摘要：兒童期是身體生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，充足的鈣攝入是骨骼正常生長(zhǎng)和健康發(fā)育的基本保證，因此兒童鈣補(bǔ)充劑的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制至關(guān)重要。本研究以葡萄糖酸鈣片、葡萄糖酸鈣鋅口服液、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等為例，從原輔料、包材、處方工藝、質(zhì)量研究等方面出發(fā)，淺析了兒童鈣補(bǔ)充劑藥學(xué)研究的相關(guān)考慮，以期為業(yè)界提供相應(yīng)參考。
兒童期是身體生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，需要各種營(yíng)養(yǎng)均衡攝入。兒童的營(yíng)養(yǎng)主要來(lái)自食物補(bǔ)充，但由于挑食和不知節(jié)制、家長(zhǎng)忽視引導(dǎo)、地區(qū)飲食習(xí)慣等因素，可能造成兒童體內(nèi)微量元素偏低，如缺鋅、缺鈣等。我國(guó)大部分兒童都存在膳食鈣攝入不足的情況。鈣是構(gòu)成骨骼和牙齒的主要礦物元素，充足的鈣攝入是骨骼正常生長(zhǎng)和健康發(fā)育的基本保證，也是骨量積累和獲得最大峰值骨量的物質(zhì)基礎(chǔ)。兒童期和青春期是骨量增加的關(guān)鍵時(shí)期，此時(shí)骨骼迅速增長(zhǎng)、骨密度增加、骨量積累。鈣不僅僅關(guān)系到孩子的身高，與身體的健康發(fā)育也密不可分，充足的鈣攝入形成的峰值骨量能夠預(yù)防老年期骨質(zhì)疏松[1]。兒童期鈣攝入不足可能會(huì)增加骨折和佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)，并且在以后的生活中難以達(dá)到最大骨量峰值[2—3]。研究表明，口服維生素 D 和鈣補(bǔ)充劑能增加地中海貧血兒童的骨礦物質(zhì)含量[4]。補(bǔ)鈣對(duì)于治療兒童肥胖、不同年齡段呼吸道反復(fù)感染都有一定的效果，這可能與微量元素鋅、鐵、鈣會(huì)影響兒童免疫功能的重建有關(guān)[5—6]。從預(yù)防和治療兩方面考慮，保證兒童期的體內(nèi)鈣含量充足至關(guān)重要。
目前我國(guó)的兒童鈣補(bǔ)充劑的種類(lèi)主要包括有機(jī)鈣類(lèi)，能提高鈣的吸收效率，如葡萄糖酸鈣片等；無(wú)機(jī)鈣類(lèi)，其鈣元素含量較高，如碳酸鈣咀嚼片等；此外，一些復(fù)方制劑還能發(fā)揮其他的藥理作用，例如碳酸鈣 D3 咀嚼片中的維生素 D3 能促進(jìn)鈣的吸收，葡萄糖酸鈣鋅口服溶液中的葡萄糖酸鋅能治療兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、食欲不振等缺鋅引起的癥狀。考慮到補(bǔ)鈣是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程以及兒童的依從性差等特點(diǎn)，主要以口服制劑為主。對(duì)于片劑等口服固體劑型，鈣補(bǔ)充劑從口腔進(jìn)入機(jī)體后，首先須在水或胃液中溶解才能吸收，因此制劑的溶解度很重要，一定程度上會(huì)影響吸收率。兒童補(bǔ)鈣時(shí)應(yīng)首選鈣含量多、胃腸易吸收、安全性高、口感好、服用方便的鈣補(bǔ)充劑，此外還應(yīng)關(guān)注嬰幼兒消化系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟的生理特點(diǎn)，關(guān)注制劑的體外溶解性。在選擇劑型時(shí)，需要根據(jù)孩子的咀嚼吞咽能力和喜好來(lái)決定，如果是無(wú)法吞咽片劑的兒童，應(yīng)盡量選擇沖劑或口服溶液劑。因此不同劑型的兒童鈣補(bǔ)充劑在研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制過(guò)程中應(yīng)充分考慮到藥物特性和目標(biāo)年齡段兒童人群特性?xún)蓚€(gè)因素。
一 已上市兒童鈣補(bǔ)充劑種類(lèi)
國(guó)內(nèi)已上市的兒童鈣補(bǔ)充劑中的鈣元素存在形式主要包括有機(jī)鈣和無(wú)機(jī)鈣，本研究以葡萄糖酸鈣片、葡萄糖酸鈣鋅口服液、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等兒童補(bǔ)鈣劑為例，列舉其適應(yīng)證及用法用量如下。
1.1葡萄糖酸鈣片
葡萄糖酸鈣可參與骨骼的形成、骨折后骨組織的再建、肌肉收縮、神經(jīng)傳遞、凝血并降低毛細(xì)血管的滲透性，用于預(yù)防和輔助治療鈣缺乏癥，如骨質(zhì)疏松、手足抽搐癥、佝僂病，以及兒童、妊娠和哺乳期婦女、絕經(jīng)期婦女和老年人的鈣補(bǔ)充。用法用量為口服，一次 1～4 片(以鈣計(jì)為 45～180 mg)，一日 3 次。
