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9013 緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則

 

　　—、概述

 

　　調(diào)釋制劑，系指與普通制劑相比，通過技術(shù)手段調(diào)節(jié)藥物的釋放速率、釋放部位或釋放時間的一大類制劑。調(diào)釋制劑可分為緩釋、控釋和遲釋制劑等。其中，緩釋、控釋制劑與普通制劑比較，藥物治療作用更持久、毒副作用可能降低、用藥次數(shù)減少，可提高患者用藥依從性。遲釋制劑可延遲釋放藥物，從而發(fā)揮腸溶、結(jié)腸定位或脈沖釋放等功能。

　　本指導(dǎo)原則以口服緩釋、控釋和遲釋制劑為重點，也可供其他給藥途徑的相關(guān)制劑參考。

　　緩釋制劑，系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者用藥依從性的制劑。

　　控釋制劑，系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者用藥依從性的制劑。

　　遲釋制劑，系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。腸溶制劑，系指在規(guī)定的酸性介質(zhì)（pH1.0～3.0）中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。結(jié)腸定位制劑，系指在胃腸道上部基本不釋放、在結(jié)腸內(nèi)大部分或全部釋放的制劑，即一定時間內(nèi)在規(guī)定的酸性介質(zhì)與pH6.8磷酸鹽緩沖液中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于pH7.5～8.0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的制劑。脈沖制劑，系指不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。

　　緩釋、控釋和遲釋制劑的處方工藝設(shè)計可能影響其質(zhì)量和療效等，因此必須對其進(jìn)行全面深入研究，并結(jié)合實際生產(chǎn)的具體情況，篩選出適合工業(yè)化生產(chǎn)的處方工藝。緩釋、控釋和遲釋制劑體外、體內(nèi)的釋放行為應(yīng)符合臨床需求，應(yīng)建立能評估體內(nèi)基本情況的體外釋放度實驗方法和控制指標(biāo)，以有效控制制劑質(zhì)量，保證制劑的安全性與有效性。

 

　　二、緩釋、控釋和遲釋制劑的制備

 

　　1. 處方工藝研究

　　緩釋、控釋和遲釋制劑研發(fā)應(yīng)結(jié)合臨床需求與藥物特性進(jìn)行可行性評價，并非所有的口服藥物都適合制成緩控釋制劑。設(shè)計緩釋、控釋和遲釋制劑時應(yīng)考慮的因素有：藥物的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)、藥物動力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)性質(zhì)以及臨床需求等。

　　緩釋、控釋和遲釋制劑的設(shè)計要依據(jù)藥物的溶解性、pH對溶解度的影響、穩(wěn)定性、藥物的吸收部位、吸收速率、首過效應(yīng)、消除半衰期、藥物的最小有效濃度、最佳治療濃度、最低毒性濃度及個體差異等，根據(jù)臨床需要以及預(yù)期制劑的體內(nèi)性能進(jìn)行可行性評估及處方設(shè)計。藥物在胃腸道不同部位的吸收特性以及制劑在腸道的滯留時間是影響口服吸收的重要因素。胃腸道不同部位的pH、表面積、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在藥物吸收過程中所起的作用可能有顯著差異，因此，在研發(fā)前需充分了解藥物在胃腸道的吸收部位或吸收窗，并在處方設(shè)計時考慮如何減小可能的個體差異。

　　口服緩釋、控釋和遲釋制劑最常采用的劑型為片劑和膠囊（填充緩釋小丸或顆粒），其他有緩釋顆粒、緩釋混懸劑等；常用的調(diào)釋技術(shù)包括：膜包衣技術(shù)、骨架技術(shù)、滲透泵技術(shù)，以及胃內(nèi)滯留技術(shù)、生物黏附技術(shù)、離子交換技術(shù)等。應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、臨床用藥特點、可釆用的輔料、工藝設(shè)備等情況確定具體劑型，選擇合適的調(diào)釋技術(shù)和體外評價方法，進(jìn)行處方與工藝的篩選與優(yōu)化。

