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葉酸測定試劑用于體外定量測定人血清或血漿葉酸（Folate，F(xiàn)A）的含量。

葉酸是一種水溶性B族維生素，又稱蝶酰谷氨酸。葉酸與核酸的合成有關(guān)，當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，DNA合成受到抑制，骨髓巨紅細(xì)胞中DNA合成減少，細(xì)胞分裂速度降低，細(xì)胞體積較大，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)疏松，稱巨紅細(xì)胞。這種紅細(xì)胞大部分在骨髓內(nèi)成熟前就被破壞造成貧血，稱巨紅細(xì)胞性貧血。因此，臨床上檢測人體樣本中葉酸的含量，可用于輔助診斷巨紅細(xì)胞性貧血。

 

一、葉酸測定試劑的研究要求

 

1. 分析性能評(píng)估研究

 

1.1 準(zhǔn)確度/正確度

 

可根據(jù)實(shí)際情況選擇下述方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。

1）使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)

葉酸測定試劑測試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)測量方法的有證參考物質(zhì)。采用至少兩個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量范圍的高、低濃度，進(jìn)行重復(fù)檢測（至少重復(fù)3～5次）。

注：優(yōu)先考慮使用國家參考物質(zhì)，如無國家參考物質(zhì)可選用國際參考物質(zhì)。

2）方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對(duì)方法。所用試劑和比較方法同時(shí)檢測患者樣本，通過比較兩種方法之間的系統(tǒng)誤差，進(jìn)行所用試劑的準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。應(yīng)在多天進(jìn)行檢測，患者樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋所用試劑的測量范圍并盡量均勻分布。

3）回收試驗(yàn)

將已知標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)或被測物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般前者體積不超過總體積的10%。檢測至少三個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測量范圍的高、中、低濃度，其中一份回收樣品的濃度在醫(yī)學(xué)決定水平附近。每個(gè)濃度重復(fù)檢測（至少重復(fù)3～5次）。

 

1. 2 分析靈敏度

 

分析靈敏度是評(píng)估該試劑檢測區(qū)間下限的指標(biāo)，包括空白限、檢出限與定量限。開發(fā)者可根據(jù)葉酸測定試劑的具體情況選擇其適用的研究方法。

 

1.3 線性區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間

 

1）線性區(qū)間

建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的人血清（或其他等效基質(zhì)），且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需要7到11個(gè)不同濃度的樣本（建議用高值和低值濃度的樣本按比例精確配制），建議比預(yù)期的線性區(qū)間寬20～30%，每個(gè)濃度樣本檢測至少2次。在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少濃度點(diǎn)，直到有可接受的線性區(qū)間。

2）可報(bào)告區(qū)間

如對(duì)超出線性區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究適用的稀釋液和最大可稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。

 

1.4 精密度

 

針對(duì)本類葉酸測定試劑的精密度評(píng)價(jià)應(yīng)至少進(jìn)行重復(fù)性和批間差的研究。一般選擇至少2個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行精密度的研究，代表試劑測量范圍的高、低不同濃度，并根據(jù)葉酸測定試劑特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫蟆?/span>

 

1.5 分析特異性

 

1）交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的驗(yàn)證情況，建議至少驗(yàn)證與氨基蝶呤、甲氨蝶呤、亞葉酸等的交叉反應(yīng)情況。

2）干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對(duì)檢測結(jié)果的影響，如高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子對(duì)檢測結(jié)果的影響。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體樣本生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，結(jié)果量化表示。

 

1.6 高劑量鉤狀效應(yīng)

 

說明不會(huì)產(chǎn)生高劑量鉤狀效應(yīng)的最高分析物濃度，如需稀釋，應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。過度稀釋可能改變基質(zhì)效應(yīng)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行基質(zhì)效應(yīng)研究。

 

1.7 樣本類型的研究

 

如果葉酸測定試劑適用樣本類型包括血清和血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究。

 

1.8 樣本穩(wěn)定性

 

