摘要：藥品說明書中對(duì)兒童用藥的用法用量信息往往存在缺失，且對(duì)用法用量的表述也存在不全面、不準(zhǔn)確的問題，亟需出臺(tái)相關(guān)要求予以規(guī)范指導(dǎo)。該研究介紹了兒童藥品說明書中用法用量存在的主要問題，從整體考慮、藥品預(yù)處理、調(diào)制方式、用藥指導(dǎo)等4個(gè)方面討論了用法用量的藥學(xué)信息內(nèi)容及撰寫要點(diǎn)，提出開展相應(yīng)藥學(xué)研究的建議，同時(shí)對(duì)我國兒童藥品研發(fā)和監(jiān)管進(jìn)行思考，并提出了建議。
2014年5月21日，原國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)等6部委聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(國衛(wèi)藥政發(fā)〔2014〕29 號(hào))》，明確提出“加強(qiáng)藥品說明書管理，對(duì)部分已臨床使用多年但藥品說明書缺乏兒童用藥數(shù)據(jù)的藥品，發(fā)揮專業(yè)協(xié)會(huì)作用，組織論證、補(bǔ)充完善兒童用藥數(shù)據(jù)，引導(dǎo)企業(yè)修訂藥品說明書”[1]。時(shí)至今日，我國藥品說明書中兒童用法用量信息缺失、不完整的問題依然突出。王小川等人調(diào)查15家兒童醫(yī)院660 份說明書，顯示標(biāo)注兒童用法用量的占比為56.9％[2]。張梅等人統(tǒng)計(jì)2015至2016 年兒科門診處方常用藥品的說明書，顯示273種藥品中標(biāo)注兒童用藥信息的有188種，占比68.9％[3]。閆聰聰?shù)热苏{(diào)查國內(nèi)8家三甲兒童醫(yī)院2083個(gè)常用化學(xué)藥品與生物制品品規(guī)，結(jié)果標(biāo)注兒童用法用量的有1126個(gè)，占54.06％[4]。這也就意味著適用兒童患者的已上市藥品中近一半產(chǎn)品缺少兒童使用信息。另外，即使標(biāo)注兒童用法用量信息的也可能存在信息不全、描述不清，甚至前后矛盾的情況，可能會(huì)引發(fā)使用安全性的問題。加之不同年齡段兒童對(duì)藥物敏感性差異較大，說明書中不規(guī)范的用法用量信息會(huì)進(jìn)一步加大藥品使用的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，大量藥品面臨兒童超說明書使用的風(fēng)險(xiǎn)。
為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)兒童用藥的臨床使用，避免超說明書使用的風(fēng)險(xiǎn)，2021年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關(guān)信息撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，針對(duì)兒童用藥信息撰寫提出指導(dǎo)意見，為藥品企業(yè)起草、完善說明書及指導(dǎo)臨床合理用藥提供了技術(shù)支撐[5]。該指南在【用法用量】部分提出兒童藥品用量撰寫格式的基本要求，包括按不同適應(yīng)證分別列出用于患兒的全部適應(yīng)證及對(duì)應(yīng)用法用量信息，并建議以列表形式呈現(xiàn)不同年齡段或不同公斤患兒的用藥量。但是針對(duì)“用法”方面，并未提出具體規(guī)范及撰寫要求。
一直以來，由于兒童人群的特殊性，拓展兒童使用人群的研究中往往忽視藥品配制、調(diào)劑使用、配套設(shè)備等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，特別是增加兒童用法時(shí)缺少實(shí)際的藥學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支持，僅簡單由成人用法進(jìn)行放大或縮小。【用法用量】的相關(guān)內(nèi)容涉及不同專業(yè)人員的研究工作，相互間缺少必要的溝通交流也進(jìn)一步導(dǎo)致了目前兒童用藥說明書中的多種不足。
