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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-12-11 19:32
摘 要 Abstract
疫苗國家監(jiān)管體系的建設完善只有進行時，沒有完成時。通過研究我國疫苗政策法規(guī)與監(jiān)管流程，分析健全的疫苗國家監(jiān)管體系帶來的效益，比較不同國家疫苗監(jiān)管之間的差異，挖掘疫苗從生產(chǎn)到上市后使用過程中出現(xiàn)的經(jīng)典事件及原因，探究新冠肺炎疫情期間國內(nèi)外疫苗應急審批機制的重要作用，有利于逐步完善我國疫苗監(jiān)管法律法規(guī)，不斷增強藥品監(jiān)管能力，保障疫苗安全、有效、質(zhì)量可控。
The construction and improvement of the national regulatory system of vaccines is a work in progress, not a finished one. By studying vaccine policies and regulatory processes in China, analyzing the benefits brought by a sound national regulatory system for vaccines, comparing the differences between vaccine regulation in different countries, and digging into the classic events and causes that occur in the process of vaccines from production to post-marketing use, it is conducive to gradually improving China's vaccine regulatory laws and regulations, continuously enhancing drug regulatory capabilities, and ensuring safe, effective, and quality-controlled vaccines.
關(guān)鍵詞 Key words
疫苗法規(guī)；監(jiān)管體系；世界衛(wèi)生組織；國際對比；監(jiān)管事件
vaccine regulations; regulatory system; World Health Organization; international comparison; regulatory events
近年來，我國藥品監(jiān)管現(xiàn)代化步伐不斷加快，藥品管理法規(guī)體系日漸完善，2019 年6 月、8月分別通過《疫苗管理法》[1]、《藥品管理法》[2]。隨著智慧監(jiān)管和監(jiān)管科學發(fā)展逐步深化，藥品監(jiān)管能力加速提升，有利于對疫苗實施全過程、全環(huán)節(jié)、全方位的嚴格監(jiān)管[3]。2022 年8 月23 日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 宣布，中國通過疫苗國家監(jiān)管體系（National Regulatory Authority，NRA）評估。這是我國疫苗監(jiān)管體系先后于2011 年、2014 年兩次通過NRA 評估后，在2022 年第三次通過WHO 標準升級后的全面評估。這意味著我國的疫苗監(jiān)管體系達到WHO 評估標準，對標國際先進水平，具有里程碑意義。疫苗產(chǎn)品的安全性和可靠性事關(guān)人民生命健康與公共衛(wèi)生安全，因此疫苗NRA 仍在與時俱進，不斷提升[4]。
本文以落實疫苗全生命周期的監(jiān)管工作為出發(fā)點，對我國疫苗法規(guī)和監(jiān)管進行梳理，并基于國際視角評估我國監(jiān)管體系，對比國外監(jiān)管體系的差異，最后分析歷史上疫苗監(jiān)管經(jīng)典事件和新冠肺炎疫情期間各國疫苗應急審批機制的重要作用，以期對我國疫苗監(jiān)管法律法規(guī)的修改或制定有所啟示，促進我國疫苗監(jiān)管體系更加成熟和國際化。
01.中國疫苗法規(guī)和監(jiān)管
我國是全球最大的疫苗生產(chǎn)國，也是世界上少數(shù)依靠自身力量解決全部免疫規(guī)劃疫苗需求的國家之一。 疫苗關(guān)系人民群眾生命健康，關(guān)系公共衛(wèi)生安全和國家安全，是國家戰(zhàn)略性、公益性產(chǎn)品[5-6]。 黨中央、國務院高度重視人民群眾用藥安全，要求貫徹“四個最嚴”要求，用“最嚴謹?shù)臉藴省⒆顕栏竦谋O(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”加強疫苗監(jiān)管，堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則，建立科學、嚴格的監(jiān)督管理制度[7]。 在2001年《藥品管理法》第一次修訂的基礎上，出臺了《預防接種異常反應鑒定辦法》[8]、《疫苗流通和預防接種管理條例》[9]、《疫苗儲存和運輸管理規(guī)范（2017 年版）》[10]、《預防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導原則》[11]。 在2019 年《藥品管理法》第二次修訂的基礎上，出臺了《生物制品批簽發(fā)管理辦法》[12]、《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021 年版）》[13]、《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》[14] 等與疫苗相關(guān)的條例、規(guī)章及規(guī)范。
為了完善疫苗監(jiān)管長效機制，明確各方責任和義務，《疫苗管理法》已于2019 年6 月29 日第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十一次會議通過，并于2019 年12 月1 日起實行。 《疫苗管理法》構(gòu)建了覆蓋疫苗全過程和全生命周期的最嚴格監(jiān)管制度，這是我國首次就疫苗管理進行綜合立法，在世界上也具有開創(chuàng)性的意義。 此外，2019 年4月2 日，國務院發(fā)文同意建立疫苗管理部際聯(lián)席會議制度，由國家市場監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局牽頭，統(tǒng)籌研究疫苗產(chǎn)業(yè)布局、行業(yè)規(guī)劃、生產(chǎn)流通、質(zhì)量安全、供應儲備、預防接種、補償賠償?shù)戎卮髥栴}， 加快推進疫苗技術(shù)創(chuàng)新、工藝優(yōu)化和產(chǎn)業(yè)升級； 定期分析疫苗安全形勢， 會商研判疫苗案件辦理、信息發(fā)布，組織制定疫苗安全事件應急預案； 提出加強和改進疫苗工作的意見， 推進監(jiān)管能力建設和監(jiān)管方式創(chuàng)新[15]。
