11月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)糞便微生物群產(chǎn)品Rebyota，用于預(yù)防艱難梭菌感染(CDI)在18歲及以上人群的復(fù)發(fā)?；颊邆€(gè)體需要在完成復(fù)發(fā)性CDI的抗生素治療后使用。艱難梭菌感染是一個(gè)全球性的公共健康問(wèn)題，它已于2013年被美國(guó)疾病與預(yù)防控制中心列入最高緊急威脅級(jí)別的耐藥菌首位。
FDA生物制劑評(píng)估和研究中心主任Peter Marks博士說(shuō)：“Rebyota的批準(zhǔn)是對(duì)CDI患者護(hù)理的一個(gè)進(jìn)步，復(fù)發(fā)性CDI會(huì)影響個(gè)人的生活質(zhì)量，還可能會(huì)危機(jī)生命。本次批準(zhǔn)是一個(gè)重要的里程碑，這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)糞便菌群產(chǎn)品，也為復(fù)發(fā)性CDI的治療提供了額外的治療選項(xiàng)。”
艱難梭菌感染（CDI）
艱難梭菌（Clostridium difficile）對(duì)氧極為敏感，屬厭氧性細(xì)菌，分離培養(yǎng)較困難．故命名為艱難梭菌。
艱難梭菌是人類腸道正常的菌群成員，但是在不規(guī)范使用抗生素時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。耐藥的艱難梭菌大量生產(chǎn)繁殖，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉和偽膜性腸炎等疾病。這些疾病被稱為艱難梭菌感染（CDI）。
艱難梭菌感染是導(dǎo)致院內(nèi)感染和死亡最常見(jiàn)的病因之一，每年約有數(shù)十萬(wàn)患者死于艱難梭菌感染。一般情況下，各類口服抗生素（包括萬(wàn)古霉素和甲硝唑）可以治療艱難梭菌感染，但復(fù)發(fā)率高達(dá)25%～30%，而且也會(huì)危害腸道益生菌。
幾乎所有的抗菌藥物都有導(dǎo)致艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，最容易誘發(fā)CDI的抗菌藥物包括氟喹諾酮類、克林霉素、頭孢菌素類等。
發(fā)生CDI時(shí)，應(yīng)盡快停用誘發(fā)CDI的抗生素，特別是頭孢菌素、克林霉素和喹諾酮類。
腸球菌助紂為虐
人類的腸道中充滿了數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，這些微生物會(huì)影響多種病原體的毒力，截止到目前為止，科學(xué)家們很少理解艱難梭菌如何與胃腸道中豐富的微生物進(jìn)行相互合作。
今年11月，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上題為“Enterococci enhance Clostridioides difficile pathogenesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自費(fèi)城兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種抗生素耐藥性的機(jī)會(huì)致病菌—腸球菌或能與艱難梭菌相互協(xié)作，重塑并增強(qiáng)腸道中的代謝環(huán)境，從而促進(jìn)艱難梭菌的感染并增強(qiáng)其毒力。
研究人員表明，腸道中一組耐抗生素的機(jī)會(huì)型病原體（腸球菌）的擴(kuò)張?jiān)鰪?qiáng)了艱難梭菌的生存能力和疾病發(fā)生。通過(guò)營(yíng)養(yǎng)限制和交叉喂養(yǎng)的平行過(guò)程，腸球菌塑造了腸道內(nèi)的代謝環(huán)境，并重新規(guī)劃了艱難梭菌的代謝過(guò)程。腸球菌提供了可發(fā)酵的氨基酸，包括亮氨酸和鳥(niǎo)氨酸，從而提高艱難梭菌在抗生素干擾的腸道中的適應(yīng)性。腸球菌通過(guò)精氨酸分解平行消耗精氨酸，為艱難梭菌提供了代謝線索，促進(jìn)了毒力的增加。
糞便移植效果佳
目前針對(duì)CDI的治療方法還主要是抗生素類，對(duì)于CDI的治療建議是甲硝唑和萬(wàn)古霉素。但是這些抗生素很容易傷害腸道益生菌，且對(duì)于阻止復(fù)發(fā)，沒(méi)有很好的效果。相比之下，糞便移植似乎是一種更好的治療選擇。