審評(píng)核定說明書的過程也顯現(xiàn)出藥品使用方法的表述方面仍存在諸多問題，主要包括：1)調(diào)制使用信息缺失或表述不準(zhǔn)確，無法有效指導(dǎo)藥品調(diào)制操作；2)部分使用配套裝置、使用方法復(fù)雜的藥品不能清晰準(zhǔn)確地表述使用方法；3)多劑量包裝藥品未明確開啟后放置的條件和時(shí)限；4)未對(duì)藥品的兒童使用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行提示，如新生兒和早產(chǎn)兒靜脈輸注藥品的體積和濃度等信息。為保障兒童用藥安全，方便醫(yī)護(hù)及看護(hù)人員使用，建議進(jìn)一步規(guī)范兒童用藥說明書中【用法用量】的使用方法相關(guān)的內(nèi)容，本研究從藥學(xué)研究及評(píng)價(jià)的角度，重點(diǎn)對(duì)用法用量中涉及的藥學(xué)信息撰寫要求進(jìn)行討論，并提出思考。
1、 撰寫要求
1.1 整體考慮
說明書中【用法用量】藥學(xué)信息包括：調(diào)制方式、藥品預(yù)處理、配套裝置使用以及與藥品使用安全性相關(guān)的信息。
藥學(xué)信息需以藥學(xué)研究數(shù)據(jù)作為支持依據(jù)，所有使用信息均服務(wù)于臨床，為兒童人群的使用提供安全性和有效性的保障，尤其應(yīng)關(guān)注兒童人群的使用風(fēng)險(xiǎn)。為避免兒童誤服，建議提供“請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方”等相關(guān)表述。對(duì)于兒童僅攝入一個(gè)劑量單位就會(huì)致死或中毒的藥品，建議特別警示適用于兒童使用的規(guī)格，防止誤用造成傷害。涉及配伍禁忌、輔料過敏風(fēng)險(xiǎn)等嚴(yán)重影響用藥安全性的情形，應(yīng)考慮在警示語、【禁忌】或【警告和注意事項(xiàng)】中進(jìn)行提示。
建議明確與醫(yī)護(hù)人員、患者及其看護(hù)者等藥品接觸人員相關(guān)的特殊注意事項(xiàng)或警告(例如細(xì)胞毒性藥品)，必要時(shí)提供藥品配制、使用和處置等操作的指導(dǎo)。對(duì)使用環(huán)境和設(shè)備有特殊要求的，也需提供明確的使用建議(例如，“僅限醫(yī)院內(nèi)使用”或“應(yīng)配備XX設(shè)備”)。如藥品需經(jīng)專業(yè)人員培訓(xùn)或指導(dǎo)使用的，應(yīng)考慮特別說明，必要時(shí)提供指導(dǎo)使用的聯(lián)系方式。
如藥品涉及替換使用時(shí)，建議關(guān)注相同活性成分、不同藥品間活性成分體內(nèi)行為的差異，產(chǎn)生的替換風(fēng)險(xiǎn)需特殊說明。某些特定藥品并不能與其他上市藥品進(jìn)行替換使用，在【用法用量】建議進(jìn)行強(qiáng)調(diào)，如“本品含量以‘活性成分名稱’單位表示，該單位不能與其他‘已上市其他藥品的活性名稱’的含量進(jìn)行換算”[6]。
1.2 藥品預(yù)處理
藥品使用前需進(jìn)行預(yù)處理的，建議提供詳細(xì)的處理方法，包括配制操作(如搖勻)、配制后放置(如溫度、時(shí)間)、注射前操作(如再次強(qiáng)烈振搖混勻)等。僅能使用配套專用溶劑復(fù)溶和稀釋的藥品應(yīng)特別提醒。對(duì)濾器、輸液器具、稀釋容器等藥品直接接觸組件的材質(zhì)有特殊要求的，建議提供說明。特別復(fù)雜的復(fù)溶稀釋操作建議單獨(dú)提供使用說明。
建議說明注射劑(包括直接使用、復(fù)溶稀釋后使用的藥品)最終給藥前藥品的外觀，對(duì)于不符合外觀要求的藥品應(yīng)說明處置方式。使用前無需稀釋的靜脈注射液，應(yīng)明確提示。需復(fù)溶稀釋后使用的注射劑，建議分別提供復(fù)溶和稀釋操作說明，避免混淆。稀釋配伍部分，通常需說明復(fù)溶和稀釋溶液的種類和用量、稀釋后濃度、配制溫度，必要時(shí)說明振搖強(qiáng)度和時(shí)間、抽提器具和方法等。如涉及藥品使用過程(包括藥品稀釋配伍后、給藥裝置裝載藥品后等)中的暫存，則應(yīng)說明暫存條件(如容器、溫度、光照、濕度、潔凈度要求等)和允許時(shí)限。對(duì)于兒童，尤其是需要限制液體輸注濃度和輸注體積的新生兒和早產(chǎn)兒，更需提供關(guān)于安全給藥最大濃度和體積信息(例如，“不超過X mg，Y ml溶液”)。建議開展用于不同年齡段兒童不同濃度范圍內(nèi)藥液的理化穩(wěn)定性研究，提供不同濃度藥液的暫存時(shí)限和條件。
1.3 調(diào)制方式