1.1 疫苗研制和注冊
通常，疫苗從研發(fā)到上市，要歷經(jīng)臨床前研究、申報臨床、臨床試驗機構(gòu)申請和注冊臨床試驗等階段，一般會經(jīng)歷8 年甚至20 多年漫長的研發(fā)過程。
臨床前研究：根據(jù)每個疫苗情況，選擇菌毒株、工藝研究、質(zhì)量研究，并對制品選擇小鼠、豚鼠、兔或猴等進行動物試驗。 在初步提示工藝可控、質(zhì)量穩(wěn)定及安全有效的前提下， 向國家藥品監(jiān)督管理部門申請進行臨床試驗。 臨床前研究一般需要5~10 年[16]。
申報臨床：申請人在提出新藥首次藥物臨床試驗申請之前，應向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出溝通交流會議申請，由藥審中心通知申請人是否召開溝通交流會議，并與申請人商議會議時間。 申請人應按溝通交流相關(guān)要求按時提交完整的溝通交流會議資料，包括臨床試驗方案或草案、對已有的藥學和非臨床研究數(shù)據(jù)及其他研究數(shù)據(jù)的完整總結(jié)資料。 藥審中心對申請人提交的溝通交流會議資料進行初步審評，在溝通交流會議召開至少2 日前，通過“申請人之窗”將初步審評意見和對申請人所提出問題的解答意見告知申請人。 申請人在收到初步審評意見和解答意見后，應盡快反饋問題是否已經(jīng)得到解決。 申請人認為問題已經(jīng)解決不需要召開溝通交流會議的，應通過藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”告知藥審中心取消溝通交流會議申請； 申請人認為申請溝通交流的問題仍未得到解決的， 按原定計劃繼續(xù)組織會議召開。 溝通交流會議由藥審中心工作人員主持，雙方圍繞藥物臨床試驗方案就申請人提出的關(guān)鍵技術(shù)問題，以及已有資料和數(shù)據(jù)是否支持實施臨床試驗開展和受試者安全風險是否可控進行討論，并為后續(xù)研究提出要求和建議。 現(xiàn)有資料、數(shù)據(jù)或補充完善后的資料、數(shù)據(jù)能夠支持開展臨床試驗的，申請人即可在溝通交流會議之后或補充資料和數(shù)據(jù)后按照相關(guān)要求提交新藥首次臨床試驗申請和申報資料。 藥審中心在收到申報資料后5 日內(nèi)完成形式審查。 符合要求或按照規(guī)定補正后符合要求的，發(fā)出受理通知書，自受理繳費之日起60 日內(nèi)，未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗。 對于已受理的申報資料不符合審評技術(shù)要求的，藥審中心可通過溝通交流或補充資料方式一次性告知申請人需要補正的全部內(nèi)容，申請人應在收到補充資料通知之日起5 日內(nèi)一次性提交補充資料。 申請人補充資料后在該申請受理繳費之日起60 日內(nèi)未收到藥審中心其他否定或質(zhì)疑意見的，可按照完善后的方案開展臨床試驗。 申請人未按時限補充資料或補充資料仍不能滿足審評要求的，藥審中心以暫停臨床試驗通知書方式通知申請人，并列明目前尚不具備開展臨床試驗的原因[17]。
臨床試驗機構(gòu)申請：企業(yè)按規(guī)定選擇符合要求的臨床研究現(xiàn)場和臨床研究者，并向監(jiān)管部門提出一次性疫苗臨床試驗機構(gòu)資格認定申請。 疫苗臨床試驗應當由符合國務院藥品監(jiān)督管理部門和國務院衛(wèi)生健康主管部門規(guī)定條件的三級醫(yī)療機構(gòu)或者省級以上疾病預防控制機構(gòu)實施或者組織實施。 開展疫苗臨床試驗應當經(jīng)倫理委員會審查同意，由國務院藥品監(jiān)督管理部門審核批準。 審慎選擇受試者，合理設置受試者群體和年齡組，并根據(jù)風險程度采取有效措施，保護受試者合法權(quán)益。
注冊臨床試驗：新型疫苗的臨床研究包括三階段的臨床試驗。 Ⅰ期臨床試驗初步考察人體安全性，一般受試者為幾十例到上百例。 Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示疫苗安全性良好，方可進行Ⅱ期臨床試驗。 Ⅱ期臨床試驗主要進行疫苗的劑量探索研究，以及初步的有效性評價并考察進一步擴大人群后的安全性。 一般受試者為幾百例到上千例。 Ⅱ期臨床試驗達到預期目的后，方可進行Ⅲ期臨床試驗。 Ⅲ期臨床試驗采用隨機、盲法、安慰劑對照（或?qū)φ彰纾┰O計，全面評價疫苗的有效性和安全性，一般受試者為幾千例到幾萬例不等。 Ⅲ期臨床試驗是疫苗上市獲得注冊批準的基礎。 關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗獲得預期臨床保護效果，安全性良好，企業(yè)方可將臨床數(shù)據(jù)資料遞交國務院藥品監(jiān)督管理部門申報生產(chǎn)。 全部臨床試驗一般耗時3~8 年，有的甚至長達10 年以上。 每期臨床試驗都設有嚴密的安全性監(jiān)測和嚴格的終止標準，每個疫苗都可能因為達不到預設目的或預期要求在臨床試驗期間被叫停，甚至被終止[16]。
完成疫苗臨床試驗后，企業(yè)可向藥審中心提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)和資料進行審評，審評期間可組織開展臨床數(shù)據(jù)核查。 滿足生產(chǎn)條件的企業(yè)，將由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心組織對企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場進行檢查，進行3 批疫苗生產(chǎn)一致性的系統(tǒng)驗證，為生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)性動態(tài)驗證，包括從投料開始直至形成最終產(chǎn)品的各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并實施全過程控制，對關(guān)鍵中間品進行抽樣。 檢查組將對3批檢查期間的產(chǎn)品進行現(xiàn)場抽樣，送中國食品藥品檢定研究院檢定，檢定合格后國務院藥品監(jiān)督管理部門將現(xiàn)場動態(tài)檢查結(jié)果、中國食品藥品檢定研究院檢定結(jié)果與注冊審評意見進行三合一綜合評價，對認為安全、有效、工藝真實、質(zhì)量可控的疫苗予以批準注冊申請，同時對疫苗的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制標準和說明書、標簽予以核準， 并在其網(wǎng)站上及時公布疫苗說明書、標簽內(nèi)容。
