摘要：劑量選擇是兒科藥物開發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵方面。為兒童患者尤其是新生兒和嬰兒選擇正確的劑量至關(guān)重要，但同時(shí)存在諸多的科學(xué)、實(shí)踐和倫理挑戰(zhàn)。此外，不同生長(zhǎng)發(fā)育階段的顯著差異對(duì)兒科藥物劑量選擇也有重要的影響。一方面，成人用藥數(shù)據(jù)對(duì)于兒科劑量選擇具有借鑒意義，是兒科藥物研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析的重要依據(jù)；另一方面，目前模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)在兒科藥物的劑量暴露-反應(yīng)和優(yōu)化劑量選擇方面廣泛應(yīng)用。本研究通過(guò)總結(jié)分析兒科藥物劑量選擇方面的經(jīng)驗(yàn)，為中國(guó)兒童用藥研發(fā)者及政府法規(guī)政策制定者提供借鑒和參考。
藥物劑量選擇是藥物開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。美國(guó)FDA 在1962 年通過(guò)了《科夫沃-哈里斯修正案》(Kefauver-Harris Amendments)，要求成人藥物開發(fā)過(guò)程中需開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，但仍有相當(dāng)一部分新藥申請(qǐng)由于劑量選擇不當(dāng)而失敗[1]，或是一部分新分子實(shí)體藥物在獲批上市后仍因安全原因等而調(diào)整劑量[2]。兒童人群藥物臨床試驗(yàn)的難度遠(yuǎn)大于成人，所以兒科藥物開發(fā)中在進(jìn)行劑量選擇時(shí)存在更大的挑戰(zhàn)。盡管各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)采取了一系列積極舉措，但兒科藥物開發(fā)由于相對(duì)較高的試驗(yàn)失敗率而更加復(fù)雜。FDA 最近的一項(xiàng)研究顯示，在獲得兒科獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)的藥物中有42％的兒童臨床試驗(yàn)最終未獲批兒科適應(yīng)證[3]，其中不恰當(dāng)?shù)膭┝窟x擇和試驗(yàn)設(shè)計(jì)是導(dǎo)致兒科試驗(yàn)失敗的重要因素[4—5]。
兒童人群是一個(gè)多樣化的群體，個(gè)體間差異較大，如年齡范圍涵蓋1 天至18 歲，體質(zhì)量范圍從小于1 公斤的早產(chǎn)兒到70～120 公斤的肥胖青少年；新生兒、嬰幼兒、兒童、青少年等不同群體的生理機(jī)能存在較大差異。因此，該人群的藥物研發(fā)相較于成人更復(fù)雜、難度更大，尤其是劑量選擇方面，一直是整個(gè)研發(fā)過(guò)程中所面臨的一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)[6]。為兒科患者選擇合適的劑量是兒科藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵，兒科劑量選擇通?；诔扇藬?shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，僅用于兒科適應(yīng)證的治療方法除外?；诔扇藬?shù)據(jù)外推兒科劑量，常使用經(jīng)典的方法，如異速生長(zhǎng)法等，目前模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)(model-informed drug development，MIDD)在優(yōu)化兒科劑量選擇方面具有廣泛應(yīng)用。本研究簡(jiǎn)述了建模模擬在兒童用藥劑量開發(fā)中的應(yīng)用、成人數(shù)據(jù)用于兒科劑量選擇的適用情況、專為兒科疾病開發(fā)的藥物劑量選擇情況，以期為我國(guó)兒科藥物開發(fā)時(shí)進(jìn)行劑量選擇提供借鑒。
1、建模模擬在兒童用藥劑量開發(fā)中的應(yīng)用
在劑量研究和劑量暴露-反應(yīng)估計(jì)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析中，建模工具得到了較好利用，加快了兒童用藥的開發(fā)，優(yōu)化了兒童用藥研發(fā)中的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和劑量選擇，并得到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持。
藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系控制要點(diǎn)以及在委托研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)中的應(yīng)用
用于兒科劑量選擇的常用建模方法包括傳統(tǒng)的異速生長(zhǎng)方法、改良的異速生長(zhǎng)方法、基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)模型、群體藥代動(dòng)力學(xué)(popPK)模型等。傳統(tǒng)的異速生長(zhǎng)法可合理地預(yù)測(cè)大于2 歲的兒科患者的用藥劑量，PBPK 模型在預(yù)測(cè)2 歲以下嬰幼兒的 PK 方面則優(yōu)于簡(jiǎn)單的異速生長(zhǎng)法，而加入生理發(fā)育因素的改良異速增長(zhǎng)模型法，也可以相對(duì)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)小于2 歲的人群數(shù)據(jù)[7]。兒科PBPK 模型通常在成人PBPK 模型開發(fā)后進(jìn)行優(yōu)化，并結(jié)合了系統(tǒng)中與年齡和藥物依賴性信息相關(guān)的變化，主要用于臨床試驗(yàn)中兒科患者的初始劑量選擇[8]。對(duì)于新生兒和嬰兒等弱勢(shì)群體而言，密集進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)(PK)采樣具有挑戰(zhàn)性，而popPK 模型可通過(guò)增加總體人群規(guī)模來(lái)減少人群中每個(gè)個(gè)體所需的樣品數(shù)量，由于能夠分析稀疏和不平衡PK 數(shù)據(jù)而受到廣泛歡迎，popPK 模型分析通常在兒科研究計(jì)劃中預(yù)測(cè)與成人患者暴露相似的兒科劑量[9—10]。表 1 列舉了3 種建模方法在兒科劑量選擇上的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)。
2、成人數(shù)據(jù)用于兒科劑量選擇的情況
包括異速生長(zhǎng)法、popPK 和PBPK 模型在內(nèi)的MIDD 方法在不同年齡組兒科患者劑量選擇決策中具有重要作用。此外，成人的暴露-反應(yīng)關(guān)系可以預(yù)測(cè)不同暴露水平下療效和安全性的變化，有助于獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及劑量的選擇。
暴露-反應(yīng)特征對(duì)于正確的劑量選擇至關(guān)重要。在藥物開發(fā)階段，首次用于兒童之前，通常已獲得了成人健康志愿者和患者的數(shù)據(jù)；在決定用于驗(yàn)證性試驗(yàn)或說(shuō)明書標(biāo)簽(labeling)兒科劑量方案時(shí)，已具備了較完整的成人患者的暴露-反應(yīng)數(shù)據(jù)。因此在研究?jī)嚎频谋┞?反應(yīng)時(shí)，通常將成人與兒童的暴露-反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，再結(jié)合發(fā)育和成熟對(duì)PK、PD 和疾病的影響，用于在兒童人群中確定能確保有效性和安全性的劑量方案。
2.1 與成人PK 暴露相一致的兒科劑量選擇
假設(shè)成人和兒童之間有相似的暴露-反應(yīng)關(guān)系，相似的PK 暴露會(huì)導(dǎo)致類似的療效反應(yīng)，那么兒童用藥劑量選擇可簡(jiǎn)化為PK 試驗(yàn)橋接。
通過(guò)提供來(lái)自相同產(chǎn)品或作用于相同途徑的其他藥物的臨床前、臨床和真實(shí)世界數(shù)據(jù)，來(lái)證明成人和兒童在藥理靶點(diǎn)、預(yù)期暴露-反應(yīng)和疾病進(jìn)展方面具有相似性。成人的暴露-反應(yīng)關(guān)系，一方面用于確定有效性和安全性，另一方面用于確定與暴露一致的接受標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)兒科患者的疾病進(jìn)展和暴露-反應(yīng)關(guān)系與成人相似時(shí)，通過(guò)對(duì)比成人與兒科患者的暴露-反應(yīng)關(guān)系，比較兒童人群的暴露量與成人暴露量的一致性，就能確定合適的劑量，從而得出適合兒科患者的給藥方案[12]。暴露-反應(yīng)關(guān)系通常能為兒科劑量的選擇提供支持性證據(jù)[10]。