1.2葡萄糖酸鈣鋅口服溶液
葡萄糖酸鈣鋅口服溶液是由葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、鹽酸賴(lài)氨酸組成的復(fù)方制劑，其中葡萄糖酸鋅為補(bǔ)鋅藥，進(jìn)入人體內(nèi)可分解為葡萄糖酸與鋅離子，鋅離子經(jīng)含鋅酶作用后可促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的合成、加速激素的合成和釋放、促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂[7]。該藥用于治療由于缺鈣、缺鋅引起的疾病，適用人群包括妊娠婦女、哺乳期婦女、嬰幼兒等特殊人群。用法用量為嬰幼兒每日 5～10 ml(以鈣計(jì)為 27～54 mg)，成人每日 20～30 ml(以鈣計(jì)為 108～162 mg)，分 2～3 次飯后服用或遵醫(yī)囑。
1.3碳酸鈣咀嚼片
鈣可維持人體神經(jīng)、肌肉、骨骼系統(tǒng)、細(xì)胞膜和毛細(xì)血管通透性的正常功能。該藥用于預(yù)防和治療鈣缺乏癥，如骨質(zhì)疏松、手足抽搐癥、骨發(fā)育不全、佝僂病，以及兒童、妊娠和哺乳期婦女、絕經(jīng)期婦女和老年人的鈣補(bǔ)充。用法為咀嚼后咽下。用量為：成人，1 次 1 片，1 日 1～2 次(以鈣計(jì)為 500～1 000 mg)；兒童，1 次半片，1 日 1～2 次(以鈣計(jì)為 250～500 mg)。
1.4碳酸鈣 D3 咀嚼片
系碳酸鈣和維生素 D3 的復(fù)方制劑，能補(bǔ)鈣，同時(shí)由于維生素 D3 參與鈣、磷的代謝并促進(jìn)吸收，對(duì)骨質(zhì)形成起重要作用。該藥用作兒童、妊娠和哺乳期婦女、更年期婦女、老年人等的鈣補(bǔ)充劑，并幫助防治骨質(zhì)疏松癥。用法為口服，咀嚼后咽下。用量為：成人，1 次 1 片，1 日 1～2 次(以鈣計(jì)為 500～1 000 mg)，1 日最大量不超過(guò) 3 片；兒童，1 次半片，1 日 1～2 次(以鈣計(jì)為 250～500 mg)。其他種類(lèi)的兒童鈣補(bǔ)充劑還包括醋酸鈣顆粒、維 D2 乳酸鈣片、賴(lài)氨酸磷酸氫鈣片、牡蠣碳酸鈣片等。
二 兒童鈣補(bǔ)充劑藥學(xué)研究的一般考慮
2.1原料、輔料和包材
在兒童鈣補(bǔ)充劑開(kāi)發(fā)早期應(yīng)綜合考慮藥物劑型與原料藥關(guān)鍵理化特性(如生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)分類(lèi))等，選擇適合的原料藥形式(游離酸/堿、鹽、晶型、溶劑化物等)，以提高藥物的可接受性。同一種原料藥可開(kāi)發(fā)不同的給藥途徑和(或)劑型，以滿(mǎn)足不同健康狀況、疾病發(fā)展情況或行為特點(diǎn)的各年齡段兒童的治療需求。例如，口服溶液劑的原料藥應(yīng)選擇具有溶解性更高的鹽型；而口服混懸劑則可選擇溶解性較差的游離堿形式，以改善藥物的口味等[8]。兒童鈣補(bǔ)充劑中使用的原料藥如葡萄糖酸鈣、碳酸鈣、維生素 D3 等的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)?？赏ㄟ^(guò)顏色反應(yīng)、特征反應(yīng)、薄層色譜法和紅外吸收光譜比對(duì)等方法鑒別原料藥，檢查干燥失重、溶液澄清度、酸堿度、氯化物、氫化物、蔗糖或還原糖類(lèi)、酸中不溶物、硫酸鹽、草酸鹽、鋇鹽、鐵鹽、鎂鹽與堿金屬鹽、鎘、汞、重金屬、砷鹽等質(zhì)量指標(biāo)，還要進(jìn)行含量測(cè)定，要求原料藥含量應(yīng)不低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。此外，須結(jié)合結(jié)構(gòu)、處方、制備工藝路線(xiàn)及國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)完善對(duì)雜質(zhì)(包括有機(jī)雜質(zhì)、潛在致突變雜質(zhì)、殘留溶劑等)和粒度的研究和控制，對(duì)原料藥制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
選擇合適的輔料是兒童鈣補(bǔ)充劑藥學(xué)研發(fā)中的關(guān)鍵要素之一。選擇輔料時(shí)應(yīng)充分考慮兒童的年齡、體質(zhì)量、發(fā)育程度、給藥頻率、計(jì)劃的療程、常用的聯(lián)合用藥方案等可能導(dǎo)致的輔料暴露量增加的狀況。在降低風(fēng)險(xiǎn)及確保藥品的功效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應(yīng)結(jié)合安全性信息選擇適用于目標(biāo)年齡段兒童人群的輔料，同時(shí)應(yīng)盡可能使用最少種類(lèi)和最低用量的輔料，注意評(píng)估輔料對(duì)原料藥的吸收和生物利用度的潛在影響。建議在兒童鈣補(bǔ)充劑中不要使用著色劑、致齲齒的矯味劑和高劑量的甜味劑，某些需要情況下可采用其他策略和可替代方法。鼓勵(lì)兒童藥品開(kāi)發(fā)時(shí)探索不含抑菌劑的開(kāi)發(fā)策略[8]。