1.2 疫苗生產(chǎn)和批簽發(fā)
國家對疫苗生產(chǎn)實行嚴于一般藥品生產(chǎn)的準入制度。 從事疫苗生產(chǎn)除符合一般藥品的生產(chǎn)條件外，還必須具備適度規(guī)模和足夠的產(chǎn)能儲備、具有保證生物安全的制度和設施并符合國家疾病預防控制需要。 疫苗上市許可持有人的法定代表人、主要負責人具有良好的信用記錄，生產(chǎn)管理負責人等關(guān)鍵崗位人員具有相關(guān)專業(yè)背景和從業(yè)經(jīng)歷。
疫苗的生產(chǎn)和檢驗嚴格按照經(jīng)核準的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制標準，疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產(chǎn)能力； 超出疫苗生產(chǎn)能力范圍需要委托生產(chǎn)的，應當經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，符合國家有關(guān)規(guī)定。 疫苗上市許可持有人按照規(guī)定對疫苗生產(chǎn)全過程和疫苗質(zhì)量進行審核、檢驗； 采用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗數(shù)據(jù)； 確保生產(chǎn)過程持續(xù)合法、合規(guī)，相關(guān)資料和數(shù)據(jù)真實、完整和可追溯。 按照規(guī)定，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須對每一批上市疫苗的安全性、有效性等進行全部項目的檢驗，自檢合格后向國家藥品監(jiān)督管理局指定的批簽發(fā)機構(gòu)申報批簽發(fā)。
在國家疫苗管理體系中，批簽發(fā)作為監(jiān)管機構(gòu)對疫苗上市前特別增加的一種監(jiān)管手段，對上市疫苗的安全有效監(jiān)管發(fā)揮著重要作用。 按照疫苗管理有關(guān)規(guī)定，每批次疫苗上市銷售前或者進口時，應當經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門指定的批簽發(fā)機構(gòu)按照相關(guān)技術(shù)要求進行審核、檢驗。 符合要求的，發(fā)給批簽發(fā)證明； 不符合要求的，發(fā)給不予批簽發(fā)通知書。 不予批簽發(fā)的疫苗不得上市銷售，并應在藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督下銷毀。
疫苗批簽發(fā)通常采取資料審核和樣品檢驗相結(jié)合的方式。 由于每批疫苗均要批簽發(fā)，且檢驗項目多、耗時長，批簽發(fā)時對所有項目再進行全部檢驗是不現(xiàn)實的[18]。 為保證產(chǎn)品能夠及時進入市場、滿足供應，按照國際通行做法，批簽發(fā)機構(gòu)并不需要對每批疫苗進行全檢，而是根據(jù)風險評估原則，結(jié)合產(chǎn)品特性、使用人群、既往批簽發(fā)歷史、GMP 檢查情況、產(chǎn)品上市后的不良反應監(jiān)測結(jié)果以及企業(yè)誠信度等情況，確定批簽發(fā)制品檢驗項目和抽驗比例[19]。 批簽發(fā)機構(gòu)在具體操作過程中，可以根據(jù)品種的工藝及質(zhì)量控制成熟度、既往批簽發(fā)等情況進行綜合評估，對檢驗項目和檢驗頻次進行必要調(diào)整。 一旦批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項目，批簽發(fā)機構(gòu)會對后續(xù)批次產(chǎn)品的相應項目增加檢驗頻次。
此外，若在批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)存在重大質(zhì)量安全風險的疫苗，由藥品監(jiān)督管理部門對疫苗上市許可持有人進行現(xiàn)場檢查，根據(jù)檢查結(jié)果對相關(guān)產(chǎn)品或者所有產(chǎn)品不予批簽發(fā)或者暫停批簽發(fā)，并責令整改。
公眾可在批簽發(fā)機構(gòu)網(wǎng)站上查詢上市疫苗批簽發(fā)結(jié)果。 批簽發(fā)公布的信息一般包括：已通過批簽發(fā)、允許銷售的每批疫苗的產(chǎn)品名稱、批號、有效期、生產(chǎn)企業(yè)、簽發(fā)日期和簽發(fā)結(jié)論等。
1.3 上市后研究和管理及疫苗的流通和使用
疫苗上市后還要進行擴大人群的Ⅳ期臨床研究和觀察，對疫苗在更大規(guī)模人群的安全性和有效性進行繼續(xù)評價[16]。 疫苗上市許可持有人應當建立健全疫苗全生命周期質(zhì)量管理體系，制定并實施疫苗上市后風險管理計劃，主動開展上市后研究，對疫苗的安全性、有效性進行進一步確證，并對疫苗進行質(zhì)量跟蹤分析，持續(xù)改進生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制標準，提高工藝穩(wěn)定性。 對可能影響疫苗安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更應當進行充分驗證，并按規(guī)定報請批準、備案或者報告。 對產(chǎn)品設計、生產(chǎn)工藝、安全性或者有效性明顯劣于預防、控制同種疾病的其他疫苗品種時，應予以淘汰。 疫苗上市許可持有人根據(jù)疫苗上市后研究、異常反應情況等持續(xù)更新說明書、標簽，并按照規(guī)定申請核準或者備案。 此外，國家還通過市場抽檢監(jiān)測疫苗上市后質(zhì)量情況，藥品監(jiān)督管理部門對包括疫苗在內(nèi)的生物制品定期組織上市后監(jiān)督抽驗，即從市場流通環(huán)節(jié)抽取樣品，檢驗疫苗質(zhì)量[20]。
疫苗采購方式。 國家免疫規(guī)劃疫苗由國務院衛(wèi)生健康主管部門會同國務院財政部門等組織集中招標或者統(tǒng)一談判, 形成并公布中標價格或者成交價格，各省、自治區(qū)、直轄市統(tǒng)一采購； 其他疫苗由各省、自治區(qū)、直轄市通過省級公共資源交易平臺組織采購。
規(guī)范疫苗儲存和流通。 疫苗上市許可持有人向疾病預防控制機構(gòu)供應疫苗產(chǎn)品，疾病預防控制機構(gòu)向接種單位供應疫苗產(chǎn)品。 疾病預防控制機構(gòu)以外的單位和個人不得向接種單位供應疫苗，接種單位不得接收疾病預防控制機構(gòu)以外單位和個人供應的疫苗。 疫苗上市許可持有人將疫苗配送至疾病預防控制機構(gòu)或者疾病預防控制機構(gòu)指定的接種單位。 疫苗的流通應遵守疫苗儲存、運輸管理規(guī)范，全過程處于規(guī)定的溫度環(huán)境，冷鏈儲存符合要求并定時監(jiān)測、記錄溫度，保證疫苗質(zhì)量，不符合溫度控制要求的不能接收或者購進。 依據(jù)國家規(guī)定，絕大部分疫苗的冷鏈運輸、儲存溫度需要保持在2~8℃的低溫區(qū)間內(nèi)。 過期、包裝無法識別、不符合儲存和運輸要求的疫苗，應采取隔離存放、標注警示標志等措施。
