一、簡介
項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)在項(xiàng)目生命周期的任何階段都會(huì)發(fā)生，項(xiàng)目中存在的風(fēng)險(xiǎn)所引起的不確定性讓人不安：無論是小風(fēng)險(xiǎn)的累積影響還是一個(gè)大的風(fēng)險(xiǎn)，單個(gè)的和許多綜合風(fēng)險(xiǎn)都將增加成本和時(shí)間，并降低項(xiàng)目對于企劃案的交付能力和效率，有效的風(fēng)險(xiǎn)管理是以降低這些不確定性為目的。
要對項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定義和管理，這是項(xiàng)目管理過程中的關(guān)鍵點(diǎn)，因此，項(xiàng)目經(jīng)理需要不停地問自己：“實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目成功的全部的可能性是什么？”要得到這個(gè)答案，需要：①對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別和客觀分析；②不間斷的控制住這些風(fēng)險(xiǎn)對項(xiàng)目產(chǎn)生的影響（項(xiàng)目響應(yīng)）。
就像在ICHQ9中描述和定義的那樣，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）是一個(gè)系統(tǒng)過程，貫穿于藥品的整個(gè)產(chǎn)品生命周期，用于風(fēng)險(xiǎn)的評估、控制、交流和審閱；這次演講是一個(gè)全面的風(fēng)險(xiǎn)管理方法：涵蓋了全部的項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的風(fēng)險(xiǎn)。
圖1描述了醫(yī)藥產(chǎn)品的生命周期（見ICHQ10）
從生命周期可以看到，不同類型的項(xiàng)目就像根鏈條，串在一起將新藥品提供到市場，這些項(xiàng)目之間的各個(gè)點(diǎn)的相互影響和交付是風(fēng)險(xiǎn)的主要來源。
復(fù)雜的監(jiān)管框架和不同的功能需求，將風(fēng)險(xiǎn)引入到整個(gè)流程中，要降低這些風(fēng)險(xiǎn)需要考慮：①使用通用的非工業(yè)化的具體的風(fēng)險(xiǎn)管理流程；②使用特殊的風(fēng)險(xiǎn)管理挑戰(zhàn)，典型的就是各制藥工業(yè)指南。
1.1通用的風(fēng)險(xiǎn)管理流程
對于不確定性的管理（不管是正面影響還是負(fù)面影響）叫做風(fēng)險(xiǎn)管理。
圖2描述了一個(gè)典型的風(fēng)險(xiǎn)管理流程
風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)是指：依據(jù)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分析和識(shí)別的結(jié)果，按照優(yōu)先次序來選擇做什么的行動(dòng)。
風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別響應(yīng)需要定期審核，以確保這是一個(gè)合適的在掌控之中的風(fēng)險(xiǎn)，也就是：風(fēng)險(xiǎn)管理=風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)+風(fēng)險(xiǎn)審核（回顧），風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃因此也就包含了風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)審核計(jì)劃。
這個(gè)通用流程，適用于大部分工業(yè)和不同項(xiàng)目類型，幫助你去：①識(shí)別一個(gè)不確定領(lǐng)域（一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)），②客觀評估風(fēng)險(xiǎn)（典型的是評估影響和可能性，在一些情況下，還有可檢測性），③收集數(shù)據(jù)用來起草風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)計(jì)劃。
對于制藥工業(yè)來說，這個(gè)通用的流程同樣也是適用于不用項(xiàng)目類型（如GAMP）和具體的風(fēng)險(xiǎn)類型（如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）。這些流程應(yīng)該有同樣的 基本階段，即：風(fēng)險(xiǎn)評估、控制、審核、同時(shí)保持溝通。
這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制階段開始于風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)計(jì)劃，在利用合適的人員和數(shù)據(jù)完成周密和客觀分析之后，項(xiàng)目經(jīng)理就應(yīng)該明白項(xiàng)目哪些資源可以被利用，也就是：人員、資金、時(shí)間、資產(chǎn)。
風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃應(yīng)該力圖提供：
緩解響應(yīng)：①設(shè)立行動(dòng)計(jì)劃減少或者消除風(fēng)險(xiǎn)帶來的可能性，或者最小化風(fēng)險(xiǎn)所帶來的影響。②這些行動(dòng)應(yīng)該被整合到項(xiàng)目交付計(jì)劃（PDP）中，并且與項(xiàng)目目標(biāo)保護(hù)相一致。③緩解計(jì)劃的重要方面是建立標(biāo)準(zhǔn)以評估緩解行動(dòng)的有效性。
應(yīng)急響應(yīng)：設(shè)立行動(dòng)計(jì)劃，以防萬一風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，可將影響降低到最小。就像，批準(zhǔn)一份“備份計(jì)劃”以防萬一風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生時(shí)可以實(shí)施，而且，有些是發(fā)生可能性很高，例如，壞天氣。
使用風(fēng)險(xiǎn)工具讓風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)可以按照優(yōu)先次序進(jìn)行，就像“交通燈”可以用來指示風(fēng)險(xiǎn)水平，也就是紅黃綠。①紅和黃風(fēng)險(xiǎn)要求有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)；②綠色風(fēng)險(xiǎn)是考慮優(yōu)先級別低并且通常不需要有正式的風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)。
風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)策略應(yīng)該對下面3點(diǎn)進(jìn)行審閱：①最合適做風(fēng)險(xiǎn)管理的職位：這是個(gè)人在項(xiàng)目中有最好職位來提交緩解或應(yīng)急行動(dòng)。②可利用的資源。③響應(yīng)策略對項(xiàng)目目標(biāo)的影響。
1.2在制藥工業(yè)中的風(fēng)險(xiǎn)管理
這一節(jié)討論制藥工業(yè)中風(fēng)險(xiǎn)管理的3個(gè)方面：
① 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)類型：對于藥品生產(chǎn)來說風(fēng)險(xiǎn)的原因和結(jié)果可能是唯一的（在第2部分細(xì)講）
② 制藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）：風(fēng)險(xiǎn)對于產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全應(yīng)該被考慮、管理和緩解（在第3部分細(xì)講）
③ 綜合的項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理：把風(fēng)險(xiǎn)管理的過程和工具整合到項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的工作方式中，這個(gè)方法對于制藥工業(yè)是獨(dú)特的（在第4部分細(xì)講）。
項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注：
①平衡那些需要去管理的資源和不同類型的風(fēng)險(xiǎn)。
②按照優(yōu)先次序?qū)︼L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行響應(yīng)，這樣管理“紅色風(fēng)
險(xiǎn)”（就像那些患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量）將優(yōu)先于“綠色”的。
③在具體的項(xiàng)目環(huán)境中，選擇和使用最為合適的風(fēng)險(xiǎn)管理工具或者技術(shù)。
④邀請合適的SME（Subject Matter Expert主題專家）參與整個(gè)項(xiàng)目生命周期。
⑤在項(xiàng)目結(jié)束時(shí)移交項(xiàng)目知識(shí)，這樣可以使得風(fēng)險(xiǎn)管理連續(xù)下去。
