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摘要

目的 研究纖維類藥用輔料的膳食纖維特性以及在消化道的過程。

方法 通過測定纖維的吸水性、持水性、持油性，并以簡單的顆粒劑賦性，考察顆粒的溶出; 用細(xì)胞膜紅色熒光探針熒光示蹤考察纖維在消化道內(nèi)的變化過程。

結(jié)果 水溶性纖維輔料無膨脹性，持水性能差; 溶膠性纖維輔料溶脹性能、持水性能在 3 種類型的纖維輔料中最好; 3 種纖維的持油性能無差異。不同纖維制成的顆粒在相同介質(zhì)中的差異表現(xiàn)在溶出的速度和纖維素輔料的溶解速度有關(guān)，溶脹系數(shù)越強(qiáng)溶出速度越慢。在熒光示蹤實驗中，用細(xì)胞膜紅色熒光探針為熒光染料，在小鼠體內(nèi)熒光強(qiáng)度的持續(xù)時間與纖維材料的持油性能有關(guān)，持油性能越強(qiáng)在體內(nèi)的熒光強(qiáng)度越強(qiáng)且熒光持續(xù)時間長。

結(jié)論 纖維類藥用輔料的持水性可能會影響水溶性藥物的溶出，持油性能可能會影響脂溶性藥物在體內(nèi)的滯留時間。

關(guān)鍵詞

纖維素; 藥用輔料; 膳食纖維; 吸水性; 持水性; 持油性; 熒光示蹤; 體外釋放

正文

纖維類藥用輔料來源廣泛，有人工合成的材料，也有來自天然產(chǎn)物中提取的材料［1］。目前，已有部分天然纖維材料如殼聚糖用于藥物研發(fā)和生產(chǎn)。天然來源的膳食纖維具有來源廣、成本低、方便易得等特性，具有巨大的應(yīng)用前景。雖然不同種類的纖維性質(zhì)差異巨大，但作為藥用輔料都具有類似膳食纖維的性質(zhì)，如可吸水膨脹、對水分和油的吸收等［2 － 6］。纖維類型的藥用輔料具有和膳食纖維類似的性質(zhì)，但鮮有研究，現(xiàn)考察纖維類輔料的溶脹性、持水性、持油性，研究其對藥物釋放的影響，以此考察天然來源的膳食纖維材料替代纖維類輔料的可行性。

1 實驗部分  

1.1儀器與試藥

溶出儀( 天大天發(fā)有限公司) ; 小動物活體成像儀( 英國馬爾文) 。5 － 氨基水楊酸( 5 － ASA，成都麥卡?；び邢薰? ; 細(xì)胞膜紅色熒光探針( DID，江蘇凱基生物有限公司) ; 其余試劑為分析純。

1. 2 方法與結(jié)果

1. 2. 1 纖維素輔料的性質(zhì)研究 

稱取溶脹性纖維輔料與水不溶性纖維各 0． 5 g，記錄重量，置 10mL 量筒中，記錄下干品體積。準(zhǔn)確加入 5 mL 蒸餾水，于 37 ℃下放置 24 h，分別讀取液體中膳食纖維的溶脹后體積，計算溶脹系數(shù)( SW) = ( V2 －V1 ) /m。V1 表示纖維干燥時的原始體積，V2 表示溶脹后纖維的體積，m 表示纖維的質(zhì)量。每種樣品平行測定 3 份。由表 1 可知: 水不溶性纖維輔料的膨脹系數(shù)普遍比水凝膠型的纖維輔料的膨脹系數(shù)小，在實驗用到的材料中，膨脹系數(shù)最大的為阿拉伯膠，其次為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉( CMC － Na) 、海藻酸鈉( SA) 、乙基纖維素、果膠、黃原膠、竹筍、燕麥等。