規(guī)范疫苗的使用。 預防接種實行居住地管理，兒童離開原居住地期間，由現(xiàn)居住地承擔預防接種工作的接種單位負責對其實施接種。 在實施接種前醫(yī)療衛(wèi)生人員需要告知受種者或者其監(jiān)護人所接種疫苗的品種、作用、禁忌、不良反應以及現(xiàn)場留觀等注意事項，詢問受種者的健康狀況以及是否有接種禁忌等情況，并如實記錄告知和詢問情況。 預防接種要求完整、準確記錄接種信息，包括疫苗的品種、生產(chǎn)企業(yè)、最小包裝單位的識別信息、有效期、接種時間、實施接種的醫(yī)療衛(wèi)生人員、受種者等內(nèi)容，確?？勺匪?，且接種記錄應當保存至疫苗有效期滿后不少于5 年備查。 免疫規(guī)劃疫苗的接種不收取任何費用，非免疫規(guī)劃疫苗的接種除收取疫苗費用外，還可以按規(guī)定收取接種服務費。
1.4 預防接種異常反應監(jiān)測與補償
《疫苗管理法》《疫苗流通和預防接種管理條例》都對預防接種異常反應作出了明確定義。 預防接種異常反應，是指合格的疫苗在實施規(guī)范接種過程中或者實施規(guī)范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯的藥品不良反應。 下列情形不屬于預防接種異常反應：①因疫苗本身特性引起的接種后一般反應。 ②因疫苗質(zhì)量問題給受種者造成的損害。 ③因接種單位違反預防接種工作規(guī)范、免疫程序、疫苗使用指導原則、接種方案給受種者造成的損害。 ④受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或者前驅(qū)期，接種后偶合發(fā)病。 ⑤受種者有疫苗說明書規(guī)定的接種禁忌，在接種前受種者或者其監(jiān)護人未如實提供受種者的健康狀況和接種禁忌等情況，接種后受種者原有疾病急性復發(fā)或者病情加重。 ⑥因心理因素發(fā)生的個體或者群體的心因性反應。
對于疫苗接種異常反應，我國現(xiàn)已建立疫苗接種異常反應監(jiān)測報告系統(tǒng)，發(fā)生疑似預防接種異常反應的情況立即按規(guī)定報告疾病預防控制機構(gòu)。 疾病預防控制機構(gòu)組織專家組對疑似預防接種異常反應的情況進行調(diào)查診斷，如診斷結(jié)果屬于預防接種異常反應或者不能排除的，造成受種者死亡、嚴重殘疾或者器官組織損傷的，給予補償。
預防接種異常反應的具體補償辦法由省、自治區(qū)、直轄市人民政府制定。 其中第一類疫苗引起的預防接種異常反應，補償費用由省、自治區(qū)、直轄市人民政府財政部門在預防接種工作經(jīng)費中安排； 第二類疫苗引起的預防接種異常反應，補償費用由疫苗上市許可持有人承擔。 國家鼓勵建立通過商業(yè)保險等形式對預防接種異常反應受種者予以補償?shù)臋C制[9]。
1.5 保障措施和監(jiān)督管理
1.5.1 保障措施
縣級以上人民政府應當將疫苗安全工作、購買免疫規(guī)劃疫苗和預防接種工作所需經(jīng)費納入本級政府預算，保證國家免疫規(guī)劃的實施。 國家根據(jù)需要對經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)的預防接種工作給予適當支持。 省、自治區(qū)、直轄市人民政府和設區(qū)的市級人民政府應當對經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)的縣級人民政府開展與預防接種相關(guān)的工作給予必要的經(jīng)費補助。
國務院衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)各省、自治區(qū)、直轄市國家免疫規(guī)劃疫苗使用計劃，向疫苗上市許可持有人提供國家免疫規(guī)劃疫苗需求信息，疫苗上市許可持有人根據(jù)疫苗需求信息合理安排生產(chǎn)。
疫苗可能出現(xiàn)供應短缺風險時，國務院衛(wèi)生健康主管部門、國務院藥品監(jiān)督管理部門提出建議，國務院工業(yè)和信息化主管部門、國務院財政部門應當采取有效措施，保障疫苗生產(chǎn)供應。
1.5.2 監(jiān)督管理
明確職責。縣級以上地方人民政府對本行政區(qū)域的疫苗監(jiān)管工作負責；藥品監(jiān)督管理部門依法對疫苗的研制、生產(chǎn)、儲存、運輸以及預防接種中的疫苗質(zhì)量進行監(jiān)督檢查；衛(wèi)生健康主管部門依法對國家免疫規(guī)劃的實施、預防接種活動進行監(jiān)督檢查。藥品監(jiān)督管理部門加強現(xiàn)場檢查，向疫苗上市許可持有人派駐檢查員。發(fā)現(xiàn)假劣疫苗或者質(zhì)量可疑的疫苗，應當立即停止銷售、配送、使用，必要時立即停止生產(chǎn)并上報，由藥品監(jiān)督管理部門對質(zhì)量可疑的疫苗采取查封、扣押等措施。
全程信息化追溯制度。疫苗上市許可持有人、疾病預防控制機構(gòu)、接種單位依法建立疫苗追溯體系，如實記錄疫苗的流通、使用信息，實現(xiàn)疫苗最小包裝單位的生產(chǎn)、儲存、運輸、使用全過程可追溯。疫苗上市許可持有人按照規(guī)定及時在企業(yè)網(wǎng)站公示疫苗產(chǎn)品信息、說明書和標簽、藥品質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行情況、批簽發(fā)情況、產(chǎn)品召回情況、接受檢查和處罰情況以及疫苗責任強制保險等信息。
我國實行疫苗安全信息統(tǒng)一公布制度。疫苗安全風險警示、重大疫苗安全事故及調(diào)查處理等信息等由國務院藥品監(jiān)督管理部門會同有關(guān)部門統(tǒng)一公布。全國疫苗預防接種異常反應報告情況，由國務院衛(wèi)生健康主管部門會同國務院藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)一公布。國家對于舉報疫苗違法行為的人員給予獎勵，舉報所在企業(yè)或者單位嚴重違法犯罪行為的，查證屬實的，給予重獎。
縣級以上人民政府制定疫苗安全事件應急預案，對疫苗安全事件分級、處置組織指揮體系與職責、預防預警機制、處置程序、應急保障措施等作出規(guī)定。疫苗上市許可持有人制定疫苗安全事件處置方案，定期檢查本企業(yè)各項防范措施的落實情況，及時消除安全隱患。發(fā)生疫苗安全事件時，由疫苗上市許可持有人向省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告；疾病預防控制機構(gòu)、接種單位、醫(yī)療機構(gòu)向所在地縣級以上人民政府衛(wèi)生健康主管部門、藥品監(jiān)督管理部門報告。藥品監(jiān)督管理部門會同衛(wèi)生健康主管部門按照應急預案的規(guī)定，成立疫苗安全事件處置指揮機構(gòu)，開展醫(yī)療救治、風險控制、調(diào)查處理、信息發(fā)布等工作，做好補種等善后處置工作。因質(zhì)量問題造成的疫苗安全事件的補種費用由疫苗上市許可持有人承擔。