二、藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)類型
風(fēng)險(xiǎn)可以用原因或者后果來進(jìn)行分類。這樣對于處理幾個(gè)不同的風(fēng)險(xiǎn)就可以在一個(gè)原因或者結(jié)果類別中去建立緩解或應(yīng)急策略。風(fēng)險(xiǎn)工具典型的是重點(diǎn)關(guān)注于原因或結(jié)果和在特殊場合分析風(fēng)險(xiǎn)的影響。
例如：①在向市場發(fā)布新產(chǎn)品時(shí)，最為關(guān)心的風(fēng)險(xiǎn)后果是產(chǎn)品的可接受性和準(zhǔn)時(shí)發(fā)布。這個(gè)引領(lǐng)著我們?nèi)ブ攸c(diǎn)關(guān)注日程安排和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具和技術(shù)。對于這兩個(gè)結(jié)果，可以使用失效樹分析（FTA）來考慮最為可能的實(shí)效路徑。典型的項(xiàng)目經(jīng)理需要管理好風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)管理要做出關(guān)鍵的做/不做決定，為的是讓項(xiàng)目和商務(wù)市場保持關(guān)聯(lián)。
②當(dāng)改善一個(gè)現(xiàn)有成熟的工藝時(shí)，通常重點(diǎn)關(guān)注什么會(huì)潛在地引起工藝無法改善和選用什么風(fēng)險(xiǎn)工具，就像FMEA可以用來尋找種種潛在失效模式。
③在技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目中，重點(diǎn)關(guān)注技術(shù)等同性，這與法規(guī)和符合性相關(guān)聯(lián)，需要通過科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程的有效文件來降低風(fēng)險(xiǎn)后果。在項(xiàng)目具體方面可以使用風(fēng)險(xiǎn)矩陣工具，按照風(fēng)險(xiǎn)流程圖來尋找主要的GXP風(fēng)險(xiǎn)后果。
2.1風(fēng)險(xiǎn)后果
在藥品生產(chǎn)中具體的后果（見圖三）包括：無法得到監(jiān)管審批、產(chǎn)品上市推遲、產(chǎn)品質(zhì)量無法接受、未能達(dá)到技術(shù)性指標(biāo)、超過生命周期成本估算。
圖3：舉例-藥品生產(chǎn)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)后果
監(jiān)管審批：
在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)，藥品將不斷受到監(jiān)督，其功能是確?；颊叩陌踩?。
在一個(gè)復(fù)雜的合規(guī)性框架下，來管理制造過程和生產(chǎn)設(shè)備以保護(hù)藥物免受污染和保障人員的能力。
整個(gè)產(chǎn)品生命周期中都有多種監(jiān)管流程（見圖1）. 在世界范圍內(nèi)法規(guī)有所不同，需要遵守多種法規(guī)，有時(shí)同時(shí)都要遵守。其挑戰(zhàn)是在滿足項(xiàng)目，生產(chǎn)等進(jìn)程的同時(shí)遵守相關(guān)法規(guī)。
依靠SME行業(yè)專家是這一進(jìn)程的關(guān)鍵部分。
產(chǎn)品上市：
商務(wù)目標(biāo)通常源于推動(dòng)產(chǎn)品的最初想法，通過研究，工藝開發(fā)，臨床試驗(yàn)注冊等方面，盡快將其推向可持續(xù)供應(yīng)。
雖然存在其他市場路線（例如第三方研發(fā)或合同制造），但產(chǎn)品生命周期中的成本和風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。除了復(fù)雜的合規(guī)框架之外，產(chǎn)品開發(fā)過程的時(shí)間跨度還會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品需要經(jīng)過很多階段。這些為項(xiàng)目經(jīng)理帶來了一套獨(dú)特的挑戰(zhàn)。每個(gè)階段都有需要持續(xù)降低的風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)沒有具體數(shù)據(jù)，這個(gè)信息和決策管理成為項(xiàng)目管理框架的重要組成部分，特別是在產(chǎn)品生命周期中的一個(gè)項(xiàng)目移交給下一個(gè)的時(shí)候。
產(chǎn)品安全：
需要大量的努力來記錄過程的每個(gè)步驟以確?；颊叩陌踩?。隨著研發(fā)進(jìn)程和產(chǎn)品和過程知識(shí)的擴(kuò)展，這些知識(shí)應(yīng)該被捕獲和記錄。該文檔構(gòu)成了制造過程設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)以及支持合規(guī)產(chǎn)品交付所需的基礎(chǔ)設(shè)施的所有元素。獲得初步制造數(shù)據(jù)后，開發(fā)過程應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，以確定工藝安全的界限–工藝操作條件和原材料在多大程度上可以改變，同時(shí)繼續(xù)確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。在制藥行業(yè)，有關(guān)化學(xué)和生物技術(shù)活性藥物成分（API）開發(fā)的監(jiān)管指導(dǎo)可以在ICH Q11中找到，ICH Q8（R2）提供藥物產(chǎn)品的類似指導(dǎo)以及相關(guān)的問題和答案和要點(diǎn)。雖然這些指南并不是監(jiān)管要求，但它們鼓勵(lì)開發(fā)設(shè)計(jì)空間，從而說明增強(qiáng)的產(chǎn)品和工藝?yán)斫猓ɡ鐓?shù)和屬性交互），并提高制造靈活性。
獲得的數(shù)據(jù)將作為驗(yàn)證周期的基礎(chǔ)：以記錄到期望的和預(yù)期的結(jié)果; 然后進(jìn)行測試以確認(rèn)預(yù)期的結(jié)果是否達(dá)到，并將測試結(jié)果整理并提交到監(jiān)管機(jī)構(gòu)以證明測試成功。這應(yīng)該作為項(xiàng)目中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程的一部分進(jìn)行管理（見第3部分）。
一旦進(jìn)入生命周期的持續(xù)穩(wěn)定的供應(yīng)階段，持續(xù)證明該工藝保持在規(guī)定的運(yùn)行界限內(nèi)的工作不能停止。在所有階段，原始計(jì)劃，工藝和證據(jù)的變化應(yīng)通過強(qiáng)大的變更控制流程進(jìn)行記錄和證明。這應(yīng)該確保損害工藝完整性從而損害患者安全的變更不會(huì)發(fā)生。因此，與產(chǎn)品有相互影響的項(xiàng)目在項(xiàng)目交付期間應(yīng)考慮到這些風(fēng)險(xiǎn)。
技術(shù)性能：
一個(gè)項(xiàng)目可以在生命周期的任何階段停止，并可能造成投資損失，采用強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)管理流程，可以確保項(xiàng)目能夠在不超出成本的情況下終止。終止的原因包括：
①如果臨床試驗(yàn)表明產(chǎn)品不安全或缺乏療效。
②如果工藝開發(fā)不能確保生產(chǎn)的藥品符合一致性，活性成分，質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)，則可能無法獲得藥物的銷售許可
③如果制造操作不在開發(fā)期間確定的參數(shù)內(nèi)運(yùn)行，監(jiān)管許可可以撤銷，并可以撤銷生產(chǎn)許可（執(zhí)照）
生命周期成本：
項(xiàng)目開始時(shí)，在考慮生命周期成本基礎(chǔ)上，決定哪些高級別選項(xiàng)是可接受的，例如，是否具有多用途或?qū)Ｓ迷O(shè)施。各種替代設(shè)計(jì)選項(xiàng)：可擴(kuò)展性的模塊化構(gòu)建，降低運(yùn)營成本的一次性技術(shù)等。這些可能會(huì)影響總的生命周期成本。
盡可能早的開始從藥品制造中獲得收入，保證財(cái)務(wù)上有收益，以確保在專利期或營銷獨(dú)占期到期之前獲得最大收入。在這種情況下，很多工作可能會(huì)在接近階段門審查成功完成之前就開始。這可能會(huì)加速后續(xù)階段的交付，但可能會(huì)增加財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。如果一個(gè)項(xiàng)目沒有通過后續(xù)的階段門，就會(huì)花費(fèi)更多的成本來停止項(xiàng)目。
項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)：①了解所涉風(fēng)險(xiǎn)。②收集數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)分析。③早期創(chuàng)建的收入流相比平衡額外成本的風(fēng)險(xiǎn)。④根據(jù)以上所有情況作出決定。
2.2風(fēng)險(xiǎn)原因
在這里將考慮制藥行業(yè)特有的因果關(guān)系。
原因效應(yīng)圖（見圖4）可用于突出顯示不同類別的原因。這被稱為魚骨或石川圖，是一種理解根本原因產(chǎn)生的影響的方式；無論是正面還是負(fù)面。
