近期，全國團體信息平臺和中國生化制藥工業(yè)協(xié)會同步發(fā)布了由中國生化制藥工業(yè)協(xié)會組織起草的《粗品肝素生產質量管理指南》（T/CBPIA 0001—2022）團體標準，該標準于2022年09月15日起實施，《粗品肝素生產質量管理指南》團體標準規(guī)定了粗品肝素生產過程、質量管理和質量控制的一般要求，填補了國內粗品肝素生產質量管理指南領域的空白。
傳奇百歲肝素產業(yè)鏈簡介
肝素(Heparin)，因從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，主要見于豬的腸黏膜、肝、肺等組織細胞，是從豬腸黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖，由于肝素良好的抗凝血作用，成為臨床抗凝血常見的藥物之一。
肝素是一種頗具傳奇色彩的生化藥物。肝素的發(fā)現(xiàn)充滿意外，被發(fā)現(xiàn)和持續(xù)研究了百余年，是臨床一線抗凝藥。肝素的精細結構、生理作用等都還沒完全搞清楚，目前還保留神秘，它的發(fā)現(xiàn)里程碑事件梳理如下：
1916年，美國巴爾的摩的外科醫(yī)生Jay Mclean(1890~1957)參加了Howell教授課題組開展“腦磷脂促凝血特性”方面的研究。研究發(fā)現(xiàn)，犬肝臟提取物對貓有明顯的抗凝血作用，在當時，抗凝血酶被假定為能保持血液流動的成分，這是第一次在實驗中觀察到抗凝現(xiàn)象。此重要發(fā)現(xiàn)，在1916年6月有關腦磷脂促凝血研究論文中發(fā)表，但后來經科學家研究證明，當年用乙醚提取得到的所謂“抗凝劑”不是肝素，而是沾有肝素的脂質。
1922年，真正的肝素是約翰霍普金斯大學生理學教授William Henry Howell(1860~1945)建立的水提取方法得到的產物（屬于肝素粗品）。在1926年確定了肝素為水溶性的糖類化合物，但仍沿用了肝素這一名稱。也就是說，肝素的真正獲得是在1922年，是由Howell教授從犬肝中用水提取獲得的，從1922年發(fā)現(xiàn)真正肝素至今，已有百年。
行業(yè)人士一般把肝素行業(yè)產業(yè)鏈分為上游、中游和下游三部分：
《粗品肝素生產質量管理指南》標準信息
粗品肝素生產質量監(jiān)管合規(guī)的關注點
國內尚未出臺粗品肝素生產質量相關針對性監(jiān)管規(guī)范依據(jù)，如何合法、合規(guī)一直是業(yè)界高度關注的，本文結合《粗品肝素生產質量管理指南》，梳理了粗品肝素生產質量監(jiān)管合規(guī)的關注點，主要技術內容和適用范圍如下：
1、主要技術內容：
規(guī)定了粗品肝素生產過程及其質量管理、起始物料追溯數(shù)據(jù)的一般要求。
2、適用范圍：
適用于粗品肝素生產質量過程符合性的判斷。也適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱MAH）對用于低分子肝素（LMWH）產品生產的生物原料藥（即活性物質）從起始物料獲取、工藝中間體生產，到原料藥生產等工藝鏈進行有效的質量控制。
3、標準購買信息：
目前該團體標準文本暫時對外不可銷售狀態(tài)，需要查看原文可到全國團體信息平臺http://www.ttbz.org.cn/Pdfs/Index/?ftype=st&pms=66148。
4、粗品肝素GMP生產的組織機構和人員有哪些要求？
1個組織機構：以文件形式明確規(guī)定質量、生產、物料、工程設備和儲運等人員崗位職責。
3個關鍵人員：企業(yè)負責人、生產管理負責人、質量管理負責人應當具有相應的專業(yè)知識和工作經驗。生產管理負責人、質量管理負責人與現(xiàn)行版GMP(2010年版）有一些特殊關注點，對照如下表：
5、粗品肝素GMP生產的供應鏈管理有哪些要求？
1)建立文件證明供應鏈的可追溯性，并簽訂質量協(xié)議：明確供應鏈中各參與方質量職責，確保物料正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。
2)制定物料供應商質量審核管理規(guī)程并建立供應商管理檔案：對供應商進行現(xiàn)場質量審核（必要時）。