基于臨床考慮和獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在沒(méi)有明確成人暴露-反應(yīng)的情況下，與成人有效暴露相一致的PK 也可用于兒科劑量選擇。在這種情況下，兒科劑量預(yù)測(cè)需要使用在成人中建立的群體PK 模型，包括異速生長(zhǎng)過(guò)程，以預(yù)測(cè)不同兒科年齡組的暴露和相關(guān)劑量。在進(jìn)行群體PK 分析的同時(shí)，結(jié)合生長(zhǎng)和發(fā)育情況，已在成人中驗(yàn)證的PBPK 模型可以提供有用的預(yù)測(cè)。
在大多數(shù)情況下，需要兒科PK 數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)模型預(yù)測(cè)的暴露量和相關(guān)假設(shè)。兒科PK 研究應(yīng)使用最佳設(shè)計(jì)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)，以最大限度地減少或優(yōu)化兒童的血液采樣和兒科入組，同時(shí)最大限度地利用收集的信息。研究應(yīng)關(guān)注能夠顯示不同年齡組的PK 與特定暴露指標(biāo)的成年人的相似性，可以在研究過(guò)程中進(jìn)行調(diào)整，例如，進(jìn)行中期PK 分析，通過(guò)根據(jù)觀察到的兒童數(shù)據(jù)微調(diào)兒科劑量和模型。
對(duì)于年幼的兒童來(lái)說(shuō)，由于PK 和安全性方面的不確定性增加，因此在研究更年幼的年齡組時(shí)，建議反復(fù)循環(huán)確認(rèn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常鼓勵(lì)進(jìn)行PK 交叉對(duì)照研究，但需要謹(jǐn)慎權(quán)衡兒科新適應(yīng)證的可用性和超說(shuō)明書使用的風(fēng)險(xiǎn)。EMA 的兒科委員會(huì)(PDCO)有時(shí)也會(huì)同意允許兒科年齡組進(jìn)行平行對(duì)照研究，以便能夠更快地獲得治療需求未得到滿足的疾病的藥物。
在非常罕見的情況下，例如罕見疾病和高醫(yī)療需求的情況，可以僅基于popPK 模型和(或)PBPK 模型確定兒科劑量，即無(wú)需兒童的任何臨床PK 數(shù)據(jù)。在這種情況下，建模和模擬將受到嚴(yán)格的監(jiān)管審查和模型可信度評(píng)估，需要對(duì)用于預(yù)測(cè)的模型進(jìn)行鑒定。兒童的劑量選擇和生理學(xué)與成人的PK 匹配，并通過(guò)建模和模擬得到有支持力的例子，如將拉考沙胺片的適應(yīng)證擴(kuò)展到單一療法和輔助療法治療4 歲至16 歲兒童和青少年的癲癇部分發(fā)作、伴或不伴繼發(fā)性全身性發(fā)作[13]。
2.2 兒童與成人暴露-反應(yīng)關(guān)系未知時(shí)的兒科劑量選擇
如果兒童與成人的暴露-反應(yīng)關(guān)系未知，則可能需要進(jìn)行劑量范圍研究，重新對(duì)兒童的暴露-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行研究。但因?yàn)檠芯坑袑和┞队趤喼委焺┝炕虺委焺┝康娘L(fēng)險(xiǎn)，所以需要倫理委員會(huì)進(jìn)行審查。在對(duì)兒童進(jìn)行劑量范圍研究時(shí)，因?yàn)榇嬖谘芯康膫惱砗蛯?shí)踐限制，可以使用最佳設(shè)計(jì)原則、建模和模擬的方法收集兒童的稀疏數(shù)據(jù)，以及利用成人數(shù)據(jù)，以解決該年齡組劑量暴露-反應(yīng)的不確定性。來(lái)自相同產(chǎn)品或作用于相同途徑的其他藥物的臨床前、臨床和真實(shí)世界證據(jù)數(shù)據(jù)也可用于研究生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)劑量暴露-反應(yīng)和疾病進(jìn)展的影響。
藥理學(xué)靶點(diǎn)或與疾病病理生理學(xué)和進(jìn)展相關(guān)的生物標(biāo)志物可以作為較好的參數(shù)，在成人和兒童中建立起類似化合物的暴露-反應(yīng)關(guān)系、成人中對(duì)照藥物的暴露-反應(yīng)關(guān)系和兒童中預(yù)期的暴露-反應(yīng)關(guān)系之間的定量關(guān)系橋梁。例如，在一個(gè)簡(jiǎn)單的方案預(yù)測(cè)中，了解針對(duì)靶點(diǎn)的單克隆抗體的效價(jià)及其在成人和兒童劑量暴露反應(yīng)中如何進(jìn)行轉(zhuǎn)換，就可以根據(jù)成人的效價(jià)和劑量暴露-反應(yīng)預(yù)測(cè)兒童中“me too”單克隆抗體的暴露-反應(yīng)關(guān)系。