項(xiàng)目管理的挑戰(zhàn)是平衡所有的風(fēng)險(xiǎn)原因和后果，以取得成功的結(jié)果。這些類別的不確定性的典型原因包括：人員、機(jī)器、天然屬性、物料、方法、措施。
圖4：典型的不確定原因：
人：
通過對項(xiàng)目組成員的有效選擇和管理，可以減少人為錯(cuò)誤以及人類對問題的反應(yīng)的變化。
例如，適當(dāng)使用SME（行業(yè)專家）和質(zhì)量監(jiān)管專業(yè)人員可以降低制藥項(xiàng)目中出現(xiàn)的一些典型的人為失敗原因。項(xiàng)目經(jīng)理可以通過理解團(tuán)隊(duì)成員能力和能力相關(guān)的角色識(shí)別來減緩項(xiàng)目失敗。
機(jī)器：
關(guān)于技術(shù)和技術(shù)成果，設(shè)備或系統(tǒng)選擇以及自動(dòng)化或IT戰(zhàn)略的決策，需要特定的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，以便對不確定性進(jìn)行管理。通常，這種類型的風(fēng)險(xiǎn)評估在設(shè)計(jì)過程中進(jìn)行管理。
例如：在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中，需要功能風(fēng)險(xiǎn)評估來識(shí)別和管理由于正在考慮的功能失效而導(dǎo)致的患者安全，產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。自動(dòng)化可能引入特定的風(fēng)險(xiǎn)（例如，電子記錄完整性，系統(tǒng)可用性，安全基礎(chǔ)設(shè)施）。GAMP方法可用于完成此評估（見圖5）
圖5舉例-GAMP方法
天然屬性：
就制藥行業(yè)的性質(zhì)來說確實(shí)引入了特定的風(fēng)險(xiǎn)。項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)該對所有項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)有一個(gè)總體概念，以便有效管理風(fēng)險(xiǎn)因果關(guān)系或后果。
需要具體的SME來管理，例如監(jiān)管，GxP或安全方面。成本和進(jìn)度的挑戰(zhàn)可能會(huì)導(dǎo)致不確定性，因?yàn)榫徑庥?jì)劃會(huì)影響項(xiàng)目的其他領(lǐng)域，并導(dǎo)致監(jiān)管，工藝穩(wěn)定性或產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
物料：
如何根據(jù)所需范圍和實(shí)現(xiàn)該范圍（例如文件，系統(tǒng)和設(shè)備）所需的可交付成果會(huì)成為不確定性的根源，特別是在早期測試可行性階段。
方法：
項(xiàng)目通常涉及產(chǎn)品開發(fā)或整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)與產(chǎn)品或過程相關(guān)的設(shè)計(jì)元素（見圖1）。階段門過程允許通過成功減少不確定性來管理不確定性例如，R&D在重要設(shè)施設(shè)計(jì)完成之前應(yīng)該挑戰(zhàn)以提供一個(gè)設(shè)計(jì)空間（見ICHQ8R2）而不是僅僅給出關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。
技術(shù)轉(zhuǎn)移：醫(yī)藥發(fā)展與商業(yè)制造之間的界面是制藥行業(yè)關(guān)鍵過程的一個(gè)例子。
措施：
在一個(gè)項(xiàng)目中，團(tuán)隊(duì)和項(xiàng)目經(jīng)理只能對自己所知道的事情做出反應(yīng)，也就是，措施-無論是正式還是非正式的措施。該措施的準(zhǔn)確性和用于實(shí)施該技術(shù)的方法會(huì)挑戰(zhàn)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)策略。
舉例：在設(shè)施項(xiàng)目中，供應(yīng)商設(shè)備包被確定為“關(guān)鍵”，因?yàn)樗蔷哂邢嚓P(guān)質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)的關(guān)鍵單元操作的一部分。供應(yīng)商在質(zhì)量保證方面有著文件不足的不佳聲譽(yù)，因此成為團(tuán)隊(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的重點(diǎn)。然而，僅僅衡量單一原因或考慮一個(gè)特定的后果，這會(huì)影響整體的不確定性。
圖6顯示了團(tuán)隊(duì)最終進(jìn)行的分析，確定了如何采取多個(gè)需要的措施和管理的因素。故障樹分析（FTA）引導(dǎo)我們更好地了解可能的故障路線和更明確的措施。
圖6：故障樹分析（FTA）示例-設(shè)備項(xiàng)目FAT失效
在項(xiàng)目藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)內(nèi)容里就應(yīng)該作出決定哪些措施是適合的。
三、制藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理被定義為“產(chǎn)品生命周期中藥物（藥用）產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評估、控制、溝通和審查的系統(tǒng)化過程”（ICHQ9）。在這種情況下的風(fēng)險(xiǎn)是指由于產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)而產(chǎn)生對患者的風(fēng)險(xiǎn)。
對項(xiàng)目管理的影響涉及到與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的項(xiàng)目要求。這些質(zhì)量要求通常包含在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，并在ASTME2500-07中定義為：產(chǎn)品知識(shí)、工藝知識(shí)、法規(guī)要求、公司質(zhì)量要求。這些一起形成了與產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全直接相關(guān)的整個(gè)項(xiàng)目要求的部分。這些要求由質(zhì)量部門批準(zhǔn)，將用于開發(fā)對產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)。
項(xiàng)目管理和工程設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)的作用是確保設(shè)計(jì)能夠提供預(yù)期的功能，使項(xiàng)目完成后，滿足這些要求。改變這些要求的設(shè)計(jì)或后續(xù)項(xiàng)目階段所需的變更將需要質(zhì)量部門批準(zhǔn)。不影響這些要求的變更可以由項(xiàng)目管理或其他認(rèn)可的SME行業(yè)專家批準(zhǔn)。質(zhì)量管理與項(xiàng)目管理職能之間的協(xié)作關(guān)系將增加成功結(jié)果的可能性。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)法規(guī)
在ICH Q部分中的ICH Q8、Q9、Q10和Q11使制藥行業(yè)質(zhì)量保證整體提升為“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架:
-Q8-藥品研發(fā):引入QbD、PAT和設(shè)計(jì)空間概念，為建立基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理體系奠定基礎(chǔ)。
-Q9 -質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理:從無意識(shí)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用到系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理理念、程序和評估工具。
-Q10 -藥品質(zhì)量體系:從GMP條款的符合性(GMP審核表)到基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的PQS在藥品整個(gè)生命周期內(nèi)的符合性及充分性和適宜性。
-Q11-原料藥的研發(fā):原料藥的質(zhì)量目標(biāo)是高純度,要對將所有可能導(dǎo)致不純物質(zhì)(雜質(zhì))的風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受范圍。
我國2010 版的GMP 中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的法規(guī)規(guī)定具體條款如下:
第十三條：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻式或回顧的方式,對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。
第十四條：應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)?評估,以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
