偏差調(diào)查（Deviation Investigation）是任何 GMP組織中最重要的質(zhì)量活動(dòng)之一。在FDA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的觀察、警告信中，它們也常年位居最常被引用問題列表的顯眼位置。[1]例如“未能徹底審查無法解釋的差異，以及批次不符合規(guī)格的原因”，“在出現(xiàn)偏差時(shí)QA 對(duì)根本原因分析的責(zé)任“等相關(guān)事項(xiàng)。
顯然，許多組織在管理偏差調(diào)查方面還有改進(jìn)的余地。本文部分列出了許多公司在進(jìn)行偏差管理時(shí)常犯的錯(cuò)誤。
1.不利用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)
Lean Six Sigma管理理念的核心DMAIC (Define, Measure, Analyse, Improve, Control) 循環(huán)中很重要的環(huán)節(jié)之一就是Control (控制)。操作流程需要持續(xù)的反饋（feedback）和監(jiān)控 (monitoring)。DMAIC是個(gè)閉環(huán)控制系統(tǒng)或“預(yù)警系統(tǒng)”，它會(huì)在流程開始向錯(cuò)誤的方向轉(zhuǎn)變時(shí)發(fā)出警報(bào)，以便在產(chǎn)生缺陷之前進(jìn)行調(diào)整。
生產(chǎn)機(jī)構(gòu)隨著時(shí)間的推移，會(huì)通過不斷增長(zhǎng)的生產(chǎn)批次收集到大量數(shù)據(jù)，可用于持續(xù)改進(jìn)、提高生產(chǎn)力和減少調(diào)查的重復(fù)發(fā)生。但實(shí)際上，很多組織對(duì)于這些數(shù)據(jù)并沒有進(jìn)行認(rèn)真的分析研判，每年僅以一種有些敷衍的方式審查這些數(shù)據(jù)。不對(duì)生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)過程控制（SPC, statistical process control）, 就很難發(fā)現(xiàn)工藝在不斷的生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的可能偏差的趨勢(shì)。同時(shí)對(duì)Cpk (process capability, 過程能力指數(shù)) 這樣關(guān)鍵的工藝表現(xiàn)參數(shù)也忽略而過。良好的工藝趨勢(shì)分析是監(jiān)控和主動(dòng)發(fā)現(xiàn)工藝中潛在問題的重要因素。
我們知道，一個(gè)生產(chǎn)工藝的Sigma級(jí)別會(huì)隨著生產(chǎn)的不斷進(jìn)行逐漸趨向于減小，所以也就產(chǎn)生了所謂的1.5 Sigma規(guī)則，即工藝的長(zhǎng)期Sigma級(jí)別通常會(huì)比它的短期Sigma級(jí)別低1.5。換句話說，工藝的標(biāo)準(zhǔn)偏差很有可能隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增大，因此更需要不斷收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行SPC分析，以便發(fā)現(xiàn)潛在的影響工藝穩(wěn)定性的因素。所謂溫故而知新，對(duì)于工藝來說也是成立的，通過不斷地回顧分析歷史數(shù)據(jù)，你就可能對(duì)工藝未來的表現(xiàn)做出更準(zhǔn)確的判斷。
2.淡化偏差嚴(yán)重性
有些CDMO，為了節(jié)約調(diào)查成本，減少工作量，或者減輕監(jiān)管方面的責(zé)任，在向制藥公司呈遞的偏差報(bào)告中，會(huì)有意地淡化偏差的嚴(yán)重程度，將關(guān)鍵偏差（critical deviation）降格為重大偏差 （major deviation）甚至輕微偏差（minor deviation）。本身在劃分偏差類型時(shí)就有很多主觀因素，因此為偏差定性制造了可操作空間。降格偏差類型，不僅可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到影響，而且不利于對(duì)偏差的認(rèn)真調(diào)查，可能致使該偏差在未來仍然不斷發(fā)生。