稱取溶脹性纖維輔料與水不溶性纖維各稱取一定量樣品于 50 mL 的離心管中，加入 25 mL去離 子 水，在 37 ℃ 下 攪 30 min，于 3 × 103 r·min －1離心 30 min，棄去上清液并用濾紙吸干離心管 壁 殘 留 水 分，稱量。按 公 式“持 水 性 能 =( W2 － W1 ) /W1 × 100% ”計算，其中，W1 為纖維干重( g) ; W2 為纖維濕重。每種樣品平行測定 3份。由表 2 可知: 水凝膠纖維的持水性均為負(fù)數(shù)，說明在該過程中，纖維溶解; 凝膠型纖維的膨脹系數(shù)依次為: 阿拉伯膠、果膠、CMC － Na、海藻酸鈉、甲基纖維素; 水不溶性纖維的膨脹系數(shù)由大到小依次為竹筍纖維、燕麥纖維、乙基纖維素，表明水凝膠型的膳食纖維輔料溶脹系數(shù)普遍大于水不溶性的纖維輔料。

將各纖維輔料各稱取 1． 0 g 膳食纖維于離心管中，加入食用油 10 g，在 37 ℃下靜置 l h，于 3 ×103 r·min －1離心 30 min，去上層油，殘渣用濾紙吸干游離的油，稱量。按持油系數(shù) = ( W2 － W1 ) /W1 × 100% 計算，其中，W1 為纖維干重( g) ; W2 為纖維濕重。每種樣品平行測定 3 份。由表 3 可知: 各種纖維輔料的持油系數(shù)分布相似，和纖維類型無明顯關(guān)系。

1 . 2. 2 纖維素對水溶性藥物釋放的影響

不同性質(zhì)的纖維素輔料在應(yīng)用中表現(xiàn)出不同的性質(zhì)，對藥物體外釋放的影響不同。水溶性膳食纖維選擇低聚木糖、麥芽糊精; 溶脹性膳食纖維選擇CMC － Na、SA; 不溶性膳食纖維選擇燕麥纖維、乙基纖維素。將纖維素類輔料與藥物濕法制粒，0. 45 g 5 － 氨基水楊酸與 2． 05 g 的纖維素混合均勻后，加入適量的潤濕劑( 水/乙醇) ，用 16 目篩網(wǎng)擠壓制粒，50 ℃ 烘干至恒重。精密稱定 12． 5mg 5 － 氨基水楊酸于 25 mL 量瓶中，分別用人工腸液、人工胃液定容，分別移取 1、2、3、4、5、10 mL置量瓶中，用相應(yīng)介質(zhì)定容。

于 254 nm 處測定紫外吸收。在 pH1． 3 的人工胃液介質(zhì)中，5 － 氨基水楊酸濃度與吸光度的線性方程為: Y =1. 604X － 2 × 10 － 4 ( r2 = 0． 9991) ; 在 pH6． 8 的人工腸液介質(zhì)中，5 － 氨基水楊酸濃度與吸光度的線性 方 程 為: Y = 10． 616X － 0． 0212 ( r2 =0. 9999) 。采用《中國藥典》中規(guī)定的轉(zhuǎn)籃法，在人工胃液、人工腸液兩種不同的介質(zhì)條件下，分別加入一定量的載藥顆粒樣品，每個樣品平行測定 6 份，900 mL，37 ℃、轉(zhuǎn)速為 100 r·min －1，分別在 0． 25、0． 5、1、2、3、4、5、6、8 h 時 取 樣，按“1. 2. 1”項中方法，在 257 nm 處測定吸光度，計算釋放出的 5 － 氨基水楊酸的量，并繪制釋放曲線。由圖 1 可知: 不同纖維類藥用輔料所制成的顆粒在酸性介質(zhì)釋放速率差異大，水溶性纖維輔料所制的顆粒，隨著纖維輔料的溶解，藥物迅速釋放; 溶脹性纖維所制顆粒的藥物釋放緩慢而穩(wěn)定; 親水性水不溶性纖維有速釋的過程，而疏水性纖維所制顆粒的釋放速度緩慢而穩(wěn)定。

由圖 2可知: 不同纖維類藥用輔料所制成的顆粒在人工腸液中的藥物釋放行為差異大。水溶性纖維輔料所制的顆粒，藥物迅速釋放，在 15 min 內(nèi)釋放完全; 溶脹性纖維 CMC － Na 所制顆粒的藥物釋放緩慢而穩(wěn)定，SA表現(xiàn)為釋放速率快且相對穩(wěn)定，在 2 h 將藥物釋放完畢; 親水性水不溶性纖維制成的顆粒速釋，15 min 內(nèi)藥物釋放完全，而疏水性纖維所制顆粒的釋放速度緩慢而穩(wěn)定。綜上，在溶脹性纖維輔料中，溶脹速度和釋藥速度有關(guān)，溶脹系數(shù)越大，持水性能越強(qiáng)，其釋藥速度越快。