第十五條：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。
歐盟GMP中也有類似的關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的條款。
項(xiàng)目背景下的QRM生命周期
項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)，可能已經(jīng)執(zhí)行的QRM要素需要正式整合到項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理方面。同樣隨著項(xiàng)目即將竣工，項(xiàng)目QRM信息應(yīng)轉(zhuǎn)交給將要管理項(xiàng)目可交付成果的人員，無論是涉及新設(shè)施、新產(chǎn)品等。
在組織內(nèi)的QRM活動(dòng)是項(xiàng)目管理工作的一個(gè)考慮因素，因?yàn)闇p少產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)會(huì)不僅在生產(chǎn)活動(dòng)中存在。當(dāng)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)，從工藝和產(chǎn)品設(shè)計(jì)與開發(fā)到生產(chǎn)（結(jié)合變更控制）和產(chǎn)品停產(chǎn)，從設(shè)計(jì)和開發(fā)到當(dāng)前，質(zhì)量可以在整個(gè)產(chǎn)品生命周期剩余時(shí)間內(nèi)得以建立和維護(hù)。
將QRM活動(dòng)納入產(chǎn)品生命周期要求：正式的組織政策、管理層認(rèn)可和承諾、QRM能力發(fā)展、穩(wěn)健的企業(yè)內(nèi)部和企業(yè)部門之間的通信機(jī)制、資源和管理監(jiān)督。
這可能代表公司內(nèi)重大的文化變革。當(dāng)正確完成時(shí)，這不僅在于對降低產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全風(fēng)險(xiǎn)的高度重視，還可以促進(jìn)公司內(nèi)的所有組織運(yùn)營，并且它也會(huì)使得設(shè)施確認(rèn)和工藝驗(yàn)證方法更有效和科學(xué)，目前這些方面耗時(shí)長成本高，但并不總是增值。表2雖然并不詳盡，但顯示了功能區(qū)和生命周期階段QRM相關(guān)活動(dòng)的例子。
表2產(chǎn)品生命周期中QRM相關(guān)活動(dòng)的例子
這種做法的好處是創(chuàng)造一個(gè)環(huán)境，在：①公司證明和證實(shí)哪些內(nèi)容是與患者風(fēng)險(xiǎn)緩解直接相關(guān)的。②良好的工程實(shí)踐（GEP）在適當(dāng)?shù)那闆r下足以確保某些領(lǐng)域的合規(guī)性。③文件規(guī)范是增值和提供流暢的輸出。④產(chǎn)品和工藝的理解來源于基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的藥物開發(fā)，從而有一個(gè)強(qiáng)健而精簡的調(diào)試、確認(rèn)、認(rèn)證、和驗(yàn)證活動(dòng)。⑤在考慮適當(dāng)級別的文檔支持的風(fēng)險(xiǎn)因素下，開發(fā)工程/運(yùn)營解決方案。
確定項(xiàng)目內(nèi)外的QRM最合適的方法是由每個(gè)部門來決定。
項(xiàng)目管理方法對QRM生命周期管理的主要特點(diǎn)是有效利用風(fēng)險(xiǎn)管理，設(shè)計(jì)審查和良好工程實(shí)踐（GEP），特別是：①工程質(zhì)量控制責(zé)任由技術(shù)專家（SME）負(fù)責(zé)，并通過質(zhì)量保證進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督。②非關(guān)鍵性差異通過GEP解決。③安裝驗(yàn)證和操作驗(yàn)證與項(xiàng)目交付同時(shí)進(jìn)行。④文件工作著重于技術(shù)內(nèi)容。⑤風(fēng)險(xiǎn)管理被作為一個(gè)工具，來確保過程中每個(gè)階段都在為交付用戶的質(zhì)量需求而努力。
只有通過平衡質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)與本演講中強(qiáng)調(diào)的其他類型的風(fēng)險(xiǎn)，才能管理和應(yīng)用好QRM的方法。
在項(xiàng)目背景下的人類啟發(fā)式探索
作為制藥行業(yè)項(xiàng)目交付的一部分，進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)時(shí)，解決可能出現(xiàn)的主觀性和不確定性的問題，特別是在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評估活動(dòng)中是有用的。這一領(lǐng)域的主體性和風(fēng)險(xiǎn)管理的不確定性在較為通用的文獻(xiàn)中有很好的記載。在制藥項(xiàng)目的QRM活動(dòng)期間，可能還會(huì)出現(xiàn)主觀性和不確定性問題。
在GXP環(huán)境中，許多現(xiàn)有的QRM工具并沒有正式處理，QRM實(shí)際操作中可能出現(xiàn)主觀性和不確定性問題。目前可用的大多數(shù)工具在GXP或其他環(huán)境中應(yīng)用QRM期間并沒有提供任何正式的解決這些問題的策略。
例如：在項(xiàng)目開始階段的失敗模式和影響分析（FMEA）實(shí)際操作期間，團(tuán)隊(duì)集思廣益，以確定潛在的失敗模式，其發(fā)生概率及其原因。項(xiàng)目經(jīng)理可能找不到文件化的方法或明確的指導(dǎo)，以確保活動(dòng)的客觀性，從而確保結(jié)果。
有證據(jù)表明，當(dāng)人們進(jìn)行與頭腦風(fēng)暴相關(guān)的QRM相關(guān)活動(dòng)時(shí)（或者當(dāng)他們對諸如概率估計(jì)之類的問題提出意見時(shí)），所做的判斷容易受到所謂的基于啟發(fā)式探索行為的影響。
啟發(fā)式探索是認(rèn)知行為。他們：①當(dāng)人們在存在不確定性的情況下作出判斷時(shí)，發(fā)揮作用；②可能是重大偏見和判斷錯(cuò)誤的根源；③可以認(rèn)為是“認(rèn)知經(jīng)驗(yàn)法則”；④可以以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，盡管經(jīng)驗(yàn)有限；⑤影響個(gè)人決策，頭腦風(fēng)暴和預(yù)測；⑥影響群體動(dòng)態(tài)和會(huì)議行為; 影響產(chǎn)出結(jié)果的可靠性。
在發(fā)生概率評估方面，三個(gè)主要的啟發(fā)式探索是：
①啟發(fā)式探索的錨定與調(diào)整性：（錨定與調(diào)整法則指在沒有把握的情況下,人們通常利用某個(gè)參照點(diǎn)和錨（Anchor）來降低模糊性,然后再通過一定的調(diào)整來得出最后的結(jié)論. 無論初始值是問題中暗示的還是粗略計(jì)算出來的,后面的調(diào)整通常都是不足的,不同的初始值將產(chǎn)生不同的結(jié)果. 幸運(yùn)輪實(shí)驗(yàn)清晰地證明了這一傾向：人們過多地受到并沒有什么意義的初始值的約束與左右。）
②啟發(fā)式探索的可用性；
③啟發(fā)式探索的代表性。
啟發(fā)式探索的錨定與調(diào)整性：這種啟發(fā)式探索影響人們?nèi)绾巫龀鰶Q策，例如在估計(jì)事件發(fā)生的概率時(shí)。當(dāng)這種啟發(fā)式探索在運(yùn)用時(shí)，人們的判斷可能受到他們認(rèn)為或聽到的第一近似的價(jià)值或數(shù)量的嚴(yán)重影響。
例如：項(xiàng)目初期，項(xiàng)目投資方宣布，這是一項(xiàng)價(jià)值100萬美元的項(xiàng)目，從那時(shí)起，項(xiàng)目組就會(huì)被“錨定”，并且會(huì)為此努力而不斷地堅(jiān)持下去。即使這不是一個(gè)基于客觀數(shù)據(jù)，這種信念也不會(huì)受到挑戰(zhàn)。
啟發(fā)式探索的可用性：這個(gè)啟發(fā)式探索涉及一個(gè)事實(shí)，即一個(gè)人的概率估計(jì)通常由“人們可以預(yù)先想到的發(fā)生的事件的容易程度”或他們可以想象事件發(fā)生的容易程度決定。
例如:項(xiàng)目經(jīng)理啟動(dòng)了一個(gè)與之前的項(xiàng)目相似的項(xiàng)目，忽略了由項(xiàng)目組成員確定的潛在故障模式，因?yàn)樗谏弦粋€(gè)項(xiàng)目中沒有發(fā)生。項(xiàng)目經(jīng)理對該建議不“可用”。
啟發(fā)式探索的代表性：這個(gè)啟發(fā)式探索也影響人們?nèi)绾稳ス烙?jì)事件發(fā)生的概率的行為。人們對概率的判斷往往會(huì)受這樣的思維影響，即“人們知道大方向是怎樣的，也會(huì)期待小細(xì)節(jié)也是這樣”，因此，當(dāng)擲硬幣六次（H = 正面和T = 反面）時(shí)，相比較序列HHHTTT和HTHTTH，人們往往傾向于序列HTHTHT即使所有三個(gè)序列出現(xiàn)的可能性概率是同樣的。
