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于藥品生產(chǎn)企業(yè)中非研發(fā)人員來說，我們應(yīng)當(dāng)如何認(rèn)識、理解藥品穩(wěn)定性問題？面對我們?nèi)粘９芾碇械膸准?，我們?yīng)當(dāng)如何做呢？做到什么程度呢？今天，就以上幾個問題，談?wù)勎覀€人的理解與看法，希望能拋磚引玉。

 

Part1 藥品商業(yè)批生產(chǎn)階段，穩(wěn)定性分析的目的和工作內(nèi)容是什么？

 

對于非研發(fā)人員的我們來說，在我們手中生產(chǎn)的，和我們面對的是商業(yè)批藥品，它們的有效期已經(jīng)有了，是不能隨意改變的，如要改變，則需要上報藥監(jiān)局批準(zhǔn)才可以的。（比如，4、5年前，我們的頭孢拉定顆粒，原有效期是3年，但發(fā)現(xiàn)，含量在2年多時，就低于下限90%了，所以，經(jīng)報備后縮短為現(xiàn)在的2年。）

1、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的目的是什么？

1.1、對已有的有效期，是否適合，進(jìn)行校驗，以規(guī)避風(fēng)險；如上面的“頭孢拉定顆粒”例子。

1.2、對穩(wěn)定性很好的藥品，可考慮延長其有效期，以提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益和質(zhì)量聲譽(yù)；

1.3、在缺少研發(fā)階段穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和資料的情況下，建立每個藥品的基礎(chǔ)“穩(wěn)定性”圖譜；

1.4、為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，變更原輔料品種或增加供應(yīng)商，提供可比較標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)，以便備案；

1.5、為商業(yè)批生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)中等及以上級偏差時，評估其對偏差批質(zhì)量的影響程度，是否可以放行；

1.6、為商業(yè)批生產(chǎn)管理中，研究分析產(chǎn)品批次之間，是否穩(wěn)定，是否有顯著性差異，是對首次工藝驗證，再驗證，以及持續(xù)性工藝驗證，對產(chǎn)品是否穩(wěn)定，是否受控，的延續(xù)和深入；更是終極證明的方法；

注：2010版GMP　第231條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。

2、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的工作內(nèi)容有哪些？

2.1、根據(jù)GMP要求，每年每個品種，至少留一批，做持續(xù)性穩(wěn)定性考察；

2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，馬上讓人產(chǎn)生“八股”的情緒，其實(shí)，也就是干這個活必須要考慮的幾個方面問題，考慮不到，就可能得不到科學(xué)合理的結(jié)果，當(dāng)然這個結(jié)果或許是預(yù)期的，或許是不想要的，處理起來很麻煩的）至少要涵蓋８方面內(nèi)容：

 

① 每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

 

② 相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；

 

③ 檢驗方法依據(jù)；

 

④ 合格標(biāo)準(zhǔn)；

 

⑤ 容器密封系統(tǒng)的描述；

 

⑥ 試驗間隔時間（測試時間點(diǎn)）；

 

⑦ 貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）；（比如我們現(xiàn)在碰到的“陰涼”貯存產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性試驗?zāi)壳笆欠旁陉帥隽魳邮覂?nèi)，而不是藥典要求的標(biāo)準(zhǔn)條件問題。）

 

⑧ 檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。

2.3、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)出來后，進(jìn)行分析與評估，以判定，相應(yīng)產(chǎn)品有效期是否適合，質(zhì)量是否持續(xù)穩(wěn)定；相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或工藝是否需要變更調(diào)整。

 

Part2  穩(wěn)定性分析的法規(guī)依據(jù)有哪些？

 

1、《中國藥典》四部 2015年版（9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則）

2、2010年版GMP（第10章　第3節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察）

3、《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年2月5日

4、《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2008年

5、ICH?。?Ａ、　Ｑ1Ｂ、?。?Ｃ、?。?Ｄ、?。?Ｅ

以上標(biāo)準(zhǔn)中第3項是最近的，要求與ICH很相近，同時，也能反映國家局的指導(dǎo)方向與思路。

 

Part 3  穩(wěn)定性分析的工具有哪些？

 

1、EXCEL (散點(diǎn)圖/趨勢線；數(shù)據(jù)分析/回歸；數(shù)據(jù)分析/方差分析；)

2、MINITAB 17 (回歸/穩(wěn)定性研究；回歸/回歸/擬合回歸模型；協(xié)助/能力分析；)

 

Part4  穩(wěn)定性分析的方法與步驟：

 

 

Part5  穩(wěn)定性分析輸出數(shù)據(jù)的含義與討論：

 

 

2、當(dāng)R-sq（擬合優(yōu)度、調(diào)整、預(yù)測）值小時，如何理解？怎么辦？

擬合優(yōu)度指標(biāo)，是反映，經(jīng)回歸分析后，擬合所得的模型（回歸方程），能反映數(shù)據(jù)間差異的多少，如上例所示預(yù)測為26.98%，則說明該回歸方程，只能反映26.98%的數(shù)據(jù)差異情況，這樣，可能還有影響數(shù)據(jù)差異的因素沒有找到。

如，目前困擾我們中藥清膏微生物問題，從持續(xù)的時間（108天）和數(shù)據(jù)量（75組）來講，已經(jīng)可以反映出一些問題，也能得到初步結(jié)論，如下圖所示：

A、需氧菌在低溫冷庫中貯存，隨著時間的延長，其數(shù)量是下降的；

B、 商業(yè)批次之間是呈顯著性差異的，說明批生產(chǎn)過程控制不穩(wěn)定，存在異常原因；