多數(shù)的藥物包含可電離的基團(tuán)，多數(shù)為堿性的，也有部分為酸性。只有極少部分為中性，不能電離。pKa是電離常數(shù)Ka的負(fù)對(duì)數(shù)。對(duì)于酸和堿，通常均采用pKa表示。
對(duì)于酸：
HA = H+ + A-
pKa =-log([H+][ A-]/[HA])
對(duì)于堿：
HB+ = H+ + B
pKa =-log([H+][ B]/[HB+])
pKa表明了一種化合物的電離度，它是分子中基團(tuán)與酸性、堿性的關(guān)系函數(shù)。藥物化學(xué)家可以改變分子中酸性或堿性的結(jié)構(gòu)，以便得到期望的pKa，而pKa可以影響藥物的溶解性和滲透性。在之前的文章中也提到，pKa是影響化合物是否能夠和酸或者堿成鹽的關(guān)鍵。一般認(rèn)為，當(dāng)兩種組分的ΔpKa> 3時(shí)，形成鹽；而0 < ΔpKa <3是可能形成共晶，也可能形成鹽，沒有明確的界限。在進(jìn)行臨床前制劑開發(fā)時(shí)，化合物的pKa也是是否可以使用調(diào)節(jié)pH方式增溶的依據(jù)。影響pKa大小的因素主要有以下幾個(gè)。
1. 電荷（charge）
從pKa的定義可知，pKa反映的是分子脫去質(zhì)子（H+）的能力。分子越是容易脫去質(zhì)子，則其酸性就越強(qiáng)，pKa也就越??；相反，分子越是難脫去質(zhì)子，則其酸性越弱，pKa也就越大。因此，如果分子上離開一個(gè)質(zhì)子，則其形式電荷（formal charge）就降低一個(gè)單位。此時(shí)，再失去一個(gè)質(zhì)子就變得困難一些。如下圖所示，當(dāng)水分子得到一個(gè)質(zhì)子變成H3O+，它的質(zhì)子容易脫去，所以pKa相比H2O變小。而如果脫去一個(gè)質(zhì)子，變?yōu)榱u基（OH-），則很難繼續(xù)脫去質(zhì)子。
2. 原子的作用
從元素周期表，橫向比較，電負(fù)性越大，則酸性越強(qiáng)。已知C、N、O、F中F的電負(fù)性是最大的，所以HF的pKa是最小的。而縱向比較，原子的半徑越大，則酸性越強(qiáng)。已知F、Cl、Br、I中I的原子半徑是最大的，所以HI的pKa是最小的。同樣，S的原子半徑大于O，所以H2S的pKa小于H2O。元素的電負(fù)性越大，表示其原子在化合物中吸引電子的能力越強(qiáng)。也就是說，電負(fù)性越大，越容易得到電子，形成負(fù)離子；電負(fù)性越小，越容易失去電子，形成正離子。形成負(fù)離子也就是和H+的作用變?nèi)?，所以容易脫去質(zhì)子。而隨著原子半徑的增大，負(fù)離子對(duì)H+的吸引力下降，所以容易脫去H+，酸性增強(qiáng)。
3. 共振（Resonance）
共振（共軛）對(duì)化合物的酸性有很大影響，一個(gè)典型的例子就是苯酚和水，苯酚的酸性是水的數(shù)百萬倍。如下圖所示，甲醇和苯酚雖然都有一個(gè)羥基，甲醇的羥基連著甲基，而苯酚的羥基連著苯基。甲醇的酸性是比較弱的，而因?yàn)楸江h(huán)可以形成共軛結(jié)構(gòu)，O上的電子可以跑到苯環(huán)上，所以酚羥基中的質(zhì)子更容易離去。因此，苯酚的酸性要強(qiáng)于甲醇。而甲醇和乙酸也是類似的情況，乙酸中的-OH的質(zhì)子可以更容易離去，所以酸性更強(qiáng)。誘導(dǎo)效應(yīng)非常重要，在藥物分子堿性位點(diǎn)的判斷中常常起到關(guān)鍵作用。
4. 誘導(dǎo)效應(yīng)（Inductive effects）
電負(fù)性的原子可以吸引負(fù)電荷，從而使得共軛堿更穩(wěn)定。已知電負(fù)性大小順序?yàn)镕﹥Cl﹥Br﹥I，所以F吸電子作用最強(qiáng)，F(xiàn)取代的酸酸性最強(qiáng)。如下圖所示，乙酸的酸性是最弱的，而當(dāng)甲基中的H被鹵原子取代后，F(xiàn)代乙酸酸性是最強(qiáng)的，而I代乙酸酸性是最弱的，但強(qiáng)于乙酸。很容易理解，如果電負(fù)性原子和H的距離越遠(yuǎn)，則對(duì)其影響越小。
5. 軌道（Orbitals）
電子軌道對(duì)酸性也有影響。如下圖所示，如果s特性越高，則酸性越強(qiáng)。sp3雜化s特性的比例是25%，sp2雜化s特性的比例是33%，sp雜化s特性的比例是50%。也就是說sp雜化的分子酸性最強(qiáng)。
對(duì)于藥物分子而言，絕大多數(shù)化合物都是游離堿或者游離酸。游離酸的情況比較簡(jiǎn)單，因?yàn)橛坞x酸大多數(shù)都是羧酸，而羧酸的pKa基本在4左右。所以在對(duì)化合物pKa進(jìn)行判斷時(shí)要注意上面的這些影響因素，特別是共軛效應(yīng)。下圖所示的是甲氧芐啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。從結(jié)構(gòu)式看有兩個(gè)氨基，氨基是很強(qiáng)的堿。但兩個(gè)氨基連在嘧啶環(huán)上，所以會(huì)形成共軛，所以此時(shí)堿性位點(diǎn)不是氨基，而是嘧啶環(huán)上的N。甲氧芐啶可以和很多酸形成鹽，通過鹽的單晶結(jié)果可以知道是哪個(gè)位點(diǎn)成鹽。通過檢索CCDC晶體結(jié)構(gòu)庫，發(fā)現(xiàn)成鹽位點(diǎn)確實(shí)是嘧啶環(huán)上的N。
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