分子診斷試劑是應(yīng)用分子生物學(xué)方法，通過檢測受檢個體或其攜帶的病毒、病原體的遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或含量的變化來為疾病的預(yù)防和診斷、治療提供信息和技術(shù)的技術(shù)。具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、診斷窗口期短等特點(diǎn)。分子診斷試劑在我國雖然起步晚，但發(fā)展很快，近年來增速較快。分子診斷的主要應(yīng)用平臺有 PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))、FISH(熒光原位雜交)、Gene chip(基因芯片)、DNAsequencing(基因測序)、DNA blotting(DNA印記)。
而 PCR 技術(shù)因?yàn)槠浼夹g(shù)壁壘相對較低，國內(nèi)企業(yè)布局較早，PCR 產(chǎn)品目前已占據(jù)分子診斷試劑的主要市場。
分子診斷試劑設(shè)計開發(fā)的目的和法法規(guī)要求，我們經(jīng)常聽到的一句話叫質(zhì)量源于設(shè)計，通過設(shè)計控制來提高最終產(chǎn)品的質(zhì)量，工藝設(shè)計決定了產(chǎn)品內(nèi)在固有質(zhì)量，相對來說檢驗(yàn)只能淘汰不合格的產(chǎn)品。生產(chǎn)控制只是保證工藝的正確執(zhí)行。因此設(shè)計控制才是提高產(chǎn)品質(zhì)量的最終途徑。
IVD 產(chǎn)品的生命周期可以分為產(chǎn)品研發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)、上市銷售、售后服務(wù)、持續(xù)改進(jìn)幾個階段。這幾個階段都是在質(zhì)量管理體系下運(yùn)行的。
產(chǎn)品的研發(fā)可以分為兩個步驟，一個是產(chǎn)品研究，也就是技術(shù)開發(fā)階段，第二個是產(chǎn)品開發(fā)，產(chǎn)品開發(fā)必須在質(zhì)量體系和條件下進(jìn)行。產(chǎn)品研究主要以利用為目的將技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的可行性研究，在技術(shù)開發(fā)階段受到法規(guī)或者是質(zhì)量管理體系的要求比較薄弱，主要有以下幾點(diǎn):
A.檢測的靶標(biāo)物質(zhì)是什么?目標(biāo)生物標(biāo)志物是什么?
B.檢測的臨床生物樣本是什么?
C.檢測是否需要定量?定時精度要求是什么?
D.靶標(biāo)物質(zhì)在樣本中的豐度如何，即所需的最低檢測限大約是什么?
E.臨床生物樣本中主要的干擾物質(zhì)是什么?
F.樣本的采集、儲存、運(yùn)輸?shù)臈l件、時限要求是什么?
G.檢測從開始到完成的時限要求是什么? H.檢測產(chǎn)品的成本要求是什么?
I.檢測操作對使用者的技能，設(shè)備要求是否存在限制?
J.知識產(chǎn)權(quán)的要求、限制是什么?
產(chǎn)品開發(fā)的主要工作內(nèi)容是:
主要原材料研究 B.88生產(chǎn)工藝研究
C. 陽性閾值的建立與驗(yàn)證
D. 質(zhì)檢方法與質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)的研究
E. 產(chǎn)品的生產(chǎn)轉(zhuǎn)化與試生產(chǎn)
F. 產(chǎn)品的全性能驗(yàn)證
G. 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究
H.注冊檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)
J.注冊申報
產(chǎn)品開發(fā)也叫設(shè)計開發(fā)，是醫(yī)療器械制造商將顧客包括病人、醫(yī)生、醫(yī)院等的需求和期望識別后，轉(zhuǎn)化為工程和技術(shù)上的具體要求，將這些要求轉(zhuǎn)化為醫(yī)療器械產(chǎn)品的特性和規(guī)范。所以 IVD 產(chǎn)品首先要遵循的就是相關(guān)的法規(guī)和規(guī)范。法規(guī)也是指導(dǎo)質(zhì)量管理體系的根本。