開發(fā)者應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行研究。樣本保存需考慮室溫保存、冷藏和冷凍等不同條件，可以選擇合理的溫度范圍，每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

 

1.9 校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

 

開發(fā)者應(yīng)明確葉酸測定試劑適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

如葉酸測定試劑包括校準(zhǔn)品，根據(jù)GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》要求，應(yīng)當(dāng)對(duì)校準(zhǔn)品量值進(jìn)行溯源。

如葉酸測定試劑包括質(zhì)控品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證研究。

 

1.10 其他需注意問題

 

1）對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的葉酸測定試劑，應(yīng)進(jìn)行葉酸測定試劑說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估研究。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別闡述。

2）如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格葉酸測定試劑間存在性能差異，需要給出采用每個(gè)包裝規(guī)格葉酸測定試劑進(jìn)行分析性能評(píng)估報(bào)告。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，企業(yè)需要給出包裝規(guī)格之間不存在性能差異的分析，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

 

2.穩(wěn)定性研究

 

穩(wěn)定性研究應(yīng)包括具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及研究報(bào)告，可參考YY/T 1579《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)》的相關(guān)要求進(jìn)行研究。

2.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性

應(yīng)進(jìn)行至少三批葉酸測定試劑在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

2.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

應(yīng)進(jìn)行葉酸測定試劑可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸研究，應(yīng)說明葉酸測定試劑正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。

2.3使用穩(wěn)定性

應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究。如涉及質(zhì)控品，還應(yīng)進(jìn)行質(zhì)控頻率或質(zhì)控品穩(wěn)定性研究。明確葉酸測定試劑使用的溫度、濕度條件等。

 

3.參考區(qū)間研究

 

應(yīng)輸出建立/驗(yàn)證參考區(qū)間確定的方法和依據(jù)，說明確定參考區(qū)間所采用的樣本來源，并給出參考區(qū)間研究的詳細(xì)試驗(yàn)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)方法等。如明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，離群值的處理，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

 

4.主要原材料研究

 

4.1主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究

4.1.1進(jìn)行測定試劑所用抗原/抗體的來源、篩選、制備、純化、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等詳細(xì)試驗(yàn)。如抗原/抗體為開發(fā)者自制，應(yīng)輸出詳細(xì)的制備過程，確定該抗原/抗體作為主要原材料的依據(jù)，以及開發(fā)者對(duì)該抗原/抗體技術(shù)指標(biāo)（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）的試驗(yàn)報(bào)告。如果所用抗原/抗體為外購，開發(fā)者應(yīng)輸出選擇該抗原/抗體為主要原材料的依據(jù)及開展對(duì)比篩選試驗(yàn)，開發(fā)者應(yīng)明確對(duì)該抗原/抗體技術(shù)指標(biāo)的要求，同時(shí)需明確原材料名稱、生物學(xué)來源、外購方名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息，以及確認(rèn)供應(yīng)商出具的抗原/抗體性能指標(biāo)及出廠檢驗(yàn)報(bào)告。原材料供應(yīng)商應(yīng)為該原材料的生產(chǎn)商，供應(yīng)商應(yīng)相對(duì)固定。

4.1.2其他主要原材料的選擇及驗(yàn)證報(bào)告，開發(fā)者應(yīng)詳述每一原材料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原材料作為主要原材料的依據(jù)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。若為外購，應(yīng)明確其供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

 

5.生產(chǎn)工藝研究

 

生產(chǎn)工藝的介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定方法，如各組分制備的工藝、試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定等。應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證、相對(duì)穩(wěn)定、能夠保證葉酸測定試劑質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

 

二、葉酸測定試劑的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

 

GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》

YY/T 1579《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)》

 

三、葉酸測定試劑的風(fēng)險(xiǎn)管理

 

葉酸測定試劑風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)給出下列內(nèi)容，并說明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性。

對(duì)體外診斷試劑葉酸測定試劑壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，綜合評(píng)價(jià)葉酸測定試劑風(fēng)險(xiǎn)可接受，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，應(yīng)符合YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。