1.6 法律責任
國家對疫苗管理建立嚴格的法律責任制度。
一是與一般藥品相比，加大對生產(chǎn)、銷售假劣疫苗等違法行為處罰力度，提高罰款金額的下限（表1）?！兑呙绻芾矸ā访鞔_規(guī)定，生產(chǎn)、銷售的疫苗如果屬于假藥，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門沒收違法所得和違法生產(chǎn)、銷售的疫苗以及專門用于違法生產(chǎn)疫苗的原料、輔料、包裝材料、設備等物品，責令停產(chǎn)停業(yè)整頓，吊銷藥品注冊證書，直至吊銷藥品生產(chǎn)許可證等，并處違法生產(chǎn)、銷售疫苗貨值金額十五倍以上五十倍以下的罰款，貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計算。
如果生產(chǎn)、銷售的疫苗屬于劣藥，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門沒收違法所得和違法生產(chǎn)、銷售的疫苗以及專門用于違法生產(chǎn)疫苗的原料、輔料、包裝材料、設備等物品，責令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處違法生產(chǎn)、銷售疫苗貨值金額十倍以上三十倍以下的罰款， 貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計算；情節(jié)嚴重的，吊銷藥品注冊證書，直至吊銷藥品生產(chǎn)許可證等。
生產(chǎn)、銷售的疫苗屬于假藥，或者生產(chǎn)、銷售的疫苗屬于劣藥且情節(jié)嚴重的，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和關(guān)鍵崗位人員以及其他責任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入一倍以上十倍以下的罰款，終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動，由公安機關(guān)處五日以上十五日以下拘留。
二是落實“ 處罰到人” 要求。出現(xiàn)申請疫苗臨床試驗、注冊、批簽發(fā)提供虛假數(shù)據(jù)、資料、樣品或者有其他欺騙行為；編造生產(chǎn)、檢驗記錄或者更改產(chǎn)品批號；疾病預防控制機構(gòu)以外的單位或者個人向接種單位供應疫苗；委托生產(chǎn)疫苗未經(jīng)批準；生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、關(guān)鍵設備等發(fā)生變更按照規(guī)定應當經(jīng)批準而未經(jīng)批準；更新疫苗說明書、標簽按照規(guī)定應當經(jīng)核準而未經(jīng)核準等情形之一的，由省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門沒收違法所得和違法生產(chǎn)、銷售的疫苗以及專門用于違法生產(chǎn)疫苗的原料、輔料、包裝材料、設備等物品，責令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處違法生產(chǎn)、銷售疫苗貨值金額十五倍以上五十倍以下的罰款，貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計算；情節(jié)嚴重的，吊銷藥品相關(guān)批準證明文件，直至吊銷藥品生產(chǎn)許可證等，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和關(guān)鍵崗位人員以及其他責任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之五十以上十倍以下的罰款，十年內(nèi)直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動，由公安機關(guān)處五日以上十五日以下拘留。對于疫苗質(zhì)量問題造成的損害，國家實行疫苗責任強制保險制度，疫苗上市許可持有人應當按照規(guī)定投保。因疫苗質(zhì)量問題造成受種者損害的，保險公司在承保的責任限額內(nèi)予以賠付。
三是堅持有權(quán)必有責，細化處分規(guī)定，嚴肅追究失職的地方人民政府負責人及監(jiān)管人員的責任?！兑呙绻芾矸ā返诰攀鍡l規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康主管部門等在疫苗監(jiān)督管理工作中有未履行監(jiān)督檢查職責，或者發(fā)現(xiàn)違法行為不及時查處；擅自進行群體性預防接種；瞞報、謊報、緩報、漏報疫苗安全事件；干擾、阻礙對疫苗違法行為或者疫苗安全事件的調(diào)查；泄露舉報人的信息；接到疑似預防接種異常反應相關(guān)報告，未按照規(guī)定組織調(diào)查、處理；或其他未履行疫苗監(jiān)督管理職責的行為，造成嚴重不良影響或者重大損失等情形之一的，對直接負責的主管人員和其他直接責任人員依法給予降級或者撤職處分；情節(jié)嚴重的，依法給予開除處分；造成嚴重后果的，其主要負責人應當引咎辭職?！兑呙绻芾矸ā凡粌H強調(diào)市場主體責任，還建立科學有效的行政權(quán)力運行制約和監(jiān)督體系，對監(jiān)管部門和地方政府進行責任追究，進而回應社會大眾“誰來監(jiān)督監(jiān)督者”的問題和擔憂。
《疫苗管理法》作為目前全世界第一部綜合性的疫苗管理法。無論是立法過程，還是制度設計，都有許多值得關(guān)注的亮點。這些亮點可以概括為高、全、新、實、嚴。
一是“高”。具體體現(xiàn)在：①堅持以人民為中心的發(fā)展思想，堅持疫苗產(chǎn)品的戰(zhàn)略性和公益性，著力增強廣大人民群眾的幸福感、獲得感和安全感。如國家實行免疫規(guī)劃制度，免疫規(guī)劃疫苗由政府免費向居民提供；疫苗出現(xiàn)供應短缺風險時，國家采取有效措施，保障疫苗生產(chǎn)供應；特殊情況下，可以實行疫苗附條件批準和采取緊急授權(quán)措施。②《疫苗管理法》明確規(guī)定由國家建立或者實行的重要制度近10 項，如國家免疫規(guī)劃制度、疫苗全程電子追溯制度、對疫苗生產(chǎn)實行嚴格準入制度、疫苗批簽發(fā)制度、兒童預防接種證制度、預防接種異常反應補償制度、疫苗責任強制保險制度、疫苗安全信息統(tǒng)一公布制度等。