如果該類藥品已有兒童專用的劑型，建議在【用法用量】部分提供其他劑型或者規(guī)格的使用建議。如果沒有針對(duì)兒童的適宜劑型，為便于準(zhǔn)確給藥或提高可接受性，有時(shí)需將藥品進(jìn)行調(diào)制使用，注意闡述調(diào)制方式應(yīng)詳細(xì)描述實(shí)操，如壓碎片劑、分割片劑、打開膠囊、與食物或飲料混合服用等。建議提供調(diào)制后制劑的最長使用時(shí)限、存放條件等必要信息。以分割片劑為例，申請(qǐng)人應(yīng)充分考察不同分割方法(如切片器、刀切、手工分割)后藥品的質(zhì)量，主要項(xiàng)目包括重量差異、含量均勻度、分割重量損失、脆碎度、溶出度等[7]，根據(jù)研究結(jié)果在說明書中提供合理的片劑分割方法、存放等信息。
需要通過飼管給藥的患兒，建議評(píng)估與目標(biāo)年齡段匹配的飼管尺寸以及目標(biāo)人群可接受的液體攝入量。藥學(xué)方面申請(qǐng)人應(yīng)考慮、研究給藥溶液的粒度、黏度、劑量、沖洗體積、藥物與管材之間的相容性以及飼管堵塞的風(fēng)險(xiǎn)[8]。結(jié)合研究結(jié)果，在說明書中描述相應(yīng)的飼管給藥方法。
為提高便利性，臨床經(jīng)常會(huì)采用不同的調(diào)制方式用于兒童給藥。但存在調(diào)制禁忌或者配伍禁忌的藥品，建議在【用法用量】中特別聲明，如“本品禁用氯化鈉溶液稀釋”“該膠囊僅用于吸入給藥，請(qǐng)勿口服”“因味道過苦，請(qǐng)勿咀嚼本片劑”“因包衣可防止藥品降解和胃腸道刺激，請(qǐng)勿壓碎腸溶片服用”“因包衣具有緩釋功能，請(qǐng)勿粉碎本片劑”等。
1.4 配套裝置的使用指導(dǎo)
對(duì)于使用復(fù)雜或使用配套裝置的藥品，可考慮提供更詳細(xì)的用藥指導(dǎo)。對(duì)于不同年齡段兒童用藥方法和成人有較大區(qū)別的，建議單獨(dú)提供兒童患者用藥指導(dǎo)說明。
藥品需使用配套裝置，如吸入裝置、預(yù)充針配套裝置等進(jìn)行給藥的，通常應(yīng)描述具體的配套裝置信息，包括名稱、功能、材質(zhì)、使用方法、注意事項(xiàng)等。配套裝置使用方法復(fù)雜的，建議單獨(dú)提供裝置使用說明，分條目提供詳細(xì)的操作指導(dǎo)，包括藥品外觀(各組件說明)、裝置組裝、裝置使用(給藥方法)、藥品處理、裝置清潔和處理等。推薦采用圖示方法提供可視化的使用指導(dǎo)，并輔以文字解釋說明。語言表述應(yīng)清晰明確，避免歧義，不建議使用縮寫、代號(hào)等表述方式?？芍貜?fù)使用的裝置應(yīng)明確使用后的清潔、處理方法。需更換裝置或組件的，應(yīng)提供更換說明[9]。
以某口服溶液說明書核定為例進(jìn)一步說明【用法用量】藥學(xué)信息的撰寫要求。該口服溶液的規(guī)格為150 ml，其用藥人群中包含6月～12歲的兒童，配套使用15ml的量杯給藥。其說明書針對(duì)使用方法不完善，僅提供“推薦起始劑量為X ml口服溶液，每日1次，晚上給藥”，主要存在以下問題：1)本藥品為多劑量包裝，不同年齡段用藥量相差較多，使用次數(shù)相差較大，因此涉及藥品開啟后存放問題。如6月齡兒童每日每次用量為2.5 ml，遠(yuǎn)小于現(xiàn)150 ml的制劑規(guī)格，藥品使用期限可能達(dá)2個(gè)月，但說明書中并未明確儲(chǔ)存時(shí)限和條件；2)現(xiàn)有提供的量杯給藥準(zhǔn)確度尚未確認(rèn)針對(duì)不同年齡患兒取藥量，特別是6月齡兒童2.5 ml的取藥量；3)未提供量杯使用后如何清潔和保存的指導(dǎo)和說明。結(jié)合本文對(duì)于用法用量部分的考慮，該類藥品用法用量信息應(yīng)從以下幾個(gè)方面完善。1)企業(yè)應(yīng)結(jié)合年齡最小人群的用量信息，模擬實(shí)際臨床使用，評(píng)估多次開啟取藥后剩余藥液的質(zhì)量，包括含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀、微生物負(fù)荷等，藥品說明書中提供開啟后使用時(shí)限和存放條件的描述。2)申報(bào)資料中應(yīng)評(píng)估量杯量取不同體積藥液的準(zhǔn)確性，特別關(guān)注最小取樣體積的準(zhǔn)確性。3)使用量杯量取藥液后不進(jìn)行清洗，可能會(huì)有部分藥液殘留在量杯中，再次使用量杯取藥會(huì)導(dǎo)致劑量偏大。因此，企業(yè)需評(píng)估量杯清潔與否對(duì)給藥量的影響?；蛘咴谡f明書中明確，使用后用水清潔干凈并干燥量杯。