建模和模擬方法，例如群體 PK/PD 模型，是預(yù)測(cè)兒科劑量暴露-反應(yīng)和支持臨床研究設(shè)計(jì)和決策的有力工具，兒童 PK/PD 評(píng)估應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行或作為療效研究的一部分進(jìn)行，采樣時(shí)間或數(shù)量應(yīng)通過(guò)模型方法進(jìn)行優(yōu)化，以滿足特定參數(shù)的準(zhǔn)確度，同時(shí)減少不確定性。目標(biāo)人群的臨床數(shù)據(jù)可用于評(píng)估建模假設(shè)，并完善對(duì)兒科暴露-反應(yīng)關(guān)系的理解，由于無(wú)法預(yù)測(cè)廣泛的劑量范圍，應(yīng)謹(jǐn)慎看待研究結(jié)果并評(píng)估可靠性[14]。根據(jù)新數(shù)據(jù)，在產(chǎn)品特性總結(jié)中，應(yīng)重新考慮驗(yàn)證性試驗(yàn)或生理學(xué)要求的兒科劑量。以兒童動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(PAH)為例，在EMA、FDA 和加拿大衛(wèi)生部(HC)聯(lián)合研討會(huì)上，討論兒童PAH 臨床試驗(yàn)的新策略時(shí)，一致認(rèn)為PK 相似不足以用于劑量選擇和外推，應(yīng)在兒童PAH 患者中進(jìn)行劑量范圍研究，同時(shí)確定藥效學(xué)終點(diǎn)，以表征兒童的劑量暴露-反應(yīng)關(guān)系[15]。
3、專為兒科疾病開發(fā)的藥物的劑量選擇
劑量選擇應(yīng)基于充分的劑量暴露-反應(yīng)數(shù)據(jù)，劑量范圍研究一般需要在兒童身上進(jìn)行，但要受到倫理和實(shí)踐的限制。在兒童人群中通過(guò)優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)和利用模型模擬技術(shù)進(jìn)行研究，比在成人劑量研究中更普遍也更加重要；在確定不同年齡段兒童用藥的劑量時(shí)，應(yīng)考慮疾病與兒童生長(zhǎng)、發(fā)育和年齡相關(guān)的變化及PK/PD 變化的關(guān)系。
3.1 新生兒的劑量選擇
根據(jù)人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH)E11 指南[16]，新生兒是指從出生到27 天(含27 天)的兒童群體，與其他兒科患者相比，新生兒在 PK、PD、療效和藥物安全性方面通常是一個(gè)獨(dú)特的群體，在整個(gè)研究過(guò)程中，這是一個(gè)具有高度可變性和個(gè)體內(nèi)快速變化的群體。
僅基于簡(jiǎn)單異速生長(zhǎng)是無(wú)法預(yù)測(cè)年齡較小尤其是2 歲以下兒科患者的藥物清除率或最佳劑量的。對(duì)于新生兒的劑量選擇，考慮兒科發(fā)育藥理學(xué)也很重要，如果不考慮兒科和成人患者之間代謝和排泄的差異，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，如氯霉素給藥后的灰嬰綜合征[17]、嬰兒和新生兒因磺胺類藥物導(dǎo)致膽紅素腦病(又稱核黃疸)[18]。
當(dāng)對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)過(guò)程和個(gè)體發(fā)育過(guò)程有足夠了解時(shí)，可以使用機(jī)制模型結(jié)合個(gè)體發(fā)育變化更好地預(yù)測(cè)嬰兒和新生兒的藥物暴露[19]。成熟模型可用于描述和預(yù)測(cè)該年齡組ADME 的變化。PBPK 模型是一種可用于預(yù)測(cè)新生兒和嬰兒PK 的機(jī)制方法，但基于目前模型的預(yù)測(cè)具有較高程度的不確定性，需要更多新生兒的臨床數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性并確保所選劑量方案具有積極的風(fēng)險(xiǎn)獲益。優(yōu)化設(shè)計(jì)對(duì)于在新生兒研究中獲得大量信息和較小的侵入性非常重要[20]。臨床研究調(diào)整，即無(wú)縫設(shè)計(jì)、劑量調(diào)整和治療藥物監(jiān)測(cè)的引入是規(guī)避劑量選擇不確定性和減輕新生兒不適當(dāng)劑量風(fēng)險(xiǎn)的方法。
