什么是創(chuàng)新藥?完成完整的研發(fā)周期，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原研藥物。創(chuàng)新藥，也稱為原研藥，是一個相對于仿制藥的概念，指的是從機(jī)理開始源頭研發(fā)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)，具備完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，首次獲準(zhǔn)上市的藥物。按照藥物研發(fā)的常規(guī)流程，一款藥物從確定靶點到最后審批上市的整個研發(fā)周期通常耗時十?dāng)?shù)年的時間。專利保護(hù)期過后，就會被大量仿制。現(xiàn)代藥物的概念除了我們傳統(tǒng)意義上的小分子化合物(如阿司匹林、青蒿素)，還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體、(寡)核苷酸、小分子—抗體復(fù)合物，還有疫苗。下面以傳統(tǒng)的小分子化合物藥為例，就新藥研發(fā)從無到有，到最后上市的基本流程做一個概述。
新藥的發(fā)現(xiàn)(DrugDiscovery)
1. 藥物作用靶點(target)以及生物標(biāo)記(biomarker)的選擇與確認(rèn)
藥物在臨床上失敗的主要原因有兩個：第一是它們不起作用，第二是它們不安全。因此，開發(fā)新藥最重要的步驟之一就是靶點的選擇和確認(rèn)。
靶點是一個寬泛的術(shù)語，它可以適用于一系列生物體，比如蛋白質(zhì)、基因和RNA。一個好的靶點需要是有效的、安全的、臨床可行且有商業(yè)價值的，最重要的是，要具有“可藥性(druggable)”。所有的藥物分子都是通過與靶點結(jié)合來引起生物反應(yīng)的，某些靶點可能更容易結(jié)合小分子藥物，例如G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，而抗體靶點則擅長阻斷蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用。
尋找并確認(rèn)靶點的方法目前主要應(yīng)用的有兩種：一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型，或進(jìn)行基因敲除來驗證;二是利用反義寡核苷酸技術(shù)(Antisense oligonucleotides， ASOs)，通過抑制翻譯特定蛋白質(zhì)的信使 RNA來驗證。
現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對疾病的機(jī)理了解更加準(zhǔn)確，為新藥開發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標(biāo)。
2. 先導(dǎo)化合物(leadcompound)的確定
一旦選定了藥物作用的靶標(biāo)，藥物化學(xué)家(medicinalchemist)首先要找到一個對該靶標(biāo)有作用的化合物。這個化合物可以來自天然產(chǎn)物(動物、植物、海洋生物);也可以是根據(jù)靶標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)，計算機(jī)模擬設(shè)計、合成的化合物;還可以根據(jù)文獻(xiàn)報道或以前其它項目的研究發(fā)現(xiàn)。比如，某一類化合物具有作用于該靶標(biāo)的藥理活性或副反應(yīng)等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開發(fā)而成。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發(fā)機(jī)構(gòu)對某一靶標(biāo)的藥物開發(fā)，以他們的化合物作為先導(dǎo)，希望設(shè)計出更優(yōu)秀的化合物。
3. 構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選
圍繞先導(dǎo)化合物，設(shè)計并合成大量新化合物，通過對所合成化合物活性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系分析，進(jìn)一步有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。這一階段要對化合物進(jìn)行更詳細(xì)的ADME特性分析、細(xì)胞毒性測試等，還必須考慮該化合物大規(guī)模合成的可行性，以及其GMP制造工藝。
4. 候選藥物(candidate)的選定
通過構(gòu)效關(guān)系研究，幾輪優(yōu)化所有篩選出來的滿足基本生物活性的最優(yōu)化合物，一般就選作為候選藥物，進(jìn)入開發(fā)。此時，從事新藥發(fā)現(xiàn)的藥物化學(xué)家工作暫告結(jié)束。
臨床前研究
一旦確定了候選藥物，新藥研發(fā)就進(jìn)入開發(fā)階段(development)，制藥公司就會向藥監(jiān)部門提交“實驗用新藥”(investigational new drug, IND )申請，進(jìn)行臨床前安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和藥劑學(xué)等相關(guān)研究，以觀察化合物針對目標(biāo)疾病的生物活性，同時對化合物進(jìn)行安全性評估，以支持臨床試驗的啟動。不同國家和地區(qū)啟動臨床試驗所需的具體臨床前研究存在一些差異，目前國內(nèi)主要包括以下幾個方面：
1. 化學(xué)、制造和控制(Chemical Manufacture and Control, CMC)
新藥開發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)(Process R&D)，這是一個不斷改進(jìn)、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究(100—1000g)，要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成，工藝研發(fā)部門就會采用。但隨著項目的推進(jìn)，工藝部門會根據(jù)需要設(shè)計全新合成路線，開發(fā)合理生產(chǎn)工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求;同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。
2. 藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics, PK)
了解藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)，這些數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥(口服、吸入、針劑)，給藥頻率與劑量。
3. 安全性藥理(Safety Pharmacology)
證明該化合物針對特定目標(biāo)疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。
4. 毒理研究(Toxicology)
毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時費錢的毒理實驗(如致癌性、生殖毒性)是可容許在臨床試驗階段再進(jìn)行。
5. 制劑開發(fā)
制劑開發(fā)是藥物研發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)。早期制劑研究并不需要完整的處方開發(fā)，所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項目推進(jìn)，給藥方式和處方研究就越來越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。有的藥在胃酸里面會失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過制劑來部分解決這個問題。