2、思考與展望
我國絕大部分藥品仍為仿制藥，現(xiàn)階段開展的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，在說明書方面仍然以原研說明書內(nèi)容為主，國內(nèi)企業(yè)缺乏開展兒童用藥相關(guān)研究的動(dòng)力與能力，因此國內(nèi)很多藥品尚未標(biāo)記兒童用法用量。為提高已有仿制藥以及創(chuàng)新藥的兒童用藥覆蓋范圍，需從以下幾個(gè)方面努力。
2.1 加強(qiáng)全生命周期管理及研究
在已上市藥品說明書增補(bǔ)兒童用藥信息方面，我國也已經(jīng)有了初步的探索與嘗試[10]。上市許可持有人負(fù)責(zé)藥品說明書的修訂和維護(hù)。發(fā)現(xiàn)說明書中用藥方法新的、嚴(yán)重的用藥風(fēng)險(xiǎn)，上市許可持有人應(yīng)盡快提交修訂藥品說明書的申請(qǐng)。我國兒童患者眾多，很多藥品雖然并沒有標(biāo)明兒童適應(yīng)證，但現(xiàn)實(shí)情況是已經(jīng)有了臨床實(shí)踐與應(yīng)用。在藥品上市后，建議上市許可持有人結(jié)合臨床使用情況，積極收集整理與兒童用藥相關(guān)的臨床使用經(jīng)驗(yàn)和信息。結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)獲益，將真實(shí)臨床使用經(jīng)驗(yàn)科學(xué)、合理地發(fā)掘使用，為補(bǔ)充兒童用法用量信息提供依據(jù)。
2.2 重視用法用量中的藥學(xué)信息
藥品說明書是基于科學(xué)研究數(shù)據(jù)總結(jié)形成的包含藥品安全性和有效性等重要信息的法定技術(shù)文件，是指導(dǎo)醫(yī)藥專業(yè)人員和患者安全、合理用藥的重要依據(jù)。企業(yè)應(yīng)重視用法用量中藥學(xué)信息的研究，相關(guān)支持信息均應(yīng)在申報(bào)資料的產(chǎn)品開發(fā)、穩(wěn)定性等章節(jié)有所體現(xiàn)。
隨著新的給藥方式以及新的劑型不斷出現(xiàn)，對(duì)用法用量的相關(guān)藥學(xué)研究提出了更多要求。如無水吞服制劑，該類制劑是針對(duì)沒有水用于服藥的特殊場景，但是也可以用水調(diào)制后服用。因此該類制劑應(yīng)分別描述使用水和不使用水服藥的用藥方法信息。該類制劑在無水條件下使用方法特殊，使用前充分混合且一次性全部服用才能保證給藥劑量的準(zhǔn)確，因此藥學(xué)方面需結(jié)合臨床實(shí)際使用的情形，關(guān)注給藥劑量準(zhǔn)確性，包括使用前的混合程度、包裝殘留等；另外，該制劑需直接從包裝傾倒至嘴中，對(duì)于兒童而言，這種操作具有一定挑戰(zhàn)。因此在提示使用注意事項(xiàng)的基礎(chǔ)上，采用圖示加文字解釋的形式，能夠更好地表達(dá)藥品的使用方法。
2.3 增加跨專業(yè)聯(lián)動(dòng)，積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通
隨著研發(fā)期間對(duì)藥品認(rèn)識(shí)的不斷加深，企業(yè)應(yīng)聯(lián)動(dòng)推進(jìn)藥學(xué)、臨床以及其他各專業(yè)，共同解決研究中面臨的問題。結(jié)合臨床使用需求，藥學(xué)方面應(yīng)配套開展用藥研究以支持臨床使用，同時(shí)也可以幫助制定更加科學(xué)有效的臨床給藥方案。目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥品研發(fā)和注冊(cè)全周期提供了有效的溝通交流機(jī)制和渠道[11]，研發(fā)過程中與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的充分溝通，對(duì)于提高研發(fā)效率、提升共同認(rèn)識(shí)、豐富監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)意義重大。
作者｜馬駿威 任連杰 (CDE)
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