　　在處方工藝設(shè)計和研究中，需要充分了解原料藥與所用輔料的性質(zhì)及彼此的相容性。由于緩釋、控釋和遲釋制劑的制備較普通制劑更加復(fù)雜，故需對制備工藝中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的考察，確定影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵工藝因素以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。在小試和中試生產(chǎn)的過程中，根據(jù)各個環(huán)節(jié)對考察參數(shù)與質(zhì)量的分析結(jié)果，進(jìn)一步評價緩釋、控釋和遲釋制劑的處方工藝是否適合大生產(chǎn)。對多批的小試、中試和工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究，驗證工藝的可行性與合理性，保證在設(shè)定的條件下批間差異的可控。

　　緩釋、控釋和遲釋制劑的釋放行為應(yīng)在一定pH條件下保持穩(wěn)定，符合臨床需求，且不受或少受生理、飲食等因素及產(chǎn)品運輸儲存條件（溫度、濕度）等各個環(huán)節(jié)的影響。良好的處方工藝及其制備過程應(yīng)能保證產(chǎn)品的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，可以通過嚴(yán)格的操作規(guī)程和中間控制手段，有效地解決大生產(chǎn)中批次間的重現(xiàn)性以及體內(nèi)生物等效性等問題。

　　2. 質(zhì)量控制研究

　　口服緩釋、控釋和遲釋制劑的質(zhì)量研究項目主要包括性狀、鑒別、釋放度、重（裝）量差異、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度、含量測定等。其中，釋放度方法研究及其限度確定是口服緩釋、控釋和遲釋制劑質(zhì)量研究的重要內(nèi)容。在建立釋放度及其他檢驗項目的測定方法時，應(yīng)符合《分析方法驗證指導(dǎo)原則》（指導(dǎo)原則9101）。

　　應(yīng)考察至少3批產(chǎn)品批與批之間體外藥物釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品體外藥物釋放度的均一性。緩釋、控釋和遲釋制劑制備工藝中若用到需要控制的有機(jī)溶劑（如包衣工藝中采用的有機(jī)溶劑），則應(yīng)按《殘留溶劑測定法》（通則0861）測定，并根據(jù)測定結(jié)果及數(shù)據(jù)積累結(jié)果確定是否納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　3. 穩(wěn)定性研究

　　口服緩釋、控釋和遲釋制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)按《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》（指導(dǎo)原則9001）進(jìn)行。在穩(wěn)定性考察項目方面，除一般性項目外，還應(yīng)重點考察釋放度的變化，分析產(chǎn)生變化的原因及對體內(nèi)釋放行為的可能影響，必要時修改、完善處方工藝。

 

　　三、緩釋、控釋和遲釋制劑的評價

 

　　1. 體外釋放度試驗

　　藥物的體外釋放行為受制劑本身因素和外界因素的影響。制劑本身因素包括主藥的性質(zhì)（如溶解度、晶型、粒度分布等）、制劑的處方與工藝等，外界因素包括釋放度測定的儀器裝置、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等。體外釋放度試驗是在模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速率等），測定制劑的藥物釋放速率，并最后制訂出合理的體外藥物釋放度標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程及對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。結(jié)合體內(nèi)外相關(guān)性研究，釋放度可以在一定程度上預(yù)測產(chǎn)品的體內(nèi)行為。對于釋放度方法可靠性和限度合理性的評判，可結(jié)合體內(nèi)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。

　?。?）儀器裝置 儀器裝置的選擇，應(yīng)考慮具體的劑型及可能的釋藥機(jī)制。除另有規(guī)定外，緩釋、控釋和遲釋制劑的體外藥物釋放度試驗可采用溶出度測定儀進(jìn)行。如采用其他特殊儀器裝置，需提供充分的依據(jù)。貼劑可釆用溶出度與釋放度測定法（通則0931）測定。