3.忽略偏差與擴(kuò)大生產(chǎn)之間的潛在關(guān)聯(lián)
某些工藝參數(shù)，比如投料時(shí)間，反應(yīng)溫度，升（降）溫速率控制等，可能受到批次反應(yīng)規(guī)模的影響，因此在工藝開發(fā)的過程中，應(yīng)該將這些潛在的與反應(yīng)規(guī)模有關(guān)的工藝參數(shù)考慮進(jìn)去，設(shè)定能夠被大規(guī)模批次生產(chǎn)所遵從的參數(shù)范圍。如果不將這些因素考慮進(jìn)去的話，很可能在擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模的批次中造成某些參數(shù)的偏差。同時(shí)，儀器設(shè)備的變化，也有可能導(dǎo)致偏差的產(chǎn)生。從某種程度上講，這些“可預(yù)見”的偏差應(yīng)該通過合理的工藝設(shè)計(jì)消除，而不應(yīng)該出現(xiàn)在生產(chǎn)的過程之中。
4.強(qiáng)行結(jié)論
對(duì)于只看見問題，找不到原因的情況，在GMP生產(chǎn)的偏差管理中實(shí)在是非常常見的現(xiàn)象。盡管機(jī)構(gòu)的人員動(dòng)用了很多精力和時(shí)間，收集大量的事實(shí)與信息，但仍然無法確定偏差的根本原因。這除了偏差本身的復(fù)雜性之外，也與從業(yè)者能力有限不無關(guān)系。
調(diào)查無果，無法得出確定性的根本原因是一個(gè)常見的局面，但有些機(jī)構(gòu)卻在無法準(zhǔn)確認(rèn)定原因的情況下，為懸而未決的偏差強(qiáng)行指派一個(gè)“根本原因”，這可能是出于監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)要求而做出的行為。其實(shí)這種“強(qiáng)行結(jié)案”的方法不僅沒有發(fā)現(xiàn)真正的偏差原因，而且也阻礙了機(jī)構(gòu)對(duì)于偏差產(chǎn)生的深入調(diào)查。對(duì)事實(shí)的錯(cuò)誤解釋或不切實(shí)際的確定，可能會(huì)阻止調(diào)查最可能的根本原因。并沒有監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)要求所有調(diào)查結(jié)論都是必須是確定的?；趶氐渍{(diào)查，并由可用數(shù)據(jù)和信息支持并證明“最可能的根本原因”就足夠了。但如果強(qiáng)行地賦予其“最終判決”的身份，這對(duì)于機(jī)構(gòu)繼續(xù)調(diào)查并確定根本原因是不利的。
5.錯(cuò)過真正的根本原因
錯(cuò)過真正根本原因，和上一點(diǎn)提到的“強(qiáng)行編排根本原因“還有所不同，后者屬于一種知其不可而為之的明知故犯的錯(cuò)誤，而前者卻是“誤入藕花深處“的一種不自覺。
找到真正的根本原因至關(guān)重要。在許多情況下，組織未能識(shí)別并糾正偏差的真正根本原因。而那個(gè)未被發(fā)現(xiàn)的根本原因原本是很容易解決的，只要你正確發(fā)現(xiàn)了它。而錯(cuò)誤識(shí)別的“根本原因”有可能會(huì)造成非常慘重的經(jīng)濟(jì)損失。
真正的根本原因是導(dǎo)致偏差事件發(fā)生的最深層次的原因。了解真正的根本原因需要收集所有相關(guān)事實(shí)與數(shù)據(jù)，并且掌握正確的方法論。有時(shí)根本原因直接明了，但有時(shí)，發(fā)現(xiàn)根本原因需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的深入技術(shù)評(píng)估。
6.將人為錯(cuò)誤作為根本原因