體外診斷試劑的設(shè)計開發(fā)流程按照設(shè)計開發(fā)的控制程序可以分為策劃、輸入、研發(fā)、轉(zhuǎn)換、驗(yàn)證、確認(rèn)、變更、評審、輸出九個控制程序。以下分別介紹:
首先是立項策劃階段首先就是立項分析，需要以市場進(jìn)行調(diào)研，對產(chǎn)品上市的可行性分析并且初步核算設(shè)計開發(fā)的成本，需要明確產(chǎn)品的預(yù)期用途以及與用途相對應(yīng)的性能指標(biāo)，對策劃、輸入、輸出、轉(zhuǎn)換、驗(yàn)證、確認(rèn)等階段作出明確要求。在評宙階段對評宙的時機(jī)、人員組成、評宙方法、評審輸出。明確職責(zé)權(quán)限。提供開發(fā)資源如人員、場地、設(shè)備、資金等。制定研發(fā)計劃，確定交付時間，最后是對整個過程進(jìn)行風(fēng)險評估，并制定控制措施。設(shè)計開發(fā)的輸出資料一般是《立項申請書》《設(shè)計開發(fā)策劃書》和《風(fēng)險管理計劃書》。以及各公司質(zhì)量管理體系要求的其它文件。
設(shè)計開發(fā)的輸入部分需要根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途確定產(chǎn)品的性能和安全要求。尋找產(chǎn)品相關(guān)的法規(guī)、文獻(xiàn)，以前是否有類似的設(shè)計所提供的相關(guān)信息，是否有可借鑒的地方，查找市場上是否有同類產(chǎn)品信息。
研發(fā)階段主要做四個方面的工作，第一上成立研發(fā)小組，收集產(chǎn)品資料，形成產(chǎn)品的初步設(shè)計構(gòu)想，確定產(chǎn)品的分類和研發(fā)思路。第二是研發(fā)設(shè)計實(shí)驗(yàn)，也是研發(fā)過程中最重要的部分，此階段要制定簡要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，查找并篩選原料供應(yīng)商，調(diào)整搭配處方小試，進(jìn)行工藝及反應(yīng)體系研究，形成初步的產(chǎn)品說明書，注冊標(biāo)準(zhǔn)。第三是實(shí)驗(yàn)室小試生產(chǎn)，如果產(chǎn)品能夠達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求，則必須要完成一輪小試生產(chǎn)。第四是要對研發(fā)進(jìn)行評估，完成最終的生產(chǎn)工藝文件，并確定關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)。完成產(chǎn)品的物料詳單，完善產(chǎn)品的說明書，確定產(chǎn)品的包裝形式，標(biāo)簽和外盒的樣式等。
設(shè)計轉(zhuǎn)換階段，此階段是從醫(yī)療器械樣品試制、小批量生產(chǎn)、中試到實(shí)現(xiàn)質(zhì)量穩(wěn)定的、持續(xù)有序的批量化、規(guī)?；a(chǎn)的過程。目的是確保設(shè)計和開發(fā)的輸出在成為最終生產(chǎn)規(guī)范前經(jīng)驗(yàn)證適合于制造并確保生產(chǎn)能力能滿足產(chǎn)品要求。設(shè)計轉(zhuǎn)化過程中需要對特殊過程的轉(zhuǎn)換進(jìn)行確認(rèn)，確保其結(jié)果適用于生產(chǎn)，并保留確認(rèn)記錄。形成試生產(chǎn)總結(jié)報告，對人員資質(zhì)、培訓(xùn)分析、物料與采購、生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證和檢驗(yàn)設(shè)備計量、工藝線路、現(xiàn)在能力的評估，是否需要調(diào)配的資源等進(jìn)行總結(jié)分析。
設(shè)計開發(fā)驗(yàn)證階段，通過提供客觀證據(jù)，對規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定。一般通過驗(yàn)證來確定設(shè)計開發(fā)輸出是否滿足輸入的要求，驗(yàn)證方式多種多樣。主要工作內(nèi)容有主要的原材料研究，包括原材料廠家的篩選，原材料的篩選，原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定，參考品、質(zhì)控品的制各。反應(yīng)體系及生產(chǎn)工藝研究，主要有生產(chǎn)工藝和流程確定，配方的研究、分析條件的確定、樣本采集及處理方法。