1.2. 3 纖維類輔料在小鼠體內(nèi)的示蹤

隨機(jī)選擇 22． 5 ± 2． 5 g 的小鼠，麻醉后，用剃毛刀除去小鼠腹部的絨毛，再用脫毛膏敷于腹部 5 min，用紙巾大致擦拭干凈后，用溫水沖淋，于保溫箱中待麻醉失效，禁食 24 h 后實驗。將甲基纖維素、海藻酸鈉、CMC － Na、低聚木糖、抗性糊精、麥芽糊精、乙基纖維素、燕麥纖維各稱取 0． 2 g，加 入2 μg·mL －1的 DID 溶液( 用 50% 乙醇溶解) 10 mL混合均勻。將剃毛后的小鼠隨機(jī)分組，每 組 7只，將 DID 標(biāo)記的纖維素小鼠灌胃 1 mL，并分別在 1、2、4、6、12、18、24 h 時將小鼠麻醉，活體成像觀察熒光聚集情況。

不同種類 DID 混合的膳食纖維輔料，對小鼠體內(nèi)熒光強(qiáng)度的表現(xiàn)不同。溶脹性甲基纖維素在小鼠體內(nèi) 8 h 時出現(xiàn)最大的熒光強(qiáng)度; SA 在24 h 內(nèi)熒光強(qiáng)度由強(qiáng)變?nèi)?，? h 后熒光強(qiáng)度較穩(wěn)定; CMC － Na 在 8 ～ 12 h 出現(xiàn)了最大的熒光強(qiáng)度; 低聚木糖 DID 熒光強(qiáng)度較小; 麥芽糊精和抗性糊精的熒光強(qiáng)度集中在4 ～8 h; 乙基纖維素的熒光強(qiáng)度低且變化小; 燕麥膳食纖維的熒光強(qiáng)度先增大后減小，6 h 時熒光強(qiáng)度最大。DID 染料是脂溶性，纖維輔料的持油性能會對 DID 的負(fù)載有影響。持油性強(qiáng)的纖維，對 DID 的負(fù)載能力強(qiáng)，持油性能由強(qiáng)至弱依次為甲基纖維素、低聚木糖、CMC － Na、麥芽糊精、抗性糊精、海藻酸鈉、燕麥纖維、乙基纖維素，大致符合圖 3 所示結(jié)果。

2 討 論  

不同纖維類藥用輔料所制成的顆粒在相同介質(zhì)中的釋放速率差異大，水溶性纖維輔料所制的顆粒，其藥物釋放速率與輔料水溶性相關(guān)。溶脹性纖維輔料制成顆粒的釋放速率與其溶脹速率有關(guān)。不溶性纖維分為親水性與疏水性，前者如燕麥膳食纖維，由于其親水性，雖不會溶解但在水中可很快分散，故而呈現(xiàn)快速釋藥的行為;后者如乙基纖維素，其混合了小分子水溶性藥物，在介質(zhì)中會溶解，溶解后形成的孔隙會讓在顆粒里面的藥物溶解釋放，故而藥物的釋放速度較穩(wěn)定。DID 是脂溶性熒光染料，在一定的激發(fā)波長下可發(fā)射熒光。

纖維類型的輔料由于具有纖維類物質(zhì)固有的持油性，包載染料后，在體內(nèi)代謝時會發(fā)出熒光，可標(biāo)示其位置和狀態(tài)。在實驗中，可明顯看到持油性差的水不溶性纖維輔料包載 DID，在小鼠體內(nèi)的熒光強(qiáng)度和熒光維持時間不如持油性能好的水溶性纖維和溶脹性纖維。但該方法只能定性不能定量，因此，在一些持油性能接近的纖維輔料中，熒光強(qiáng)度和維持時間不能直接由圖片判斷，需借助其他方法。