　　（2）溫度 緩釋、控釋和遲釋制劑的體外釋放度試驗應(yīng)控制在37℃±0.5℃，以模擬體溫；而貼劑的體外釋放度試驗應(yīng)控制在32℃±0.5℃，以模擬表皮溫度。

　?。?）釋放介質(zhì) 釋放介質(zhì)的選擇依賴于藥物的理化性質(zhì)（如溶解性、穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等）、生物藥劑學(xué)性質(zhì)以及吸收部位的生理環(huán)境（如胃、小腸、結(jié)腸等）。一般推薦選用水性介質(zhì)，包括水、稀鹽酸（0.001~0.1mol/L）或pH3~8的醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液等；對難溶性藥物通常不宜采用有機(jī)溶劑，可加適量的表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）；必要時可考慮加入酶等添加物。

　　由于不同pH值條件下藥物的溶解度、緩控釋輔料的性質(zhì)（如水化、溶脹、溶蝕速度等）可能不同，建議對不同pH值條件下的釋放行為進(jìn)行考察。

　　釋放介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件。

　?。?）取樣時間點 除遲釋制劑外，體外釋放速率試驗應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計學(xué)處理的需要。釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時間的釋藥曲線圖，以制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。

　　緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個取樣時間點，第一點為開始0.5-2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋；第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本完全?？蒯屩苿┤狱c不得少于5個。

　　遲釋制劑可根據(jù)臨床需求設(shè)計釋放度的取樣時間點。

　?。?）轉(zhuǎn)速 緩釋、控釋和遲釋制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為可能不同，故應(yīng)考察不同轉(zhuǎn)速對其釋放行為的影響。一般不推薦過高或過低轉(zhuǎn)速。

　?。?）釋藥模型的擬合 緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即

　　

　　控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程擬合，即

　　

　　上式中，Mt為t時間的累積釋放量；M∞為∞時累積釋放量；Mt/M∞為t時累積釋放百分率。擬合時以相關(guān)系數(shù)（r）最大而均方誤差（MSE）最小為最佳擬合結(jié)果。

　　（7）其他 多于一個活性成分的產(chǎn)品，要求對每一個活性成分均按以上要求進(jìn)行釋放度測定。如在同一種方法下不能有效測定每個成分的釋放行為，則需針對不同成分，選擇建立不同的測定方法。對于不同規(guī)格的產(chǎn)品，可以建立相同或不同的測定方法。

　　2. 體內(nèi)試驗

　　對緩釋、控釋和遲釋制劑的安全性和有效性進(jìn)行評價，應(yīng)通過體內(nèi)的藥效學(xué)和藥物動力學(xué)試驗。首先對緩釋、控釋和遲釋制劑中藥物特性的物理化學(xué)性質(zhì)應(yīng)有充分了解，包括有關(guān)同質(zhì)多晶、粒子大小及其分布、溶解性、溶出速率、穩(wěn)定性以及制劑可能遇到的其他生理環(huán)境極端條件下控制藥物釋放的變量。制劑中藥物因受處方和制備工藝等因素的影響，溶解度等物理化學(xué)特性會發(fā)生變化，應(yīng)測定相關(guān)條件下的溶解特性。難溶性藥物的制劑處方中含有表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）時，需要了解其對藥物溶解特性的影響。

　　

　　關(guān)于藥物的藥物動力學(xué)性質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行單劑量和多劑量人體藥代動力學(xué)試驗，以證實制劑的緩控釋特征符合設(shè)計要求。推薦采用藥物的普通制劑（靜脈用或口服溶液，或經(jīng)批準(zhǔn)的其他普通制劑）作為參考，對比其中藥物釋放、吸收情況，來評價緩釋、控釋和遲釋制劑的釋放、吸收情況。設(shè)計口服緩釋、控釋和遲釋制劑時，測定藥物在腸道各段的吸收是很有意義的。食物的影響也應(yīng)考慮。