3.2 兒科制劑
為確保兒科疾病能得到充分治療，可能需要不同的給藥途徑、劑型和劑量[21]，可以在成人健康志愿者的生物等效性或生物利用度研究中研究制劑對(duì)PK 的影響，但也需要在目標(biāo)年齡組中產(chǎn)生PK 數(shù)據(jù)和適口性數(shù)據(jù)。
為新的兒科口服制劑選擇劑量時(shí)應(yīng)考慮制劑效應(yīng)以及成人與兒科患者特別是嬰幼兒之間胃腸環(huán)境和生理學(xué)的差異，對(duì)于后者已開發(fā)出 PBPK 吸收模型，該模型結(jié)合了不同年齡人群胃腸道解剖學(xué)、生理學(xué)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝酶等相關(guān)差異，原則上可用于預(yù)測(cè)兒童體內(nèi)的藥物吸收，但仍然缺少系統(tǒng)知識(shí)，因此到目前為止沒(méi)有足夠的依據(jù)證明使用此類模型可以作為獨(dú)立證據(jù)來(lái)支持兒科新口服制劑的劑量選擇。
4、討論
兒科藥物開發(fā)面臨獨(dú)特的挑戰(zhàn)，例如包括實(shí)施臨床試驗(yàn)困難、劑量選擇的不確定性和倫理的復(fù)雜性等問(wèn)題，其中劑量選擇是兒科藥物開發(fā)中較為重要的方面。未來(lái)兒科藥物開發(fā)將依賴藥理學(xué)模型，使用有限的兒科數(shù)據(jù)、成人數(shù)據(jù)和模型進(jìn)行劑量預(yù)測(cè)，而使用這些技術(shù)需要整合兒科患者群體、藥物部分以及兒科藥物開發(fā)計(jì)劃的先前經(jīng)驗(yàn)的知識(shí)。
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對(duì)于兒科藥物劑量的選擇，最常見的是以前兒童人群使用該產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，其次是異速生長(zhǎng)法，然后外推暴露-反應(yīng)與成人匹配。其中，在其他兒童人群或其他兒科疾病中使用該產(chǎn)品的先前經(jīng)驗(yàn)尤其關(guān)鍵，兒科劑量選擇的參考暴露量通常是成人暴露量(如果有)，成人或同類其他藥物的暴露-反應(yīng)關(guān)系有助于兒科劑量選擇和獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，這種暴露匹配策略的前提是假設(shè)兒科和成人患者的暴露-反應(yīng)關(guān)系相似。但在某些情況下，兒科患者的暴露-反應(yīng)關(guān)系可能與成人不同，此時(shí)異速生長(zhǎng)法仍然是一種非常有用的工具，可將成人與兒科患者聯(lián)系起來(lái)。更復(fù)雜的定量方法，如 popPK 模型和PBPK 模型，可用于分析成人PK 數(shù)據(jù)，以幫助兒科劑量選擇。由于較年幼兒科患者的發(fā)育過(guò)程，預(yù)測(cè)新生兒或 2 歲以下嬰兒的兒科劑量更為復(fù)雜。在考慮個(gè)體發(fā)育或年齡相關(guān)的指數(shù)異速生長(zhǎng)模型后，基于機(jī)制的方法(例如 PBPK 模型)對(duì) 2 歲以下的兒科患者的劑量預(yù)測(cè)通常比使用固定指數(shù)的簡(jiǎn)單異速生長(zhǎng)法更準(zhǔn)確。如今對(duì) MIDD 的應(yīng)用和理解大大提高了兒科劑量選擇的準(zhǔn)確性。但由于模型分析的復(fù)雜性，應(yīng)鼓勵(lì)藥物開發(fā)人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)盡早參與并討論 MIDD 相關(guān)問(wèn)題，有助于提高兒科藥物開發(fā)效率并減少諸多不確定性。
近年來(lái)，兒科劑量的選擇取得了巨大的進(jìn)步，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局積極推進(jìn)兒童用藥優(yōu)先審評(píng)審批制度改革，加快兒童用藥上市，我國(guó)應(yīng)繼續(xù)學(xué)習(xí)借鑒歐美的有益經(jīng)驗(yàn), 引導(dǎo)兒科藥物研發(fā)，更好地滿足兒科臨床用藥需求，提升我國(guó)兒童用藥水平。兒科藥物給藥未來(lái)工作的最終目標(biāo)應(yīng)該是兒科劑量的選擇可以遵循一種標(biāo)準(zhǔn)化的方法，該方法旨在最大限度地提高試驗(yàn)成功率，消除因劑量不確定而導(dǎo)致的試驗(yàn)失敗。
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