例如：在估計(jì)新的IT系統(tǒng)的故障概率時(shí), 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)成員會(huì)使用他以前的類似軟件包的經(jīng)驗(yàn)，并估計(jì)由此造成的故障概率，團(tuán)隊(duì)成員已經(jīng)看到以前的IT項(xiàng)目失敗是由于范圍管理不善而造成的，即使現(xiàn)在可用的數(shù)據(jù)并不支持這個(gè)狀況，但他還是會(huì)預(yù)測該項(xiàng)目將以類似的方式失敗。
在制藥背景下，制定用于抵消啟發(fā)式探索可能發(fā)揮的不利影響的QRM方法的控制和設(shè)計(jì)特征會(huì)是有益的。這樣做有可能減少目前影響QRM活動(dòng)的主觀性和不確定性。
在這方面，有幾個(gè)簡單實(shí)用的策略可用于改善QRM實(shí)際操作時(shí)的結(jié)果減少主觀性和不確定性。
這對項(xiàng)目經(jīng)理意味著什么？
對人類啟發(fā)式探索潛在的不利影響有一個(gè)基本了解，這對于項(xiàng)目經(jīng)理來說是有用的。這是因?yàn)轫?xiàng)目經(jīng)理可以具備這些啟發(fā)式探索可能出現(xiàn)問題的工作知識(shí)，來努力確保在項(xiàng)目期間所做的QRM比較完善。
例如：在頭腦風(fēng)暴會(huì)議期間，在識(shí)別故障模式或潛在的負(fù)面事件及其發(fā)生概率時(shí), 項(xiàng)目經(jīng)理能夠, 與團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)或QRM實(shí)際操作的協(xié)調(diào)人一起，確保頭腦風(fēng)暴活動(dòng)的控制和特征被很好的設(shè)計(jì)和實(shí)施，以減少上述三種啟發(fā)式探索的潛在不利影響. 例如, 開發(fā)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境下具有數(shù)據(jù)支持的協(xié)商評分系統(tǒng)。
項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)確保團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人或推進(jìn)QRM實(shí)施的人員在人類啟發(fā)式探索領(lǐng)域得到適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，以便及早識(shí)別與啟發(fā)式探索相關(guān)的問題，并及時(shí)解決。
QRM的具體應(yīng)用舉例
非最終滅菌產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評估案例
非最終滅菌產(chǎn)品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內(nèi)毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對半成品進(jìn)行滅菌處理，并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風(fēng)險(xiǎn)，因此在此類工藝中應(yīng)更關(guān)注無菌工藝失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
下面以凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評估來說明非最終產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制。
A. 目的：對某公司凍干生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評估，該公司對于凍干生產(chǎn)工藝進(jìn)行定期回顧和風(fēng)險(xiǎn)評估。
B. 范圍：涵蓋某公司凍干制劑從物料準(zhǔn)備至燈檢生產(chǎn)的全過程，用于對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評估。
C. 方法：按照以下圖表進(jìn)行打分，縱坐標(biāo)為嚴(yán)重性（1 ~ 4 分），橫坐標(biāo)為可能性（1 ~ 4 分），分?jǐn)?shù)的說明見表3.3. 1。如果兩者的乘積為1 ~ 6 分為低風(fēng)險(xiǎn)，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為8 ~ 16分為高風(fēng)險(xiǎn)，必須制定下一步措施消除或者降低風(fēng)險(xiǎn)。
表3.3.1風(fēng)險(xiǎn)評估評分表
表3.3.2風(fēng)險(xiǎn)評估表（領(lǐng)料工段）
結(jié)論：無污染風(fēng)險(xiǎn)，不需進(jìn)行額外的措施。
表3.3.3風(fēng)險(xiǎn)評估表（物料準(zhǔn)備階段）
結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評估，在滅菌準(zhǔn)備時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。措施為優(yōu)化滅菌工作流程：核對批號信息后在c 級區(qū)工作臺(tái)檢查呼吸袋是否完好，對可能破損的地方用滅菌指示帶粘貼后放人籮筐中，在每輛小車上標(biāo)明批號及滅菌有效期，雙重復(fù)核后推人滅菌釜滅菌。滅菌釜出料后檢查包裝袋是否完好，并且放置在A級區(qū)下保護(hù)。
表3.3.4風(fēng)險(xiǎn)評估表（配液階段）
結(jié)論：無嚴(yán)重污染風(fēng)險(xiǎn)，在投料和過濾過程中需要加強(qiáng)監(jiān)督的措施。
表3.3.5風(fēng)險(xiǎn)評估表（灌裝過程）
結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評估，在灌裝過程中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。措施為細(xì)化現(xiàn)在的S O P流程，將明確操作要求，并識(shí)別干擾類型，在風(fēng)險(xiǎn)較大的干擾后需進(jìn)行取樣清潔；優(yōu)化現(xiàn)在的培養(yǎng)基灌裝流程，對不同灌裝部位和不同灌裝干擾進(jìn)行分類挑戰(zhàn)，使灌裝過程中的干擾帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更合理的評估。
表3.3.6風(fēng)險(xiǎn)評估表（生產(chǎn)結(jié)束后的產(chǎn)品處理）
結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評估，在生產(chǎn)結(jié)束后產(chǎn)品處理過程中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化措施為：
①優(yōu)化灌裝線的滅菌流程，將吸膠塞塊進(jìn)行滅菌釜滅菌。
②根據(jù)歐盟G M P 附錄1 (2010年3 月生效）的要求，西林瓶必須經(jīng)壓鋁蓋后才認(rèn)為處于密閉狀態(tài)，出料至壓鋁蓋過程中的外在污染被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品污染。因此需在凍干機(jī)出料中保證B 級區(qū)背景下的A 級區(qū)。
③按照要求，壓蓋應(yīng)作為無菌工藝使用滅菌鋁蓋；或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進(jìn)行，并同時(shí)保證西林瓶在壓蓋前處于A 級空氣保護(hù)。
表3.3.7風(fēng)險(xiǎn)評估表（實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測的準(zhǔn)備）
結(jié)論：通過風(fēng)險(xiǎn)評估，在實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測準(zhǔn)備中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化流程為：
①采購現(xiàn)成的無菌空白培養(yǎng)碟，這些培養(yǎng)碟的無菌性是通過無菌生產(chǎn)工藝或是一定劑量要求的輻射滅菌來實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)在使用時(shí)檢査包裝的完整性。
②供應(yīng)商采用輻射滅菌的方式來保證培養(yǎng)碟的無菌性，每包培養(yǎng)碟（1 0個(gè)一包）有3 層包裝袋和3 個(gè)月的有效期。確保在每次進(jìn)人級區(qū)時(shí)可以退去一層包裝袋。在使用之前100%地進(jìn)行培養(yǎng)基的空白培養(yǎng)，100%地?zé)o菌檢查后，方可用于取樣工作。
③沒有外包裝的（如瓶裝T S B溶液），可考慮購置有外包裝的現(xiàn)成培養(yǎng)基，這樣在進(jìn)人級區(qū)時(shí)可脫去外包裝減少表面可能有消毒死角的風(fēng)險(xiǎn)。
四、綜合的項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理
項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)考慮項(xiàng)目中的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并制定風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)文化，團(tuán)隊(duì)成員在項(xiàng)目交付的每個(gè)階段的風(fēng)險(xiǎn)都在進(jìn)行識(shí)別、評估和降低/消除。風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和影響將隨時(shí)間而變化（見下圖8）。