二是“全”?！兑呙绻芾矸ā?ldquo;總則”確立了“全程管控”的基本原則?！兑呙绻芾矸ā穼σ呙绲难兄坪妥浴⑸a(chǎn)和批簽發(fā)、流通、預防接種、異常反應監(jiān)測和處理、疫苗上市后管理，按照全生命周期管理的要求，作出了全面而系統(tǒng)的規(guī)定。
三是“新”。《疫苗管理法》堅持改革創(chuàng)新，在梳理總結(jié)國內(nèi)外有益經(jīng)驗的基礎上，對疫苗管理作出了許多創(chuàng)新性的制度安排。如為加快創(chuàng)新疫苗早日上市，規(guī)定國家制定多聯(lián)多價等新型疫苗的研制規(guī)劃，組織急需疫苗研制的聯(lián)合攻關(guān)；為應對公共衛(wèi)生事件，規(guī)定了附條件批準、緊急授權(quán)使用、批簽發(fā)豁免等措施；為及時淘汰落后疫苗，規(guī)定落后品種淘汰制度；為督促企業(yè)強化管理，保證疫苗安全，法律明確了生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵崗位人員的具體要求[21]。
四是“實”。堅持問題導向，著力解決廣大人民群眾普遍關(guān)注的疫苗質(zhì)量安全、預防接種安全、疫苗損害救濟等實際問題。明確對異常反應實行無過錯補償責任；建立疫苗責任強制保險制度，對疫苗質(zhì)量問題引起的損害，企業(yè)通過購買強制責任險的方式，對受害者給予賠償。
五是“嚴”。在遵循《藥品管理法》一般原則的基礎上，《疫苗管理法》對疫苗研制、生產(chǎn)、流通、預防接種作出了一系列特殊的、更嚴格的規(guī)定：①嚴格的研制管理。對疫苗臨床試驗實行更加特殊的受試者保護，要求審慎選擇受試者，合理設置受試者群體和年齡組；疫苗的臨床試驗應當由三級醫(yī)療機構(gòu)或者省級以上疾病預防控制機構(gòu)實施或者組織實施。②嚴格的生產(chǎn)準入管理。從事疫苗生產(chǎn)活動，除符合《藥品管理法》規(guī)定的一般要求外，還要具有保證生物安全的制度和設施等。③嚴格的過程控制。疫苗生產(chǎn)過程要持續(xù)符合核準的工藝和質(zhì)量控制標準；對疫苗實施批簽發(fā)管理，每批產(chǎn)品上市前應當經(jīng)過批簽發(fā)機構(gòu)的審核、檢驗；上市后還要持續(xù)優(yōu)化工藝和質(zhì)量控制標準；對可能影響疫苗安全性、有效性的變更要進行充分驗證。④嚴格的流通配送管控。疫苗由上市許可持有人向疾病預防控制機構(gòu)供應，疾病預防控制機構(gòu)向接種單位供應。配送疫苗要嚴格遵守疫苗儲存、運輸管理規(guī)范，全過程處于規(guī)定的溫度環(huán)境，冷鏈儲存符合要求并實時監(jiān)測、記錄溫度，保證疫苗質(zhì)量。⑤嚴厲的處罰。對生產(chǎn)、銷售假劣疫苗、申請疫苗注冊提供虛假數(shù)據(jù)以及違反相關(guān)質(zhì)量管理規(guī)范等違法行為，設置了遠比一般藥品高的處罰。
《疫苗管理法》全面貫徹“四個最嚴”的要求，對疫苗實施全過程、全環(huán)節(jié)、全方位嚴管，將有力地規(guī)范疫苗全生命周期管理，促進我國疫苗質(zhì)量進一步提升，增強人民群眾對疫苗安全的信心。
目前，不論是我國疫苗生產(chǎn)技術(shù)，還是對疫苗的監(jiān)管均已達到了國際水平。自1978 年實施免疫規(guī)劃以來，我國已經(jīng)成為世界上少數(shù)幾個能夠依靠自身力量解決全部免疫規(guī)劃疫苗需求的國家之一。我國生產(chǎn)的疫苗不僅質(zhì)量得到了國際認可，其技術(shù)水平更是受到了世界關(guān)注。2013 年10 月，成都生物制品研究所生產(chǎn)的乙腦活疫苗成為我國首個通過WHO 預認證的疫苗；我國研發(fā)生產(chǎn)的腸道病毒71 型滅活疫苗（手足口病疫苗）和重組戊型肝炎疫苗也均為全球首創(chuàng)。在疫苗批簽發(fā)方面，歐美國家的普遍做法是采取以資料審核代替樣品檢驗的方式對疫苗進行批簽發(fā)，而按照我國《疫苗管理法》的有關(guān)規(guī)定，每批次疫苗上市銷售前或者進口時，都要經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門指定的批簽發(fā)機構(gòu)對樣品進行相關(guān)項目檢驗，再結(jié)合資料審核，確保疫苗質(zhì)量安全。我國不僅建立起了覆蓋疫苗全生命周期的監(jiān)管體系， 還開創(chuàng)性地出臺了專門針對疫苗的綜合立法，進一步完善與疫苗工作相關(guān)的法制建設。
02.國際疫苗監(jiān)管體系
2.1 WHO NRA 評估
WHO 對疫苗NRA 的評估，是一項世界范圍內(nèi)公認的、可以科學全面評估一個國家對疫苗監(jiān)管水平的國際考核。WHO 提出，要保證疫苗質(zhì)量，必須要建立獨立、完善、能有效行使監(jiān)管職能的體系，即健全的NRA。只有具備WHO 認可的NRA，該國生產(chǎn)的疫苗才能具備申報WHO 預認證的基本資質(zhì)，進而通過認證被聯(lián)合國兒童基金會等國際機構(gòu)列入疫苗采購清單。
自1999 年起，WHO 使用專業(yè)評估工具，采取量化指標方式對各國NRA 能力進行評估，評估內(nèi)容包括7 個板塊：國家監(jiān)管體系、上市許可工作、上市后監(jiān)管（包括接種異常反應監(jiān)測）、批簽發(fā)、實驗室管理、監(jiān)管檢查、臨床試驗監(jiān)管，覆蓋了從疫苗研發(fā)到使用的各個環(huán)節(jié)[22]。7 個板塊下共設置183 個分指標，其中關(guān)鍵性分指標88 個。WHO 規(guī)定只有88 個關(guān)鍵性分指標全部通過，而且其他非關(guān)鍵性分指標半數(shù)以上通過，才能通過評估。
2011 年3 月，我國NRA 首次通過WHO 評估。評估結(jié)果顯示，有2 個板塊獲得滿分，2 個板塊96 分，2 個板塊95 分，1個板塊89 分。這標志著我國政府對國產(chǎn)疫苗產(chǎn)品高質(zhì)量的監(jiān)管，我國疫苗監(jiān)管體系達到國際標準，中國疫苗首次具備申請WHO 預認證的資質(zhì)，相當于打開了國產(chǎn)疫苗進入國際市場的大門。WHO預認證是為保證疫苗質(zhì)量、安全性和有效性達到國際標準而進行的一項評估認證工作。自我國疫苗監(jiān)管體系通過WHO 評估之后，國內(nèi)多家疫苗企業(yè)緊抓我國NRA通過WHO 評估具備申請預認證的契機，利用優(yōu)勢產(chǎn)品，積極向WHO 申請預認證。2013 年10月，我國首個通過WHO 預認證的疫苗品種——成都生物制品研究所生產(chǎn)的乙腦活疫苗，被列入聯(lián)合國采購清單。2015 年， 華蘭生物工程股份有限公司生產(chǎn)的流感疫苗通過WHO 預認證。隨后，2017 年12 月，國藥集團中國生物技術(shù)股份有限公司旗下北京北生研生物制品有限公司生產(chǎn)的口服二價脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗和北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的甲型肝炎滅活疫苗雙雙通過WHO 預認證。其中，根據(jù)北京科興生物2018 年披露的年報顯示，其海外銷售額2017 年為140 萬美元、2018 年為1400 多萬美元，實現(xiàn)了10 倍的增長，其中大多數(shù)的增長來源于甲型肝炎滅活疫苗成功通過預認證帶來的機會。WHO 預認證的通過，除了代表該品種疫苗的質(zhì)量、安全性和有效性合格，還證明該疫苗生產(chǎn)公司的質(zhì)量管理體系達到了WHO 的要求，相比于其他沒有經(jīng)過預認證疫苗的公司，該公司未獲得預認證的疫苗在緊急采購時將會被WHO 優(yōu)先考慮。
