ICH 于 12 月 5 日公布了其 Q13《原料藥與制劑的連續(xù)制造》指南最終采納版本，定稿指南中，ICH 根據(jù)行業(yè)關(guān)于澄清受控狀態(tài)和工藝動態(tài)的要求增加了相關(guān)內(nèi)容。
ICH 于11 月下旬的 ICH 大會上就宣布已采納 Q13 指南，但當時并沒有發(fā)布。指南于 2021 年 7 月發(fā)布第三階段草案征求意見。
這份長達 46 頁的指南范圍涵蓋了用于化學實體和治療性蛋白質(zhì)的原料藥和制劑產(chǎn)品的連續(xù)制造。另外指南還適用于新藥、仿制藥、生物類似藥和現(xiàn)有產(chǎn)品的批生產(chǎn)向連續(xù)制造的轉(zhuǎn)換。指南還可能是用于其它生物/生物技術(shù)產(chǎn)品。
闡明受控狀態(tài)
定稿指南提供了更多詳細信息，以更好地說明連續(xù)制造中“受控狀態(tài)”的含義。生物技術(shù)創(chuàng)新行業(yè)組織（BIO）和國際藥用輔料委員會（IPEC）去年曾提交反饋意見要求對此進行澄清。
第 3.1.1 節(jié)中添加額外說明解釋了如何取得受控狀態(tài)。修訂指南指出，“重要的是要有機制來評估單元操作和系統(tǒng)的一致性，并確定何時參數(shù)漂移和趨勢是在指定范圍內(nèi)。此外，應確定漂移或趨勢的根本原因，例如輸入變異、設備疲勞或材料老化。例如，在治療性蛋白質(zhì)制造過程中，洗脫曲線的變化可能是由于樹脂老化造成的。”
工藝動態(tài)
定稿指南還更改了“工藝動態(tài)”的定義，以維持連續(xù)制造的受控狀態(tài)。行業(yè)團體曾在反饋意見中指出，指南草案錯誤地互換工藝動態(tài)和駐留時間分布（RTD）這兩個術(shù)語。
指南現(xiàn)在指出，“應該對工藝動態(tài)進行表征，以了解輸出物料質(zhì)量如何受到瞬態(tài)事件的影響。這種表征應通過確定諸如駐留時間分布等特性來完成。RTD 表征了物料傳送和轉(zhuǎn)化的可用時間，并且特定于工藝組成/配方、物料屬性、設備設計和配置。”
穩(wěn)定性監(jiān)管考量
關(guān)于穩(wěn)定性批次，定稿指南增加了下述內(nèi)容：對于化學原料藥或制劑，“穩(wěn)定性批次可以從較短的生產(chǎn)運行中產(chǎn)生，前提是（1）用于生成穩(wěn)定性批次的控制策略、質(zhì)量流速和設備代表商業(yè)過程，并且(2)證明在較長的商業(yè)生產(chǎn)運行時間內(nèi)可建立并保持受控狀態(tài)。其它指南（例如，ICH Q1A）中定義的用于穩(wěn)定性研究的中試規(guī)模批次的概念（例如，至少是完整生產(chǎn)規(guī)模的十分之一）可能不一定適用于連續(xù)制造的情況。”
指南還鼓勵申請人與監(jiān)管機構(gòu)討論其放大和初級穩(wěn)定性批次方法。
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