前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個實驗的步驟可不是嚴(yán)格按照上述這個順序展開，而是一個相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。因此，項目推進(jìn)是否順利，就看各專業(yè)間的協(xié)調(diào)與配合是否密切了。
臨床研究
當(dāng)一個化合物通過了臨床前試驗后，需要向藥監(jiān)部門提交新藥臨床研究申請(IND)，以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗。新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的材料;以及計劃將在什么地方，由誰以及如何進(jìn)行臨床試驗的說明;新化合物的結(jié)構(gòu);給藥方式;動物試驗中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況;該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過倫理審評委員會(Institutional Review Board，IRB)的審查和通過，每年還必須向FDA和IRB 匯報一次臨床試驗的進(jìn)程和結(jié)果。在美國，如果在提交申請后30天內(nèi)FDA沒有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗。在中國則需要獲得NMPA正式批準(zhǔn)，方可進(jìn)入臨床。
4. Ⅰ期臨床試驗
在新藥開發(fā)過程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗，稱之為Ⅰ期臨床試驗。這一階段的臨床試驗一般需要征集20-100名正常和健康的志愿者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更少)，在嚴(yán)格控制的條件下，給不同劑量(隨著對新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥)的藥物試驗于健康志愿者，住院以進(jìn)行24小時的密切監(jiān)護(hù)，仔細(xì)監(jiān)測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)和資料;以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來在病人身上使用的合適劑量。可見，Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。
5. Ⅱ期臨床試驗
為了證實藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗。Ⅱ期的臨床試驗通常需要征集100-500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。
將試驗新藥給一定數(shù)量的病人志愿者，評價藥物的藥代動力學(xué)和排泄情況。這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機(jī)盲法對照試驗(根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計形式)，對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設(shè)計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。
6. Ⅲ期臨床試驗
當(dāng)一個新藥推進(jìn)到三期臨床，原料藥和制劑工藝研究也推進(jìn)到了相應(yīng)的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來講，商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應(yīng)該考慮以下因素：產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)安全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。
Ⅲ期的臨床試驗通常需 1000-5000名臨床和住院病人，其目標(biāo)是評估藥物在長期治療期間（6個月到1年以上）的安全性。Ⅲ期臨床可以說是治療作用的確證階段。在大多數(shù)情況下，必須完成至少兩個設(shè)計良好的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗，才能向FDA提交新藥申請。這一階段會進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑(不含活性物質(zhì))或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行對照和雙盲法試驗(醫(yī)生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑)，在更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗。最后，根據(jù)嚴(yán)格統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步評價藥物的有效性和耐受性(或安全性)，決定新藥是否優(yōu)于(superior)或不差于(notinferior)市場現(xiàn)有的“老藥”。
在某些情況下，Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床會合并為一個試驗。這些聯(lián)合試驗分幾個階段進(jìn)行：在早期階段，確定該化合物是否有足夠的研究前景；在后期階段，將研究藥物與對照組進(jìn)行比較。在適當(dāng)條件下采用Ⅱ/Ⅲ期綜合設(shè)計具有樣本量小、節(jié)省時間和資源、研究持續(xù)時間短等優(yōu)點。
在Ⅰ期臨床停止開發(fā)的原因通常是由于缺乏具體意義，而在Ⅱ或Ⅲ期終止的原因通常與缺乏療效有關(guān)。
7. 新藥申請(NDA)
完成所有三個階段的臨床試驗并分析所有資料及數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請材料可多達(dá)100000 頁，甚至更多!按照法規(guī)，F(xiàn)DA應(yīng)在6個月內(nèi)審評完新藥申請。但是由于大部分申請材料過多，而且有許多不規(guī)范，因此往往不能在這么短的時間內(nèi)完成。中國藥監(jiān)局也在努力改進(jìn)工作，期望縮短審批時間。
8. 批準(zhǔn)上市
新藥申請一旦獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，該新藥即可正式上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對于有些藥物藥監(jiān)部門還會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。
如果能夠走到這一步，那么暫時可以說是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。但是批準(zhǔn)上市了并不代表這個藥物就高枕無憂了。因為還有后面一步。
9. IV期臨床研究(藥物上市后監(jiān)測)
藥物在大范圍人群應(yīng)用后，需要對其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測。藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測結(jié)果來修訂藥物使用說明書。這一階段研究還會涉及到的一些內(nèi)容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌。如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求加注警告說明，甚至下架。如Merck的抗關(guān)節(jié)炎藥物Vioxx 因增加心血管疾病風(fēng)險于2004 年“主動”撤離市場。總之，新藥研發(fā)是一個高風(fēng)險，高投入，當(dāng)然也是高回報的行業(yè)。研發(fā)周期長，涉及多學(xué)科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。
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