體外釋放試驗(yàn)(in vitro release test，IVRT)是表征和評(píng)價(jià)半固體制劑性能的有效手段，體外釋放速率可以反映藥物的溶解度、粒徑、劑型流變性等多種理化參數(shù)的綜合作用，可辨別處方和工藝變化對(duì)制劑的影響，是產(chǎn)品開發(fā)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性考察及產(chǎn)品批準(zhǔn)后變更的重要質(zhì)量控制項(xiàng)目。
IVRT主要用人工膜或合成膜進(jìn)實(shí)驗(yàn),相較于體外透皮試驗(yàn)( in vitro permeation test，IVPT),具有可操作性強(qiáng)，重現(xiàn)性高，且靈敏度相對(duì)較高的特點(diǎn)。后者主要用于人體或動(dòng)物的離體皮膚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，模擬外用藥物在生理?xiàng)l件下的透皮過程，對(duì)藥物釋放性能的試驗(yàn)等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，但存在皮膚難以獲得、皮膚受種屬、年齡、狀態(tài)、部位等多因素干擾、皮膚處理困難、方法可重現(xiàn)性差等困難因素。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已發(fā)布了多個(gè)外用半固體制劑仿制藥的指導(dǎo)原則，若干仿制藥如處方中的原料藥和輔料的質(zhì)量(Q1)、數(shù)量(Q2)及物理性能與微觀結(jié)構(gòu)(Q3)和參比制劑相同或相似，完成IVRT后可不必再進(jìn)行生物等效性研究。各國(guó)藥品監(jiān)管部門發(fā)布的有關(guān)外用半固體制劑研究技術(shù)的指導(dǎo)原則中均有關(guān)于IVRT的指導(dǎo)意見的描述，但其中一些試驗(yàn)條件與操作方法仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化信息，同時(shí)由于語言的差異，導(dǎo)致研究人員在裝置設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)方案上仍有較大的隨意性。研發(fā)工作的合理與否，將直接影響結(jié)果的可靠性，因此有必要對(duì)外用半固體制劑IVRT相關(guān)指南及關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)進(jìn)行對(duì)比歸納與總結(jié)。
IVRT相關(guān)指導(dǎo)原則匯總
1. 國(guó)外指南匯總
FDASUPAC-SS Nonsterile Semisolid Dosage Forms:Scale-Up and Postapproval Changes:Chemistry, Manufacturing, and Controls;In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence（1997年）(非無菌半固體制劑：擴(kuò)大規(guī)模和上市后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制的體外釋放和體外透皮生物等效原則)，第一份關(guān)于IVRT的管理文件，以支持SUPAC-SS通過IVRT證明變更前后批次之間的等效性。
PMDA: 局所皮膚適用製剤(半固形製剤及び貼付剤)の処方変更のための生物學(xué)的同等性試験ガイドラインについて(局部皮膚應(yīng)用制劑（半固體制劑和貼劑）制劑變化的生物等效性研究指南)，應(yīng)用IVRT解釋釋放機(jī)制隨組成和工藝參數(shù)的變化情況。
USP總則<1724> Semisolid Drug Products - Performance Tests (半固體制劑的性能實(shí)驗(yàn))-提供半固體藥物產(chǎn)品性能測(cè)試方式、原理和應(yīng)用于該測(cè)試的各種設(shè)備類型等信息。
FDA Draft Guidance on Acyclovir(2016)(阿昔洛韋指南草案)-為IVRT的方法開發(fā)、方法驗(yàn)證、新藥/仿制藥開發(fā)不同階段優(yōu)化工藝處方工藝的關(guān)鍵手段提供了指南。
EMA Draft guideline on quality and equivalence of topicalproducts(2018)(外用制劑質(zhì)量和等效性指南草案)，與FDA相比，提供更嚴(yán)格的參考標(biāo)準(zhǔn)。
USP<725> TOPICAL AND TRANSDERMAL DRUG PRODUCTS—PRODUCT PERFORMANCE TESTS（局部和透皮藥物產(chǎn)品-產(chǎn)品性能測(cè)定，USP，2009年），提出了設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)種類及可接受范圍。