　　藥物的藥效學(xué)性質(zhì)應(yīng)反映出在足夠廣泛的劑量范圍內(nèi)藥物濃度與臨床響應(yīng)值（治療效果或副作用）之間的關(guān)系。此外，應(yīng)對血藥濃度和臨床響應(yīng)值之間的平衡時間特性進(jìn)行研究。如果在藥物或藥物的代謝物與臨床響應(yīng)值之間已經(jīng)有很確定的關(guān)系，緩釋、控釋和遲釋制劑的臨床表現(xiàn)可以由血藥濃度-時間關(guān)系的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測。如無法得到這些數(shù)據(jù)，則應(yīng)進(jìn)行臨床試驗和藥動學(xué)-藥效學(xué)試驗。

　　緩釋、控釋和遲釋制劑進(jìn)行的生物利用度與生物等效性試驗，詳見指導(dǎo)原則9011。

　　非口服的緩釋、控釋和遲釋制劑還需對其作用部位的刺激性和（或）過敏性等進(jìn)行試驗。

　　3. 體內(nèi)-體外相關(guān)性

　?。?）體內(nèi)-體外相關(guān)性的評價方法體內(nèi)-體外相關(guān)性，指的是由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（如tmax、Cmax或AUC），與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為）之間建立合理的定量關(guān)系。

　　緩釋、控釋和遲釋制劑要求進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的試驗，它應(yīng)反映整個體外釋放曲線與血藥濃度-時間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性時，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。

　　體內(nèi)外相關(guān)性可歸納為三種：①體外釋放曲線與體內(nèi)吸收曲線（即由血藥濃度數(shù)據(jù)去卷積而得到的曲線）上對應(yīng)的各個時間點分別相關(guān)，這種相關(guān)簡稱點對點相關(guān)，表明兩條曲線可以重合或者通過使用時間標(biāo)度重合。②應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān)。由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時間曲線。③一個釋放時間點（t50%、t90%等）與一個藥物動力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax或tmax）之間單點相關(guān)，它只說明部分相關(guān)。

　　（2）本指導(dǎo)原則采用的方法本指導(dǎo)原則中緩釋、控釋和遲釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性，系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。

　?、袤w內(nèi)-體外相關(guān)性的建立

　?。╝）基于體外累積釋放百分率-時間的體外釋放曲線

　　如果緩釋、控釋和遲釋制劑的釋放行為隨體外釋放度試驗條件（如裝置的類型，介質(zhì)的種類和濃度等）變化而變化，就應(yīng)該另外再制備兩種供試品（一種比原制劑釋放更慢，另一種更快），研究影響其釋放快慢的體外釋放度試驗條件，并按體外釋放度試驗的最佳條件，得到基于體外累積釋放百分率-時間的體外釋放曲線。

　　（b）基于體內(nèi)吸收百分率-時間的體內(nèi)吸收曲線

　　根據(jù)單劑量交叉試驗所得血藥濃度-時間曲線的數(shù)據(jù)，對體內(nèi)吸收符合單室模型的藥物，可獲得基于體內(nèi)吸收百分率-時間的體內(nèi)吸收曲線，體內(nèi)任一時間藥物的吸收百分率（Fa）可按以下Wagner-Nelson方程計算。

　　

　　式中 ct為t時間的血藥濃度；

　　k為由普通制劑求得的消除速率常數(shù)。

　　雙室模型藥物可用簡化的Loo-Riegelman方程計算各時間點的吸收百分率。

　　可采用非模型依賴的反卷積法將血藥濃度-時間曲線的數(shù)據(jù)換算為基于體內(nèi)吸收百分率-時間的體內(nèi)吸收曲線。

　　②體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗

　　當(dāng)藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批供試品體外釋放曲線和體內(nèi)吸收相吸收曲線上對應(yīng)的各個時間點的釋放百分率和吸收百分率進(jìn)行回歸，得直線回歸方程。

　　如直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P＜0.001），可確定體內(nèi)外相關(guān)。