兒童鈣補(bǔ)充劑所用包材需與該制劑類(lèi)型相匹配，小規(guī)格、小包裝更加符合兒童用藥的需求。所選用包材的質(zhì)量和性能應(yīng)保證藥品質(zhì)量要求，且穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)支持包材的選擇[9]。對(duì)于葡萄糖酸鈣片、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等固體片劑，其使用的內(nèi)包材一般為瓶裝或泡罩包裝[9]。而葡萄糖酸鈣鋅口服液這類(lèi)液體制劑，則一般為玻璃管制口服液體瓶等包裝。此外，考慮到不同年齡段兒童對(duì)藥物劑量的不同要求，可在包裝中搭配多個(gè)劑量的給藥裝置，從而保證拆分劑量的準(zhǔn)確性，以滿(mǎn)足不同的用藥需求[10]。
2.2 處方工藝
處方中的主藥一般不得過(guò)量投料，若必須過(guò)量投料則應(yīng)提供相關(guān)的研究資料以說(shuō)明其必要性和合理性。在劑型選擇方面，同一活性成分針對(duì)不同年齡段的兒童，需要開(kāi)發(fā)不同的劑型，除了要遵循一般的劑型選擇原則外，還必須考慮兒童應(yīng)用的可接受性、應(yīng)用的便捷性等問(wèn)題[11]。對(duì)于輔料的選擇，需要充分考慮兒童的年齡、體質(zhì)量等各項(xiàng)生理指標(biāo)，并結(jié)合劑型的特點(diǎn)，選擇適宜的輔料進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。輔料的用量也應(yīng)在常規(guī)用量(可參考美國(guó) FDA 的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù))范圍內(nèi)盡可能減少。由于兒童群體的特殊性，為了使藥物具有更好的溶解度、穩(wěn)定性及口味，有時(shí)需要適當(dāng)加入著色劑、矯味劑、香精等來(lái)提高依從性[12]。但同時(shí)這也意味著產(chǎn)生包括過(guò)敏和致敏風(fēng)險(xiǎn)在內(nèi)的安全性問(wèn)題，須嚴(yán)格控制這些輔料用量在每日安全用量范圍[13]。
生產(chǎn)工藝的選擇應(yīng)根據(jù)制劑的具體性質(zhì)，確定合適的考察指標(biāo)，對(duì)生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)研究，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并建立有效的過(guò)程控制策略。此外，應(yīng)關(guān)注對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)設(shè)備、容器等對(duì)原輔料的影響，制定相關(guān)控制措施，還應(yīng)關(guān)注制定生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)境控制措施，例如光照、溫度等因素[9]。
2.3質(zhì)量研究
為保證兒童鈣補(bǔ)充劑符合設(shè)計(jì)要求，需要結(jié)合目標(biāo)藥品的已有數(shù)據(jù)，對(duì)各項(xiàng)因素進(jìn)行綜合考慮，包括劑型、規(guī)格、處方工藝、口感、劑量準(zhǔn)確性、劑量靈活性、給藥器具、雜質(zhì)控制、原輔包控制等，并對(duì)藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行概述[14]。一般情況下，兒童鈣補(bǔ)充劑的質(zhì)量屬性應(yīng)包括但不限于性狀、鑒別、微生物限度、含量等，具體視品種而定[9]。同時(shí)，應(yīng)基于兒童用藥的特點(diǎn)，對(duì)藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量控制，擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目和限度要求原則上應(yīng)不低于國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，此外，還應(yīng)針對(duì)藥品自身的制劑特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。通常須關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、溶出度及溶出行為、含量等。