文獻(xiàn)，Katrin I, Tiffnera, et .A comprehensive approach to qualify and validate the essential parameters of an in vitro release test (IVRT) method for acyclovir cream, 5%[J]In Pharmaceutics 535(2018)217-227，通過試驗(yàn)進(jìn)一步對(duì)設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)種類及可接受范圍進(jìn)行評(píng)估。
2. 國(guó)內(nèi)指南及權(quán)威文獻(xiàn)匯總
注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見稿，2018），附件中闡述了IVRT及IVPT具體實(shí)驗(yàn)方法。
《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2020年第52號(hào)）：參考FDA/EMEA/PMDA設(shè)計(jì)和實(shí)施試驗(yàn)。
CFDA文獻(xiàn)-郭滌亮等 《皮膚局部外用仿制藥質(zhì)量等同性評(píng)價(jià)的一般考慮》，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)，針對(duì)皮膚局部外用仿制藥研發(fā)和評(píng)價(jià)面臨的復(fù)雜性與挑戰(zhàn)，從與參比制劑質(zhì)量等同性考慮，提出皮膚局部外用仿制藥應(yīng)與參比制劑保持最大程度的處方組成(Q1)、用量(Q2)和微觀結(jié)構(gòu)特性(Q3)等同的審評(píng)考慮。
CFDA文獻(xiàn)-張星一等 《皮膚科藥物研發(fā)中的若干問題解析》，結(jié)合實(shí)際審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)局部外用皮膚科藥物的科學(xué)處方開發(fā)、原輔料的來源和控制、雜質(zhì)分析的特點(diǎn)和技術(shù)要求、透皮吸收試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)等技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行匯總和分析。
CFDA文獻(xiàn)-田潔 《皮膚外用半固體制劑體外透皮吸收對(duì)比試驗(yàn)常見問題分析》，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)， 結(jié)合皮膚外用半固體制劑仿制藥及相關(guān)變更申請(qǐng)的審評(píng)情況， 闡述作者對(duì)自制樣品與原研產(chǎn)品進(jìn)行體外透皮吸收對(duì)比試驗(yàn)技術(shù)要求的認(rèn)識(shí)，并分析審評(píng)資料常見問題。
3. 指導(dǎo)原則摘要與關(guān)鍵指標(biāo)對(duì)比
4. 常用檢測(cè)裝置示例（Franz擴(kuò)散池法）
Franz擴(kuò)散池裝置示意圖
原理：制劑處于釋放控制過程中時(shí)，釋放與時(shí)間的平方根（t）呈比例，因?yàn)獒尫艁碜运p范圍內(nèi)（Higuchi方程）
上樣：受試品置于擴(kuò)散池的開放供體腔人工膜的上側(cè)，采樣液置于接受腔人工膜的另一側(cè)。
通過不同時(shí)間點(diǎn)取樣，并多次重復(fù)（一般建議6或12個(gè)樣本）測(cè)定，得到制劑的釋放特征數(shù)據(jù)。
以單位面積累積釋放的藥物量對(duì)時(shí)間平方根做圖，可得到制劑的釋放率，計(jì)算自研制劑和參比制劑的中位體釋放率比值的90%置信區(qū)間。
5. 儀器及設(shè)備驗(yàn)證規(guī)程
設(shè)備參數(shù)包括：接受室體積、接收池直徑（決定接觸膜的大?。?、接受室液體溫度控制、膜的溫度。不同儀器的工作原理和具體的測(cè)試程序不同，可用制造商提供的有關(guān)安裝、操作和性能鑒定的相關(guān)程序，實(shí)驗(yàn)室鑒定擴(kuò)散池至少包括安裝膜孔徑的擴(kuò)散面積、接收池體積、膜表面溫度及攪拌速率（FDA阿昔洛韋）。
性能參數(shù)：按照USP<1724>章中規(guī)定的程序進(jìn)行，通過使用氫化可的松乳膏進(jìn)行IVRT實(shí)驗(yàn)，通過比較兩次IVRT運(yùn)行在兩個(gè)不同日期的氫化可的松的釋放速率，評(píng)估兩次IVRT運(yùn)行的等效性，作為實(shí)驗(yàn)室鑒定的一部分，運(yùn)行內(nèi)和運(yùn)行間的變化通過計(jì)算每次運(yùn)行和釋放的變化系數(shù)來確定。
設(shè)備參數(shù)可接受范圍
實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)可接受范圍
6. 結(jié)語
本文中的一些實(shí)驗(yàn)條件和評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為文獻(xiàn)值，僅供參考。
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