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本文以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例描述鎂金屬骨科創(chuàng)傷類植入物，及其他臨床用途的鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品、其他可降解金屬骨科植入物產(chǎn)品及其含有涂層的相關(guān)可降解金屬骨科植入物產(chǎn)品研究實(shí)驗(yàn)要求與主要風(fēng)險(xiǎn)。

一、可降解鎂金屬骨科植入物研究實(shí)驗(yàn)要求

對(duì)于鎂金屬骨科創(chuàng)傷類植入物，除其相對(duì)應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中需制定的性能指標(biāo)要求外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定電化學(xué)性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流）等要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)需針對(duì)終產(chǎn)品制定（終產(chǎn)品上不能進(jìn)行測(cè)試的，可提供同種工藝下的試樣進(jìn)行檢測(cè)）。產(chǎn)品技術(shù)要求中檢驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過驗(yàn)證。

同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗(yàn)樣品的確定依據(jù)。原則上需選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、性能指標(biāo)覆蓋最多的型號(hào)作為典型型號(hào)進(jìn)行檢驗(yàn)。若性能指標(biāo)不能互相覆蓋，則同時(shí)選擇不同型號(hào)進(jìn)行檢驗(yàn)。

1. 可降解鎂金屬骨科植入物性能研究實(shí)驗(yàn)要求

1.1、物理和機(jī)械性能研究

結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品物理和機(jī)械性能研究，確定最差情況的依據(jù)和測(cè)試結(jié)果的可接受依據(jù)。若有相對(duì)應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)可參照?qǐng)?zhí)行。如鎂金屬接骨螺釘，需考慮螺釘?shù)臄嗔雅まD(zhuǎn)性能、旋動(dòng)扭矩、軸向拔出、自攻（如適用）等性能。

另外，可降解鎂金屬骨科植入物需開展降解性能研究。

（1）體外降解性能

開發(fā)人可參照ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》對(duì)鎂金屬骨科植入物體外降解性能進(jìn)行研究。需考量降解試驗(yàn)方法選擇，降解產(chǎn)物成分、濃度、pH、氫氣釋放量，第二相降解狀態(tài)，降解速率，降解均勻性，應(yīng)力作用，產(chǎn)品力學(xué)維持等隨降解時(shí)間的變化規(guī)律。體外降解試驗(yàn)需研究產(chǎn)品在整個(gè)降解過程中（至完全降解或者降解穩(wěn)定狀態(tài)）的降解性能參數(shù)特征，確定降解速率的接受限值以及其依據(jù)等，對(duì)于降解速率的研究建議至少選擇兩種評(píng)價(jià)方法進(jìn)行相互驗(yàn)證，如析氫法、失重法、電化學(xué)極化曲線法等。

（2）體內(nèi)降解性能

體外降解試驗(yàn)是了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內(nèi)降解試驗(yàn)。浸泡和電化學(xué)測(cè)試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內(nèi)腐蝕速率的準(zhǔn)確估計(jì)，建議在動(dòng)物試驗(yàn)中設(shè)定降解性能的觀察指標(biāo)，并考慮體外試驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性。

1.2、化學(xué)/材料表征研究

（1）開展材料成分測(cè)試，確定材料中各元素的含量、可接受的公差范圍和依據(jù)。對(duì)于鎂合金，需闡明合金元素的種類、添加的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)，確定合金元素的標(biāo)稱含量和接受限值。開發(fā)人可按照GB/T 13748系列標(biāo)準(zhǔn)表征成分，使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP-OES）或電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）測(cè)試低濃度元素含量。對(duì)于已有的商用鎂金屬牌號(hào)需明確其符合的標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)性能要求。

（2）開展材料顯微組織研究，需測(cè)試晶粒尺寸，第二相種類、形態(tài)及其分布，夾雜物等特性，評(píng)估組織均勻性及穩(wěn)定性。

（3）開展材料制備過程中缺陷控制及檢驗(yàn)研究，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線進(jìn)行無損檢查。

（4）開展材料的拉伸性能研究（抗拉強(qiáng)度Rm、拉伸屈服強(qiáng)度Rp0.2、伸長(zhǎng)率Z/%、斷面收縮率A/%）。

1.3、生物學(xué)特性研究

開發(fā)人宜在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的基礎(chǔ)上根據(jù)具體接觸性質(zhì)和接觸周期，結(jié)合材料成分及加工助劑和工藝，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。具體生物學(xué)評(píng)價(jià)可按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》“醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明”中“生物學(xué)特性研究”相關(guān)要求進(jìn)行撰寫?？山到怄V金屬骨科植入物的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱原；適用時(shí)考慮以下生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)：血液相容性、慢性毒性、致癌性、免疫毒性、毒代動(dòng)力學(xué)、生殖/發(fā)育毒性或其他器官特異性毒性。必要時(shí)根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