按照WHO 要求，NRA 首次評估通過后3 年內(nèi)要進行再評估，以考核管理體系的穩(wěn)定執(zhí)行和可持續(xù)發(fā)展。2014 年，WHO對我國疫苗NRA 再次評估。與首次評估相比，再評估標準提高，評估內(nèi)容更完整，并引入疫苗監(jiān)管能力“成熟度水平”概念，強化了檢查監(jiān)管機構(gòu)的持續(xù)發(fā)展能力，并增加了40 個關(guān)鍵考核指標。在更高評估標準下，我國NRA的7 個板塊均以高分順利通過了WHO 專家組再評估[23]。這標志著我國疫苗監(jiān)管體系達到國際標準，且具有持續(xù)提升監(jiān)管水平的能力。
隨著科學技術(shù)和監(jiān)管實踐的發(fā)展，WHO 提出的疫苗NRA 能力建設標準也在不斷更新，2021年發(fā)布第六版全球基準評估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），包含9 個板塊268 個指標，其中市場監(jiān)管和機構(gòu)許可2個板塊以及87 個指標為新增部分。新增部分偏重上市后監(jiān)管，將地方監(jiān)管機構(gòu)和能力水平也納入評估范圍，指標實際落實情況的重視程度有所上升[3]。2022 年，WHO 采取全新的全球基準評估工具， 并對國家監(jiān)管機構(gòu)進行NRA 成熟度評級（成熟度級別4為最高），在2022 年8 月23 日宣布我國通過NRA 評估，在疫苗制造領域?qū)儆?ldquo;成熟度級別3”。這意味著我國擁有運行穩(wěn)定、功能良好且完整統(tǒng)一的疫苗監(jiān)管體系，能夠確保在我國生產(chǎn)、進口或流通的疫苗質(zhì)量可控、安全和有效。
近年來，在WHO 大力支持下，我國藥品監(jiān)督管理部門進一步完善疫苗全環(huán)節(jié)、全過程的監(jiān)管制度，嚴格貫徹國際通行標準的GMP 規(guī)范，強化風險管理意識，使得我國疫苗管理體制日趨完善，監(jiān)管流程不斷優(yōu)化，風險控制能力與日俱增，綜合監(jiān)管水平得到顯著增強，疫苗技術(shù)研發(fā)、企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營水平得到明顯提升[24]。在此基礎上，我國政府認真履行WHO 成員國責任，積極配合聯(lián)合國兒童基金會、全球疫苗免疫聯(lián)盟等國際組織和國際機構(gòu)，大力支持優(yōu)秀的國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)“走出去”，以高效、優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品服務于我國及世界其他各國人民的疾病預防事業(yè)，為全球疾病控制目標的實現(xiàn)做出應有貢獻[25]。
2.2 美國對疫苗的監(jiān)管
目前美國疫苗的管理主要由美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 的生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）負責。疫苗監(jiān)管機構(gòu)的變遷如圖1 所示。
1972 年， 美國明確規(guī)定所有生物制品按《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food,Drug and Cosmetic Act）的規(guī)定進行管理。1973 年，F(xiàn)DA 要求對所有已上市生物制品的安全性、有效性及標簽進行再評價；建立疫苗不良事件報告系統(tǒng)（Vaccine Adverse EventReporting System，VAERS），由FDA 和疾病控制與預防中心（Centers for Disease Controland Prevention，CDC） 共同管理。1997 年，《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》（Food and Drug Administration Amendments） 要求，盡量減少生物制品許可申請和新藥申請審評過程中的差異。
根據(jù)疾病控制與預防中心規(guī)定，一種新疫苗將經(jīng)歷如下6 個步驟才能實現(xiàn)從實驗室到達人們身邊：①研究開發(fā)疫苗。②臨床前研發(fā)。前兩個階段以動物實驗為主，在實驗室證明該疫苗有潛力之后，便可以進入臨床試驗階段。③ 臨床試驗， 包括Ⅰ ~ Ⅲ期臨床試驗。I 期臨床試驗主要是一小群人（20~100 人）接種疫苗，這一階段主要關(guān)注疫苗有效性、安全性、不良反應、注射劑量與不良反應的關(guān)系。Ⅱ期臨床試驗便會擴大臨床研究范圍（100~1000 人），向具有新疫苗對應特征（如特定年齡和身體健康狀況）的人群接種疫苗，觀測疫苗的短期高發(fā)不良反應以及疫苗注射劑量與免疫應答反應的關(guān)系。Ⅲ期臨床試驗將進一步擴大臨床研究范圍（幾百至上千人），將新疫苗與安慰劑或其他疫苗對比，測試其有效性和安全性，并確定常見不良反應。④批準與監(jiān)管。在疫苗被批準后，大部分疫苗還要進行上市后研究，也被稱為Ⅳ期臨床試驗。這是因為當有更多數(shù)量與更多類型的人接種疫苗后，可以觀察到前三期臨床試驗無法觀察的潛在不良反應，能為疫苗的長期使用決策提供信息。⑤生產(chǎn)疫苗。⑥質(zhì)量控制。FDA會對每一批次疫苗的有效性、安全性、純度等方面進行審查，以保證每一批次疫苗的質(zhì)量。以上便是一個疫苗經(jīng)歷的6 個步驟。其中，疫苗的批準與監(jiān)管是控制疫苗上市的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