3)制定豬小腸采集管理規(guī)程：內容至少包括采集方法及注意事項、包裝要求、儲存溫度要求等。
4)制定豬小腸運輸管理規(guī)程：豬小腸一般用采用冷鏈運輸或其他適宜的方式，運輸車應專用，不得運輸反芻動物，運輸前后應對冷藏車進行全面的消毒處理等。
5)制定豬小腸驗收管理規(guī)程及驗收標準：驗收內容至少包括：供應商名稱、豬小腸數(shù)量、該批豬小腸的動物檢疫合格證明文件等。嚴禁變質、腐爛、破壞，摻雜其他動物原腸等入庫儲存。
6)制定輔料及包材管理制度：生產用輔料，如腸衣鹽、堿性蛋白酶、氫氧化鈉等應當根據(jù)物料儲存條件分區(qū)放置。
7)制定輔料及包材的質量標準：并明確經檢驗合格后方可用于生產，超過有效期的輔料不得用于生產。
6、粗品肝素GMP生產的生產管理有哪些要求？
1)粗品肝素生產應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保產品達到規(guī)定的質量標準。由于粗品肝素注冊批準工藝起始物料可以來源不同供應商的豬小腸黏膜或工藝中間體。企業(yè)應當考慮使用不同來源的起始物料或工藝中間體，和/或初期生產步驟采用不同生產工藝，事先證明在相關質量屬性方面，類似的粗品肝素可始終如一地獲得。
2)制定產品生產批次管理規(guī)程：生產批次劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。
3)制定編制產品批號和確定生產日期的管理規(guī)程：每批產品均應當編制唯一的批號，最終銷售批次的生產日期應為混合批次中最早生產批次的生產日期，不得以產品包裝日期作為生產日期。
4)本指南鼓勵企業(yè)與產品MAH進行粗品肝素等效性評價并建立相關檢測系統(tǒng)，證明粗品肝素鈉相似性而進行的必要研究內容可以考慮以下因素：
根據(jù)多來源豬小腸黏膜或工藝中間體的復雜性，以確定粗品肝素的質量屬性；
對通過不同生產工藝生產的不同來源的中間體進行質量對比。如果無法確定處于中間體階段物料的關鍵屬性，可以在生產工藝中后續(xù)階段對其質量屬性進行檢測。
對于不同生產工藝的不同來源的中間體質量差別，企業(yè)應當對額外的純化或者提取步驟、工藝條件、中間體、物料和設備等列表并進行解釋。
通過不同生產工藝得到的中間體的質量是否可以接受，企業(yè)應當通過MAH對低分子肝素（LMWH）原料藥進行生產工藝驗證和確認，如最初的加工步驟或使用不同的中間體都可以生產質量等價性的原料藥，則在低分子肝素（LMWH）原料藥生產工藝中使用不同生產工藝得到的中間體就是可以接受的。MAH可以在低分子肝素（LMWH）原料藥質量（如產品均勻性）以及制劑產品的安全性和有效性方面研究并予以證明。
生產工藝中引入不同的中間體，應當根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定工藝中間體的儲存時間和條件。
當MAH低分子肝素（LMWH）原料藥的病毒安全性主要或僅僅依靠針對不同來源中間體的病毒滅活或生產工藝步驟的除去能力，企業(yè)應當研究、驗證粗品肝素病毒滅活工藝并進行質量控制。
7、粗品肝素GMP生產的質量控制有哪些要求？
1)肝素粗品質量未經判定并符合相關質量控制技術要求之前，不得放行使用或供應。
2)粗品肝素質量控制應當涵蓋產品工藝鏈，從起始物料、工藝中間體到肝素粗品生產關鍵控制點制定相應的質量技術規(guī)范；例如，保證種屬的可追溯性，防止不同動物臟器的混雜；工藝鏈過程中污染物控制和病毒安全性控制，防止生物負荷的過載和有害微生物污染；有效保障活性物質（肝素）不被破壞，提高產品得率。
3)由于粗品肝素活性成分同一性特征不僅需要生物分析特征描述，而且需要其下游工藝制造的低分子肝素（LMWH）產品使用體外和/或體內免疫系統(tǒng)研究，并與其相關參考產品進行檢測結果比較。
4)粗品肝素質量控制技術要求應當根據(jù)粗品肝素關鍵質量屬性，以及對粗品肝素工藝理解的積累和風險評估原則，制定相應質量控制策略和技術要求，確保生產批間一致性和穩(wěn)定性。
參考文獻
[1] www.ttbz.org.cn、中國生化制藥工業(yè)協(xié)會網(wǎng)頁及app文獻等
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