開發(fā)人如進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，在體內(nèi)生物相容性試驗(yàn)中，如骨植入試驗(yàn)，需評(píng)價(jià)鎂金屬降解過程中鎂離子、OH-及氫氣短時(shí)間大量釋放或積聚對(duì)局部細(xì)胞活性的影響，以及對(duì)局部骨組織炎癥反應(yīng)的影響。對(duì)于采用浸提液進(jìn)行的體內(nèi)生物相容性試驗(yàn)（如致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、全身毒性、遺傳毒性等），需對(duì)浸提液成分、濃度、pH等進(jìn)行分析測(cè)定。

對(duì)于可降解鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品，在生物相容性試驗(yàn)中，需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對(duì)試驗(yàn)系統(tǒng)的影響。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。若浸提后出現(xiàn)顆粒物，如采用離心、過濾等方式去除需進(jìn)行論證，分析上清液是否能反映鎂金屬的元素組成（例如，ICP-MS），如果浸提液不能反映元素組成，則考慮使用其他樣品制備方法。

鎂金屬的快速降解可能會(huì)改變?cè)囼?yàn)系統(tǒng)的特性，如pH值、滲透壓等。對(duì)于體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，pH值變化可能導(dǎo)致的培養(yǎng)基中蛋白質(zhì)變性，以及滲透壓的變化，都可能導(dǎo)致細(xì)胞毒性假陽性結(jié)果?？梢钥紤]對(duì)試驗(yàn)系統(tǒng)的pH值、滲透壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，并在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行論證。在進(jìn)行鎂金屬植入物細(xì)胞毒性檢測(cè)時(shí)，可考慮選用特定的骨組織細(xì)胞類型、細(xì)胞培養(yǎng)基進(jìn)行試驗(yàn)。如浸提原液具有細(xì)胞毒性，需闡述浸提原液產(chǎn)生細(xì)胞毒性的原因，并補(bǔ)充對(duì)浸提液的梯度稀釋液進(jìn)行試驗(yàn)，直至稀釋液無細(xì)胞毒性，分析稀釋倍數(shù)與細(xì)胞毒性的關(guān)系，并提供細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果的可接受依據(jù)。還需要考慮金屬離子可能與四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致的假陰性結(jié)果。在進(jìn)行鎂金屬植入物體外溶血檢測(cè)時(shí)，浸提液pH值、滲透壓的變化可能會(huì)導(dǎo)致假陽性結(jié)果，可以考慮選擇適宜的浸提介質(zhì)，對(duì)pH值、滲透壓的調(diào)節(jié)需在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行論證。

1.4、滅菌研究

開發(fā)人明確產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對(duì)產(chǎn)品性能的影響及其控制，特別是腐蝕性能，滅菌方式與包裝材料的相適應(yīng)性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并開展相應(yīng)的驗(yàn)證。

1.5、動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需在活體動(dòng)物上開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。對(duì)于可降解鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)，需關(guān)注以下內(nèi)容：

（1）選擇的動(dòng)物模型需代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。除非適應(yīng)證中包括骨骼發(fā)育中的兒童，通常動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物。

（2）可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達(dá)到或超過50%質(zhì)量損失的時(shí)間點(diǎn)）、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失。

（3）可將觀察指標(biāo)分為常規(guī)安全有效性指標(biāo)和降解行為相關(guān)指標(biāo)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、大體解剖、新生骨生物力學(xué)性能以及組織學(xué)指標(biāo)等進(jìn)行研究；以此對(duì)產(chǎn)品植入后降解性能（質(zhì)量損失、體積損失、氣囊形成、支撐力等），植入后部位的骨愈合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)需關(guān)注動(dòng)物試驗(yàn)手術(shù)過程中植入物及配套器械的可用性。如適用，若產(chǎn)品中含非人體必需元素或人體內(nèi)含量極低元素，在體內(nèi)代謝途徑不明確，且易造成體內(nèi)該元素總量發(fā)生較大波動(dòng)，也可納入全身毒性及毒代動(dòng)力學(xué)等生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的指標(biāo)。

1.6、穩(wěn)定性研究

開發(fā)人需驗(yàn)證產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證，包括：產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性。驗(yàn)證需考慮影響可降解鎂金屬穩(wěn)定性的因素。驗(yàn)證在有效期以及運(yùn)輸存儲(chǔ)條件下，包裝完整性及驗(yàn)證包裝模擬運(yùn)輸，注意不同包裝的產(chǎn)品需分別進(jìn)行驗(yàn)證。開發(fā)人可參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的要求撰寫相應(yīng)研究資料。

二、可降解鎂金屬骨科植入物主要風(fēng)險(xiǎn)

可降解鎂金屬骨科植入物需關(guān)注的主要風(fēng)險(xiǎn)有：降解產(chǎn)物的生物相容性差；材料降解速率快，使得產(chǎn)品力學(xué)性能與骨組織修復(fù)速度不匹配；包裝材料選用不當(dāng)造成鎂金屬腐蝕等。