“糞菌移植”（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT），是將健康人糞便中的功能菌群，通過(guò)提取，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。
伯明翰大學(xué)的Peter Hawkey教授及其團(tuán)隊(duì)通過(guò)將腸道細(xì)菌和糞便中其他成分用于治療艱難梭菌感染，細(xì)菌取自經(jīng)過(guò)篩選的健康供體，經(jīng)過(guò)處理和篩選，然后再通過(guò)穿過(guò)鼻子的管子移植到胃中。與非達(dá)索霉素或萬(wàn)古霉素（用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌（rCDI）的兩種最常見(jiàn)的抗生素）相比，糞菌移植的治療具有更高的治愈率和更低的復(fù)發(fā)率。
安全性和有效性良好
Rebyota的安全性由兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究以及在美國(guó)和加拿大進(jìn)行的開(kāi)發(fā)標(biāo)簽臨床研究進(jìn)行評(píng)估。受試者至少有一次或者多次CDI復(fù)發(fā)史。他們?cè)谕瓿蒀DI抗生素治療后24小時(shí)到72小時(shí)內(nèi)接受一劑或者多劑Rebyota或安慰劑。在這些研究中，978名18歲及以上的患者至少接受了一劑Rebyota。在一項(xiàng)研究中，180名Rebyota接受者與87名安慰劑接受者相比，接受一劑Rebyota后最常見(jiàn)的副作用是腹痛。腹瀉。腹脹、脹氣和惡心。
Rebyota的有效性在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究的數(shù)據(jù)分析中評(píng)估。這項(xiàng)研究包括177名接受一劑Rebyota的成年人和85名接受一劑安慰劑的成年人。在一項(xiàng)考慮了兩項(xiàng)研究的統(tǒng)計(jì)分析中，Rebyota組在8周內(nèi)預(yù)防復(fù)發(fā)性CDI的總體估計(jì)成功率(70.6%)明顯高于安慰劑組(57.5%)。
治療賽道
除了傳統(tǒng)的抗生素療法，目前還有糞便移植，基因工程，抗體等幾種新型療法。針對(duì)艱難梭菌毒素的抗體進(jìn)展較快的是美國(guó)默沙東的抗體藥Zinplava（bezlotoxumab），但是這種抗體藥價(jià)格昂貴，且需要和抗生素聯(lián)用。
腸道菌群移植是將健康人糞便中的菌群提取富集，通過(guò)食道或灌腸的方法移植到患者體內(nèi)，讓患者有機(jī)會(huì)借此重建自己身體的正常菌群，和艱難梭菌抗?fàn)?。但是找到真正健康無(wú)害的菌群并不容易，需要篩選供體，重建菌群的過(guò)程也很復(fù)雜。糞便具有傳播因子的風(fēng)險(xiǎn)，且具有過(guò)敏食物源，因食物過(guò)敏原引起不良反應(yīng)的可能性尚不清楚。
今年11月，美國(guó)微生物學(xué)會(huì)期刊《mBio》發(fā)布昆山杜克大學(xué)（Duke Kunshan University）全球健康研究中心、新彤生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室黃林峰副教授等人的研究成果。該研究揭示了艱難梭菌感染造成的組織損傷的關(guān)鍵基因片段，阻斷特定的基因功能，有可能用于治療艱難梭菌的感染。他們使用RNAi來(lái)干擾艱難梭菌毒素的表達(dá)。
總結(jié)
CDI的產(chǎn)生是由于抗生素的濫用導(dǎo)致，再使用抗生素治療效果不佳，抗體治療昂貴且不能脫離抗生素治療。糞便移植臨床表現(xiàn)優(yōu)于抗生素治療，但是其中的風(fēng)險(xiǎn)也是存在的，后續(xù)需要更多的臨床觀察。而新興的RNAi療法也是未來(lái)可期。
參考來(lái)源：
1.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1671211716092402900&wfr=spider&for=pc
2.https://www.yxj.org.cn/detailPage?articleId=286675
3.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20664461
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