對(duì)于處于快速生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童、青少年來(lái)說(shuō)，鈣補(bǔ)充制劑用藥普遍且需長(zhǎng)期服用，因此要特別關(guān)注制劑中元素雜質(zhì)的情況，并根據(jù)人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH)Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則的要求，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估來(lái)確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略。金屬元素雜質(zhì)對(duì)兒童的危害顯著，如鉛對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)的傷害是不可恢復(fù)的，可直接影響兒童的智力、行為和正常發(fā)育；鈰可能引起心內(nèi)膜心肌纖維化；鈉過(guò)多也會(huì)增加兒童高血壓和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致水鹽代謝紊亂甚至造成臟器損傷[14]。此外，還應(yīng)關(guān)注對(duì)鋁元素的研究和控制[9]。
對(duì)于碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等片劑，須檢查溶出度，檢查方法和限度可參考國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)并依據(jù)研究結(jié)果擬定。應(yīng)考察 3 批具有代表性的樣品在不同 pH 值(1.2、4.5、6.8 等)介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。對(duì)于葡萄糖酸鈣鋅口服溶液等液體制劑，還應(yīng)關(guān)注澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)和抑菌劑等研究?jī)?nèi)容[9]。在含量測(cè)定方面，兒童鈣補(bǔ)充劑的檢查方法和限度可參考國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)并依據(jù)研究結(jié)果擬定。在兒童鈣補(bǔ)充劑穩(wěn)定性研究方面，應(yīng)在研發(fā)時(shí)收集原料藥和成人制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并根據(jù)目標(biāo)年齡段兒童人群的特點(diǎn)來(lái)初步評(píng)估兒童用藥的目標(biāo)藥品質(zhì)量概況[8]。兒童鈣補(bǔ)充劑應(yīng)參照穩(wěn)定性試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展穩(wěn)定性研究，并結(jié)合藥品的包裝形式和說(shuō)明書(shū)中的用法開(kāi)展使用中藥品穩(wěn)定性研究，考察指標(biāo)應(yīng)包括但不限于性狀、微生物限度、含量等[9]。
三 兒童鈣補(bǔ)充劑藥學(xué)研究的關(guān)注點(diǎn)
3.1處方工藝
對(duì)于碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等咀嚼片，應(yīng)具有可口的味道和良好的口感，易于咀嚼與吞咽。因此，需采用多指標(biāo)的綜合評(píng)估方法對(duì)咀嚼片的處方條件進(jìn)行篩選。葡萄糖酸鈣鋅等口服液體制劑本身就具有潛在的不穩(wěn)定性，因此一般會(huì)加入穩(wěn)定劑(如抑菌劑)。此時(shí)，應(yīng)根據(jù)抑菌劑種類(lèi)和用量的研究資料(包括抑菌效力試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等)，選擇抑菌效力符合規(guī)定的最低有效濃度的抑菌劑。對(duì)于某些含維生素 D3 的兒童鈣補(bǔ)充劑如碳酸鈣 D3 咀嚼片，存在維生素 D3須過(guò)量投料的操作，但過(guò)量投料一般不得超過(guò) 20％，且不應(yīng)采用過(guò)量投料的方式來(lái)補(bǔ)償維生素 D3 在生產(chǎn)過(guò)程中的降解[15]。