在項(xiàng)目某些時(shí)間點(diǎn)舉行的單一的風(fēng)險(xiǎn)管理會(huì)議將會(huì)捕捉到某些潛在的風(fēng)險(xiǎn)；不管怎樣，項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)制定綜合項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理方法，定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)審核，以最大限度地發(fā)現(xiàn)和降低風(fēng)險(xiǎn)的可能性。一般來說，可以確定潛在風(fēng)險(xiǎn)越早，就越容易為風(fēng)險(xiǎn)制定緩解或應(yīng)急計(jì)劃. 類似項(xiàng)目也可能存在“經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)”，可以通過與同行和同事協(xié)商獲得。
階段門審查和綜合風(fēng)險(xiǎn)管理對于具有挑戰(zhàn)性的“快速通道”項(xiàng)目而言尤為重要，通常需要并行設(shè)計(jì)，采購和其他實(shí)施活動(dòng)，階段之間的重疊更大。
對于與監(jiān)管合規(guī)以及持續(xù)的患者安全保證相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評估和管理，需要不同的視角，專家意見和方法。
如果主要關(guān)注于非產(chǎn)品質(zhì)量因素（如成本和時(shí)間，設(shè)備交付和性能），則通用的風(fēng)險(xiǎn)管理流程可能就可以了。這些風(fēng)險(xiǎn)更有可能涉及科學(xué)家，工程師，規(guī)劃者和項(xiàng)目管理專業(yè)人員，而不是資格，質(zhì)量，合規(guī)性或操作人員。
要用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的非通用流程（就像在ICH Q9中定義的）來對通用的管理流程進(jìn)行補(bǔ)充或替換，讓風(fēng)險(xiǎn)評估著重于產(chǎn)品質(zhì)量保證和風(fēng)險(xiǎn)審閱，通常還包括項(xiàng)目之外的確認(rèn)，質(zhì)量，合規(guī)和操作人員。
應(yīng)制定一個(gè)綜合風(fēng)險(xiǎn)管理方法，在項(xiàng)目整個(gè)生命周期內(nèi)以簡化和綜合的方式處理適用于項(xiàng)目的各種風(fēng)險(xiǎn)類型，例如，設(shè)計(jì)審查可以包含操作人員和工藝安全性以及可操作性以及GxP和施工可行性的審查。
4.1 風(fēng)險(xiǎn)管理生命周期：階段1和2-項(xiàng)目啟動(dòng)
項(xiàng)目啟動(dòng)的目的是對項(xiàng)目進(jìn)行充分的定義，以便制定出強(qiáng)健的企劃案來確認(rèn)項(xiàng)目是否應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行。概念形成階段旨在縮小對業(yè)務(wù)需求的潛在解決方案，并開發(fā)剩余的解決方案，以便能夠明智地選擇出一個(gè)正確的開發(fā)和交付項(xiàng)目。這是降低風(fēng)險(xiǎn)的行動(dòng)：① 收集數(shù)據(jù)，在考慮風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，對項(xiàng)目是否能為組織提供適當(dāng)?shù)某杀拘б孢M(jìn)行決策。②審查多種潛在的解決方案，選擇最有效的可以滿足企劃案的一個(gè)大家都同意的解決方案。
在進(jìn)入下一階段項(xiàng)目交付計(jì)劃之前，要確保所有關(guān)鍵的利益相關(guān)者都對這個(gè)階段門的是否穩(wěn)健做了審閱，項(xiàng)目經(jīng)理就能夠帶著最少的“未解決”問題進(jìn)入下一階段，這些問題可能會(huì)在以后的目標(biāo)，戰(zhàn)略和范圍變化中給項(xiàng)目帶來不必要的風(fēng)險(xiǎn)。
在這個(gè)階段，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該啟動(dòng)他們的風(fēng)險(xiǎn)管理行動(dòng)，列出風(fēng)險(xiǎn)管理策略提綱或者基于早期對風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別，列出可能影響企劃案交付的基本風(fēng)險(xiǎn)因素的計(jì)劃，例如：安全、時(shí)間、地點(diǎn)、成本、資源、進(jìn)度計(jì)劃、規(guī)模、工藝復(fù)雜性、驗(yàn)證復(fù)雜性、操作需求、監(jiān)管環(huán)境。努力降低基本風(fēng)險(xiǎn)，以提供巨大的商業(yè)利益。
項(xiàng)目在這個(gè)階段， 可能會(huì)涉及到所有的風(fēng)險(xiǎn)類別。這被用來告訴管理者， 項(xiàng)目成功的可能性有多大， 或者是為安排評估分配和應(yīng)急要素的計(jì)劃提供依據(jù)。雖然這些早期分類可能是有用的，但項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)該將重點(diǎn)放在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和消除或補(bǔ)救上，并隨著項(xiàng)目進(jìn)展而更新總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)開始將風(fēng)險(xiǎn)分類為通用或具體的風(fēng)險(xiǎn)緩解類別，并確保項(xiàng)目識(shí)別人員有適當(dāng)?shù)膶I(yè)知識(shí)以了解風(fēng)險(xiǎn)。
例如：由于世界需求波動(dòng)而導(dǎo)致鋼鐵短缺引發(fā)的進(jìn)度延誤的風(fēng)險(xiǎn)將屬于通用類，這可以通過改善鋼結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來緩解。
而獲得那些來自于供應(yīng)商的，用來支持驗(yàn)證準(zhǔn)備和執(zhí)行的，和用來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量要求的良好文件規(guī)范的，及時(shí)，準(zhǔn)確和文件化記錄的風(fēng)險(xiǎn)， 應(yīng)該被歸類為制藥特別類別， 并且要和配方科學(xué)家一起討論來決定以確定特定設(shè)備是否是獨(dú)一無二的，或者來自更多GxP認(rèn)知供應(yīng)商的設(shè)備是否可以成為可接受的替代品。該問題的答案是提供可能的緩解策略的開始，內(nèi)部專家們還需要參與風(fēng)險(xiǎn)接受標(biāo)準(zhǔn)的制定。
4.2 風(fēng)險(xiǎn)管理生命周期：第3階段-項(xiàng)目交付計(jì)劃
項(xiàng)目交付計(jì)劃的目的是對交付項(xiàng)目的解決方案進(jìn)行充分規(guī)劃，以滿足批準(zhǔn)的企劃案。這階段，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)需要將主要重點(diǎn)從確定和調(diào)整商務(wù)解決方案的范圍轉(zhuǎn)移到考慮實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目可能存在的機(jī)遇和障礙。
隨著項(xiàng)目交付計(jì)劃的進(jìn)行，項(xiàng)目組應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理策略進(jìn)行細(xì)化，并在項(xiàng)目進(jìn)度中加上風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)所需時(shí)間。建議風(fēng)險(xiǎn)管理審查成為每月（或其他定期）項(xiàng)目進(jìn)度回顧的常設(shè)要素，以防止“風(fēng)險(xiǎn)自滿”。
規(guī)劃過程的關(guān)鍵部分是制定驗(yàn)證總體規(guī)劃（VMP），該計(jì)劃是一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)的文件：評估對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證需求。
負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)評估，減緩規(guī)劃和報(bào)告的團(tuán)隊(duì)內(nèi)的個(gè)人應(yīng)被確定，并處理以下相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：①項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)/團(tuán)隊(duì)成員表現(xiàn)不佳；②項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的管理不善；③不可用的兼職團(tuán)隊(duì)成員，如關(guān)鍵行業(yè)專家（SME）；④由于在做客戶無關(guān)的其他項(xiàng)目，供應(yīng)商的行業(yè)專家不可用。