偏差管理中一個(gè)非常常見的錯(cuò)誤，就是簡(jiǎn)單地將偏差產(chǎn)生的原因歸咎為“人為錯(cuò)誤“。誠(chéng)然，所有的偏差都是由人的操作來產(chǎn)生的，但這并不代表簡(jiǎn)單地將”人為錯(cuò)誤“認(rèn)定為事故的根本原因。這是一種投機(jī)取巧的做法，可以通過不進(jìn)行深入的調(diào)查研究就簡(jiǎn)單結(jié)案的終南捷徑。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)在他們的觀察（例如483表）中標(biāo)注這一點(diǎn)，即反復(fù)地聲明人為錯(cuò)誤為根本原因的行為，表明該組織沒有興趣或資源來尋找真正的根本原因，并以此糾正重復(fù)發(fā)生的潛在問題。甚至存在一些質(zhì)量體系，不允許將人為錯(cuò)誤用作根本原因，以防止組織停止識(shí)別和解決人為錯(cuò)誤背后的真正根本原因。
人為錯(cuò)誤的確代表一種根本原因類別，但它本身很少是真正的、可執(zhí)行的根本原因。真正的根本原因通常在其他方面，例如工藝中有太多模棱兩可的描述、沒有進(jìn)行認(rèn)真系統(tǒng)的生產(chǎn)培訓(xùn)等原因，而最終以人為錯(cuò)誤的形式表現(xiàn)出來，但后者并不是真正的根本原因。重要的是找到真正的根本原因并賦以可執(zhí)行的描述，以防止其再次發(fā)生，并減少未來與人為錯(cuò)誤相關(guān)的事故數(shù)量。防止人為錯(cuò)誤再次發(fā)生不僅可以為組織節(jié)省資金，還可以降低出現(xiàn)法規(guī)問題（包括監(jiān)管調(diào)查結(jié)果）的可能性。
7.敷衍了事或者晦澀不清的調(diào)查報(bào)告
許多偏差報(bào)告撰寫者并沒有認(rèn)真地按照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)備偏差報(bào)告，而是敷衍了事地撰寫一份語焉不詳或者難以理解的報(bào)告。但他們有可能忽略一個(gè)事實(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢察員會(huì)在檢查過程中認(rèn)真地閱讀他們寫的偏差報(bào)告，而偏差報(bào)告的問題，也的確是包括FDA在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)反復(fù)強(qiáng)調(diào)的事項(xiàng)，并且有可能最終轉(zhuǎn)化為一紙警告信。
調(diào)查報(bào)告應(yīng)該易于理解，并提供所有必要的支持事實(shí)和理由，以便在事件發(fā)生多年后仍能追蹤。要做到這一點(diǎn)，最困難的挑戰(zhàn)是寫作要合乎邏輯、清晰、簡(jiǎn)潔，不要呈現(xiàn)和重復(fù)冗余信息。因此，培訓(xùn)是撰寫有效調(diào)查的重要因素。
8.不適當(dāng)?shù)?CAPA (Corrective Actions and Preventive Actions)
作為偏差管理的核心內(nèi)容，最終都要落實(shí)到通過怎樣的手段來消弭偏差的影響，保證產(chǎn)品的質(zhì)量，以及通過預(yù)防的手段避免同樣偏差的再次發(fā)生，因此CAPA肩負(fù)著偏差管理最終是否可以結(jié)案的關(guān)鍵角色。可想而知，正確有效的CAPA必須建立在合理的根本原因之上，也就是皮之不存，毛將焉附的道理。如果根本原因找錯(cuò)了，很難相信對(duì)應(yīng)的CAPA能夠起到它們應(yīng)有的作用。但也存在正確發(fā)現(xiàn)病因，卻沒有開出合理藥方的情況。需要指出的是，在終極的CAPA因?yàn)槟撤N原因在短時(shí)期內(nèi)無法實(shí)施的情況下，機(jī)構(gòu)也可以提出“臨時(shí)方案“，以保證生產(chǎn)可以順利進(jìn)行，但這種情況需要進(jìn)行可靠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
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