通常情況下，大部分兒童鈣補(bǔ)充劑可采取與制劑類(lèi)型相對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝，并根據(jù)藥品的關(guān)鍵參數(shù)選擇合適的考察指標(biāo)來(lái)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制。例如，碳酸鈣 D3 咀嚼片含有的維生素 D3 用量少、性質(zhì)不穩(wěn)定，制備流程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都可能會(huì)對(duì)最終藥品的質(zhì)量造成影響。因此，整個(gè)工藝過(guò)程均要盡量避免光、熱作用導(dǎo)致的維生素 D3 降解，還須保證維生素 D3 的含量均勻性符合要求。
3.2質(zhì)量研究
葡萄糖酸鈣鋅口服溶液由于是過(guò)飽和溶液，有析出沉淀的可能，應(yīng)對(duì)澄清度與顏色進(jìn)行控制。應(yīng)將抑菌劑檢查項(xiàng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)處方研究和穩(wěn)定性考察結(jié)果等擬定合理的限度[9]。同時(shí)，應(yīng)分別檢測(cè)葡萄糖酸根、鈣離子、鋅離子、鹽酸賴(lài)氨酸的含量。
咀嚼片(如碳酸鈣 D3 咀嚼片、碳酸鈣咀嚼片)的硬度應(yīng)適宜，既要能承受生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、分發(fā)等過(guò)程中的外力作用，又要便于目標(biāo)患者人群的咀嚼，一般要求小于 117.6 N(即 12 kgf)，同時(shí)應(yīng)對(duì)崩解時(shí)限進(jìn)行研究[9]。如涉及分劑量使用，應(yīng)設(shè)計(jì)功能性刻痕，在符合仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究的一般要求的同時(shí)，要證明各部分片劑的使用中穩(wěn)定性。另外，碳酸鈣 D3 咀嚼片的含量均勻度(維生素 D3)應(yīng)符合英國(guó)藥典 2022 版附錄Ⅻ C“3. Uniformity of content”或《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版四部通則 0941 規(guī)定[9]。且由于維生素 D3 對(duì)光、熱不穩(wěn)定，在影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)中含量呈下降趨勢(shì)，因此碳酸鈣 D3 咀嚼片、碳酸鈣 D3 片等品種擬定的貯存條件應(yīng)為“遮光、密閉、室溫干燥保存”。脆碎度不僅可反映片劑制劑工藝情況，也與片劑的外在質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)、與溶出速率呈正相關(guān)、與崩解時(shí)限呈負(fù)相關(guān)，因此建議將其作為葡萄糖酸鈣片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一進(jìn)行考察[16—17]。
葡萄糖為葡萄糖酸鈣口服溶液生產(chǎn)工藝中的主要原料，有可能導(dǎo)致雜質(zhì) 5-羥甲基糠醛產(chǎn)生，因此有必要對(duì)其進(jìn)行檢查和控制。此外，葡萄糖酸鈣鋅口服溶液需進(jìn)行低溫、凍融試驗(yàn)研究，其指標(biāo)還應(yīng)包括澄清度與顏色、抑菌劑含量等[9]。對(duì)于對(duì)高濕條件具有一定敏感性或吸濕增重明顯的藥品，如葡萄糖酸鈣片和碳酸鈣咀嚼片，在穩(wěn)定性試驗(yàn)條件應(yīng)注意對(duì)濕度的控制，在加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)中各項(xiàng)考察指標(biāo)應(yīng)無(wú)顯著變化，考察結(jié)果應(yīng)支持?jǐn)M定的貯存條件和有效期。
四 結(jié)語(yǔ)
作為面向兒童人群的藥物，兒童鈣補(bǔ)充劑在原輔料和包材的選擇、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究都符合要求的前提下，還應(yīng)充分考慮到與兒童相關(guān)的安全問(wèn)題。本研究對(duì)已上市兒童鈣補(bǔ)充劑的類(lèi)型進(jìn)行了總結(jié)，同時(shí)，以葡萄糖酸鈣片、葡萄糖酸鈣鋅口服液、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等兒童鈣補(bǔ)充劑為例，從藥學(xué)研究的一般考慮以及藥學(xué)研究的關(guān)注點(diǎn)等 2 個(gè)方面出發(fā)，進(jìn)行了初步探討，以期為業(yè)界提供相應(yīng)的參考。
作者｜王宏亮 許真玉（CDE）
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