項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)了解項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)動(dòng)態(tài)性質(zhì)所固有的風(fēng)險(xiǎn)，并確保重點(diǎn)項(xiàng)目資源得到確定，參與并符合早期的對持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和緩解的承諾。在核心、擴(kuò)展和兼職團(tuán)隊(duì)成員中對項(xiàng)目生命周期的適當(dāng)理解被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)。
4.3 風(fēng)險(xiǎn)管理生命周期：第4階段-設(shè)計(jì)
設(shè)計(jì)管理的目的是制定一個(gè)可實(shí)施的項(xiàng)目解決方案。對于設(shè)施項(xiàng)目來說，這通常意味著制定工程文件從而可以完成設(shè)備和施工材料合同的采購。對于技術(shù)轉(zhuǎn)讓或驗(yàn)證項(xiàng)目，這是制定計(jì)劃，測試和操作文件，以便進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和執(zhí)行驗(yàn)證活動(dòng)。
風(fēng)險(xiǎn)管理審查應(yīng)該用于識(shí)別那些在分析中會(huì)引入風(fēng)險(xiǎn)的具體項(xiàng)目領(lǐng)域，例如：操作、維護(hù)保養(yǎng)、GXP的法規(guī)遵循、EHS法規(guī)遵循、通用的驗(yàn)證/核實(shí)文件
例如，這個(gè)階段的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施包括：①起草和/或完善調(diào)試/驗(yàn)證總體規(guī)劃；②定義測試和檢驗(yàn)要求；③確保系統(tǒng)邊界的清晰定義；進(jìn)行GxP評估；④進(jìn)行安全，操作和維護(hù)審查。
在設(shè)計(jì)管理過程中，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)根據(jù)設(shè)計(jì)和最終實(shí)施時(shí)間表，定期進(jìn)行專門的詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，分析和減緩計(jì)劃討論活動(dòng)。在這一階段重點(diǎn)要放在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和緩解上，這樣能大大減少實(shí)施階段管理的意外或新出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)量和嚴(yán)重程度。應(yīng)該做好測試實(shí)施計(jì)劃，這將可以讓團(tuán)隊(duì)開始圍繞系統(tǒng)識(shí)別和文檔要求取得一致的認(rèn)識(shí)。
確定具體項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的重要性，可以通過查看下面列表來了解，這列表是在這期間通常在執(zhí)行的直接或間接與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的典型的領(lǐng)域和工作：
利益相關(guān)方的參與和共識(shí)；
工藝標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）；
設(shè)計(jì)質(zhì)量保證；
設(shè)計(jì)審閱；
質(zhì)量共識(shí)；
安全評估；
GXP文件；
非GXP文件；
文件管理和災(zāi)難恢復(fù)；
供應(yīng)商識(shí)別和資格預(yù)審；
合同條件 ；
變更管理 ；
驗(yàn)證或認(rèn)證管理。
利益相關(guān)方的參與和共識(shí)：①項(xiàng)目如何確保利益相關(guān)者充分理解和接受項(xiàng)目將要交付的內(nèi)容？②我們是否依賴操作人員閱讀詳細(xì)的工程設(shè)計(jì)圖紙，還是提供空間可視化，顯示可能在什么樣的空間內(nèi)運(yùn)行或維護(hù)？③新的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)如何與已經(jīng)安裝的平臺(tái)進(jìn)行對接？④我們是否討論了哪些警報(bào)是必要/重要的，以及操作人員如何處理這些報(bào)警？⑤如果在項(xiàng)目實(shí)施（或接近完成）后發(fā)現(xiàn)有無法達(dá)成共識(shí)的情況，對項(xiàng)目成功標(biāo)準(zhǔn)有什么影響？
工藝標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：工藝的科學(xué)性將定義哪些單元操作和相關(guān)的工藝參數(shù)是至關(guān)重要的。雖然風(fēng)險(xiǎn)管理不能改變科學(xué)，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到錯(cuò)誤識(shí)別和管理CQAs 將帶來工藝相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
設(shè)計(jì)質(zhì)量保證：項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)確保他們充分了解什么是現(xiàn)在在執(zhí)行的質(zhì)量體系，以確保設(shè)計(jì)文件的制定，審查和批準(zhǔn)是完成和準(zhǔn)確的，并充分描述了其成本核算和/或采購和/或使用之前的要求。通常，概念設(shè)計(jì)完成后，將使用“設(shè)計(jì)凍結(jié)”來清晰地傳達(dá)未來詳細(xì)設(shè)計(jì)活動(dòng)中將要構(gòu)建的概念。這同樣也支持變更控制流程。
設(shè)計(jì)審閱：項(xiàng)目組應(yīng)了解設(shè)計(jì)審閱的價(jià)值（也稱為設(shè)計(jì)確認(rèn)）. 應(yīng)該注意“人類啟發(fā)式探索”的潛在缺點(diǎn)。設(shè)計(jì)審查的應(yīng)根據(jù)正確的出席的參與人員來計(jì)劃和架構(gòu)。建議他們由團(tuán)隊(duì)的驗(yàn)證專家領(lǐng)導(dǎo)，這對于較為復(fù)雜的項(xiàng)目尤其重要，因?yàn)閳?zhí)行審閱不到位通常會(huì)給項(xiàng)目帶來風(fēng)險(xiǎn)。在小型，簡單的項(xiàng)目中，設(shè)計(jì)確認(rèn)可以整合到設(shè)計(jì)審閱活動(dòng)中。
質(zhì)量共識(shí)：①項(xiàng)目組是否充分了解內(nèi)部監(jiān)管質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求和期望？②這個(gè)理解的假設(shè)是否經(jīng)過行業(yè)專家測試或者只是假設(shè)？③我們是否將取得一致的共識(shí)納入設(shè)計(jì)審查活動(dòng)？
這些挑戰(zhàn)需要被提出來并且有合適的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。
安全評估：這些包括：設(shè)計(jì)安全，工藝安全保證，操作安全和維護(hù)安全等。
項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)是否確定了設(shè)計(jì)階段必須完成的所有安全相關(guān)活動(dòng)以及完成不了對后面階段所產(chǎn)生的后果？團(tuán)隊(duì)是否有計(jì)劃在項(xiàng)目適當(dāng)時(shí)候解決這些問題？
通常，將安全風(fēng)險(xiǎn)評估納入設(shè)計(jì)過程的所有方面。
GXP文件：GXP文檔應(yīng)準(zhǔn)確，及時(shí)，合規(guī)，以支持驗(yàn)證確認(rèn)或認(rèn)證。
良好的文件規(guī)范應(yīng)該是項(xiàng)目中的核心團(tuán)隊(duì)流程。
非GXP文件：非GXP文件可能會(huì)造成風(fēng)險(xiǎn)，例如合同條款，在作出決定時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生意想不到的后果，例如您的合同語言是否符合供應(yīng)類型？
是否有助于開展合作關(guān)系（特別是與關(guān)鍵供應(yīng)商），或者在正式的合同后面有著潛在的障礙（風(fēng)險(xiǎn)）會(huì)造成今后存在對抗？
這些關(guān)鍵文件的適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分析是項(xiàng)目管理人員的責(zé)任。
文件管理和災(zāi)難恢復(fù)：
該項(xiàng)目是否制定了有力的文件管理和恢復(fù)計(jì)劃？
文件是否存儲(chǔ)在安全和保護(hù)區(qū)域？
是否對文件進(jìn)行適當(dāng)?shù)男抻喛刂疲?/span>
如果發(fā)生損失，項(xiàng)目是否可以恢復(fù)或重組文件？
項(xiàng)目是否將關(guān)鍵和非關(guān)鍵文件進(jìn)行分類和分離？
通過對重要文件的管理，將風(fēng)險(xiǎn)與商務(wù)可持續(xù)性聯(lián)系起來。