分析性能研究，陰陽性參考品符合率研究，最低檢測限的研究、精密度的研究、特異性研究、及不同機(jī)型不同規(guī)格的適用性研究，如果是定量產(chǎn)品還需要對正確度和線性范圍進(jìn)行研究。參考值研究一般不少于 120 例的臨床樣品,并且需要包括臨界值附近的樣品。穩(wěn)定性研究應(yīng)包括試劑穩(wěn)定性研究和樣本穩(wěn)定性研究。 注冊檢驗(yàn)需要對三批產(chǎn)品進(jìn)行全性能研究，并且取得三批產(chǎn)品都要限得注冊檢驗(yàn)合格證，注冊檢驗(yàn)時也需要挑選有承檢能力的檢驗(yàn)所進(jìn)行。
設(shè)計開發(fā)驗(yàn)證中的注意事項，注冊資料中分析性能、穩(wěn)定性研究用試劑必須在符合質(zhì)量管理體系的車間生產(chǎn)，對驗(yàn)證過程中的一些記錄都需要做到完成可追溯。產(chǎn)品所用的設(shè)備儀器、試劑應(yīng)當(dāng)保存使用記錄。對研制過程中的主要原料，中間體、重要輔料應(yīng)當(dāng)明確來源，其數(shù)量、使用量及剩余數(shù)量應(yīng)當(dāng)保存記尋。工藝研究、性能研究、穩(wěn)定性研究、檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)研究、參考值研究等各個階段的樣品數(shù)量，貯存條件、留樣或銷毀情況應(yīng)當(dāng)有保存記錄，樣品試制量應(yīng)當(dāng)滿足研究所需要的數(shù)量。各階段研究對質(zhì)控品和校準(zhǔn)品等使用情況均需要記錄。
設(shè)計開發(fā)確認(rèn)是通過提供客觀證據(jù)對特定的預(yù)期用途已得到滿足的認(rèn)定，實(shí)際上就是指臨床評價，PCR 產(chǎn)品都是非免臨床的，所以都要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
設(shè)計開發(fā)的評審，貫徹于設(shè)計開發(fā)的各個階段的，評審是對設(shè)計開發(fā)階段的結(jié)果和最終結(jié)果的適宜性、充分性、有效性是否達(dá)到規(guī)定目標(biāo)所進(jìn)行的系統(tǒng)評估活動。評審活動可以評價設(shè)計和開發(fā)結(jié)果是否能夠滿足顧客要求、法律法規(guī)要求和企業(yè)的附加要求，而且有助于發(fā)現(xiàn)設(shè)計和開發(fā)不同階段問題并采取有效的糾正和預(yù)防措施。在四個階段是必須進(jìn)行評審也是評審的重點(diǎn)階段。是策劃及輸入階段、開發(fā)及小試階段、轉(zhuǎn)產(chǎn)及驗(yàn)證階段、確認(rèn)及注冊階段。
設(shè)計開發(fā)的輸出主要有六個方面，采購信息包括關(guān)鍵原材料、供應(yīng)商、有效期、儲存溫度。生產(chǎn)服務(wù)所需的信息，包括工藝流程圖、作業(yè)指導(dǎo)書、配方、環(huán)境要求等。產(chǎn)品的技犬要求。產(chǎn)品檢驗(yàn)規(guī)程或指導(dǎo)書，包括原材料、半成品、成品的檢驗(yàn)方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)定產(chǎn)品的安全和正常使用所必的產(chǎn)品特性如說明書、標(biāo)簽等。提交給注冊宙批部門的文件，包括綜述、分析性能、生產(chǎn)工藝與反應(yīng)體系統(tǒng)、注冊檢驗(yàn)報告、臨床評價資料等。
最后是設(shè)計開發(fā)的變更，幾乎沒有設(shè)計開發(fā)過程可以完美一次性完成，因此設(shè)計變更在設(shè)計開發(fā)過程中應(yīng)是一個必然事件。變更可以發(fā)生在設(shè)計和開發(fā)過程的任何階段，如輸出后、開發(fā)中、輸出前等。技術(shù)評審的發(fā)補(bǔ)意見中可能涉及諸如性能分析評估資料的完善、補(bǔ)充檢驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)等重大修改。已注冊的二類、三類體外診斷試劑，醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊人應(yīng)當(dāng)向原注冊部門申請注冊注冊變更，并按照要求提交申請資料。
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