供應(yīng)商識(shí)別和資格預(yù)審：與設(shè)計(jì)活動(dòng)，通常項(xiàng)目準(zhǔn)備實(shí)施階段同步。對于采購，這通常意味著與參與設(shè)計(jì)活動(dòng)的項(xiàng)目組成員合作，以確定會(huì)參與資格預(yù)審活動(dòng)的潛在供應(yīng)商。資格預(yù)審是一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，應(yīng)包括對商業(yè)元素（定價(jià)歷史，財(cái)務(wù)評估等）和非商業(yè)因素的審查（對公司能力的更廣泛審查及其關(guān)鍵人員，文化合拍等）。項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)與采購職能部門合作，確保在資格預(yù)審活動(dòng)中采取平衡的方法，并且項(xiàng)目經(jīng)理為資格預(yù)審活動(dòng)和面試提供正確的內(nèi)部資源，以解決商業(yè)關(guān)心的問題，經(jīng)驗(yàn)和技能專長和共識(shí)問題。
合同條件：終端用戶和供應(yīng)商之間的合同不正確可能會(huì)對項(xiàng)目造成重大風(fēng)險(xiǎn)。
團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)避免單方面業(yè)主驅(qū)動(dòng)的合同，爭取合理平衡的合同，適當(dāng)分配責(zé)任和義務(wù)，風(fēng)險(xiǎn)和報(bào)酬。
變更管理：變更可能是項(xiàng)目未能達(dá)到商務(wù)目標(biāo)的最常見原因，如果不考慮變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)，則制定和執(zhí)行全面風(fēng)險(xiǎn)管理戰(zhàn)略的價(jià)值并不大。大多數(shù)人會(huì)記住一個(gè)接受了不正當(dāng)變更而產(chǎn)生嚴(yán)重后果的項(xiàng)目；因此，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該更加認(rèn)識(shí)到在需要變更的情況下保持警惕和挑戰(zhàn)的需要，以確保對所有潛在后果（有意和無意的）進(jìn)行廣泛審查。項(xiàng)目規(guī)章制度和用戶需求等重要項(xiàng)目可交付成果構(gòu)成了挑戰(zhàn)變更的良好基準(zhǔn)。
驗(yàn)證或認(rèn)證管理：從分析什么需要被驗(yàn)證或認(rèn)證開始到這些活動(dòng)與其他項(xiàng)目活動(dòng)相結(jié)合的方式，來判斷是否還有遺漏的風(fēng)險(xiǎn)需要管理。
4.4 風(fēng)險(xiǎn)管理生命周期：第5階段-實(shí)施
實(shí)施包括典型設(shè)施項(xiàng)目中的采購，安裝/施工和測試活動(dòng)。
對于采購和安裝/施工活動(dòng)，假設(shè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在早期階段完成了風(fēng)險(xiǎn)降低計(jì)劃，并且繼續(xù)關(guān)注變更和變更控制；風(fēng)險(xiǎn)緩解應(yīng)包括制定既定的風(fēng)險(xiǎn)緩解計(jì)劃。
風(fēng)險(xiǎn)管理的重點(diǎn)應(yīng)該是從項(xiàng)目交付轉(zhuǎn)為運(yùn)營資產(chǎn)和項(xiàng)目成果交付，同時(shí)在實(shí)施過程中保持適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)監(jiān)督。測試團(tuán)隊(duì)（包括驗(yàn)收測試，調(diào)試，認(rèn)證或確認(rèn)，驗(yàn)證等）應(yīng)確定和制定專門針對測試階段的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和策略。計(jì)劃應(yīng)盡早開始，以確保測試的必要先決條件（例如文件，校準(zhǔn)，測試點(diǎn)，短管連接和虛擬服務(wù)器）已被識(shí)別并由項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的其他部分提供。
測試團(tuán)隊(duì)的重點(diǎn)領(lǐng)域包括：
①審查和解決風(fēng)險(xiǎn)管理行動(dòng)日志中的任何剩余風(fēng)險(xiǎn)。
②建筑/安裝記錄，現(xiàn)場檢查和缺陷清單。
③安全-預(yù)啟動(dòng)和啟動(dòng)安全，在化學(xué)品使用產(chǎn)生危險(xiǎn)之前完成HAZOP的預(yù)防工作。
④文件-良好的文件規(guī)范，質(zhì)量，管理和可用性。
⑤可操作的SOP。
⑥主設(shè)備和主儀表清單，校準(zhǔn)證書。
⑦確定項(xiàng)目范圍內(nèi)的優(yōu)先級，以便進(jìn)行有效的測試。
項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，那些參與測試工作的成員，應(yīng)該確保盡可能廣泛地對潛在風(fēng)險(xiǎn)和它們的后果進(jìn)行識(shí)別，那些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有影響到項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)之外，需要盡早溝通，來讓相關(guān)人員例如供應(yīng)鏈計(jì)劃人員，來對他們所擁有的風(fēng)險(xiǎn)評估采取措施
4.5 風(fēng)險(xiǎn)管理生命周期：第6階段-關(guān)閉
關(guān)閉是將項(xiàng)目正式移交給客戶和最終用戶的活動(dòng)，尋求他們接受項(xiàng)目成果和伴隨的任何殘余風(fēng)險(xiǎn)，然后關(guān)閉項(xiàng)目。
缺乏控制權(quán)，對項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)和接收項(xiàng)目的客戶團(tuán)隊(duì)來說，可能會(huì)帶來風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)分為兩個(gè)主要領(lǐng)域，在這些領(lǐng)域，項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)特別注意：文件（知識(shí)轉(zhuǎn)移）；商務(wù)。
文件（知識(shí)轉(zhuǎn)移）：通常，項(xiàng)目生成的大量文件對最終用戶來說是有限的或沒有價(jià)值的，是臨時(shí)可交付成果（產(chǎn)生最終項(xiàng)目成果所需的）或提供文件證據(jù)和跟蹤項(xiàng)目過程的可追溯性。
項(xiàng)目組應(yīng)該在項(xiàng)目初期對項(xiàng)目的文件進(jìn)行識(shí)別和分類，就可以盡可能高效地分配到正確的地方和所有者。項(xiàng)目知識(shí)的轉(zhuǎn)移也是風(fēng)險(xiǎn)理解和剩余項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移的一部分
項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)在交付計(jì)劃階段將文件分類和文件管理作為高度優(yōu)先事項(xiàng)，并應(yīng)制定一個(gè)既定的計(jì)劃，使各方在哪些（操作，維護(hù)，財(cái)務(wù)，質(zhì)量，檔案等）上交付文件。文檔管理功能應(yīng)該一直保留到項(xiàng)目關(guān)閉。
商務(wù)：在整個(gè)項(xiàng)目中應(yīng)采取適當(dāng)?shù)男袆?dòng)來處理和判斷合同和商業(yè)事務(wù)。如果允許這些未解決的問題存在，就可能會(huì)通過以下方式產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。
索賠，仲裁和訴訟至少可能會(huì)使項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)分散注意力。
與供應(yīng)商的對抗關(guān)系，可能會(huì)影響他們對當(dāng)前或后續(xù)項(xiàng)目交付的承諾。
五、總結(jié)
主要對制藥工業(yè)中風(fēng)險(xiǎn)管理的3個(gè)方面進(jìn)行了詳細(xì)討論：
1、藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)類型：基于對藥品生產(chǎn)全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)掌控要求，例如藥品上市，成本-效益。
2、制藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）：主要是控制產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全。
3、綜合的項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理：風(fēng)險(xiǎn)掌控目標(biāo)是項(xiàng)目的目標(biāo)完成，在各個(gè)階段的風(fēng)險(xiǎn)掌控。
讓大家非常全面的了解了整個(gè)制藥項(xiàng)目生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)管理，給大家在風(fēng)險(xiǎn)管理方面搭建了一個(gè)全面的框架。
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