根據(jù)FDA 生物制品審評與研究中心的審批流程，新疫苗的批準上市亦需經(jīng)過以下6 個步驟：①研究性疫苗提交上市申請。②頒發(fā)疫苗臨床試驗預許可。③生物制品上市許可申請（biologics license application，BLA）。④審查疫苗生產(chǎn)設備。⑤向FDA 的疫苗與相關(guān)生物制品外部咨詢委員會（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee，VRBPAC） 匯報試驗結(jié)果。⑥ 產(chǎn)品標簽的可用性測試。另外， 在新疫苗獲得批準后，F(xiàn)DA 也會繼續(xù)監(jiān)督該疫苗的生產(chǎn)， 以確保疫苗安全性。只要疫苗生產(chǎn)商持有疫苗許可證，F(xiàn)DA 就必須持續(xù)監(jiān)測其疫苗質(zhì)量和生產(chǎn)，包括定期的疫苗生產(chǎn)設備審查等。其上市后監(jiān)管也包括對疫苗不良事件報告系統(tǒng)提供的數(shù)據(jù)進行分析，由于疫苗不良事件報告系統(tǒng)所報告的某些不良反應并不一定是疫苗直接造成的，因此專家們會對其進行審查，以提供更多的信息。在專家對疫苗不良事件報告系統(tǒng)提供的疫苗不良反應進行分析時，會使用疾病控制與預防中心的疫苗安全數(shù)據(jù)鏈（vaccine safety datalink，VSD）和許可后快速免疫安全監(jiān)測（post-licensure rapid immunization safe tymonitoring，PRISM） 的數(shù)據(jù)進行綜合分析，以判斷該不良反應是否與疫苗接種有關(guān)[26]。疫苗安全數(shù)據(jù)鏈可以從兩個方面幫助專家進行決策。一方面是，專家可回顧醫(yī)療記錄以分析特定不良反應的發(fā)生是否廣泛存在于接種者中；另一方面是，可使用快速循環(huán)分析（rapid cycle analysis，RCA）系統(tǒng)來探究疫苗接種者在未來是否有更大的概率達到特定健康狀態(tài)。另外，新疫苗上市后監(jiān)管還配合臨床免疫安全評估項目（clinical immunization safety assessment project，CISA）進行，CISA 將向受種者調(diào)查疫苗的安全性，以更好地確保疫苗的安全。疫苗從研發(fā)到上市再到上市后監(jiān)管流程圖如圖2 所示。
總體來說，美國的疫苗監(jiān)管有以下四大舉措：①實施上市許可制度。新疫苗上市許可申請的審評標準與新藥上市申請相似，適用使用者付費制度。FDA 要評估疫苗產(chǎn)品的研制生產(chǎn)方案，根據(jù)臨床試驗結(jié)果批準產(chǎn)品上市。②實施批簽發(fā)制度。FDA 要求疫苗生產(chǎn)商對每批次疫苗進行檢驗，并自行提交每批次疫苗的有效性、安全性、純度等檢查結(jié)果。FDA也進行材料檢查和部分項目檢驗。③實施企業(yè)生產(chǎn)許可制度。血液制品（血液和血液成分，包括血漿、血漿衍生物和干細胞）、疫苗和其他自然衍生產(chǎn)品實施企業(yè)生產(chǎn)許可制度。④加強對疫苗企業(yè)的檢查。疫苗生產(chǎn)商要接受FDA定期的生產(chǎn)設備檢查，對于生產(chǎn)流程的細微改動甚至是對產(chǎn)品包裝的細微改動，都要進行產(chǎn)品變更申報，F(xiàn)DA 要求疫苗生產(chǎn)應及時進行升級，確保為最先進的生產(chǎn)流程。
在疫苗使用之后，若發(fā)生了疑似疫苗接種不良反應的，美國建立了賠償制度。1986 年，美國國會通過了《國家兒童疫苗傷害法案》（National Childhood Vaccine Injury Act）。根據(jù)該法案，美國的國家疫苗傷害賠償計劃應運而生。該計劃由美國衛(wèi)生及公共服務部、聯(lián)邦法院、司法部共同實施管理，以無過錯的疫苗接種異常反應作為指導原則，專門用于賠償接種疫苗而引起的傷害事件，不強調(diào)追究哪一方的責任，只要是由于接種疫苗造成的傷害且接種的疫苗被列入補償計劃中，受害者就可以向疫苗法庭（Vaccine Court）提出申請。疫苗法庭便會指派專家對其申請進行評估，以判定該申請是否可以獲得賠償，其經(jīng)費來源于國家對疫苗征收的特別消費稅。該計劃在減輕受害者及其家庭負擔的同時，也減輕了疫苗生產(chǎn)商的顧慮和負擔，保障了疫苗的供應。一般來說，疑似疫苗接種不良反應的賠償都通過疫苗法庭維權(quán)，但由于傷害認定與該賠償方案都是由美國衛(wèi)生及公共服務部制定的，這就會出現(xiàn)對疫苗法庭判決結(jié)果不滿意的情況，這時原告便可對疫苗生產(chǎn)商進行一般的侵權(quán)訴訟。需要注意的是，在疫苗法庭上申請賠償是不需要受害者自付律師費的，而若原告對疫苗生產(chǎn)商進行一般侵權(quán)訴訟，一般將會支付賠償額33% 的律師費。
2.3 歐盟對疫苗的監(jiān)管
歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 對歐盟的疫苗進行監(jiān)管，規(guī)定在疫苗上市前要經(jīng)過嚴格的審批程序以保障疫苗的質(zhì)量、有效性和安全性。在歐盟，疫苗只有在獲得疫苗上市許可后才可在市場上銷售。通過臨床試驗數(shù)據(jù)評估疫苗的風險收益比來判斷是否頒發(fā)疫苗上市許可， 評估過程會考慮諸如疫苗質(zhì)量、有效性和安全性等方面。在頒布上市許可之前，還將對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing practices，GMP）、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（good clinical practice，GCP）、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（good laboratory practice，GLP） 等方面進行評測。在疫苗開發(fā)過程中，疫苗生產(chǎn)商需對兒童這一人群的疫苗需求進行評估，適當時向EMA 提出兒科臨床開發(fā)計劃（pediatric clinical development program）。若該計劃批準后，疫苗生產(chǎn)商必須按照所批準的兒科臨床開發(fā)計劃執(zhí)行。在提交上市許可申請時，EMA 將會核驗疫苗生產(chǎn)商是否按照計劃執(zhí)行，違反計劃的話將不予批準上市許可。
歐盟藥品注冊程序可分為3種：集中注冊程序（centralizedregistration procedure）、相互認可注冊程序（mutual recognitionprocedure）、國家注冊程序（ national registration procedure）。疫苗屬于強制執(zhí)行集中注冊程序的產(chǎn)品。集中注冊程序由EMA 承擔，單一注冊申請向EMA 提交之后，再交由人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP） 進行評估，評估的最終決定將由歐盟委員會（European Commission）作出。該決定在整個歐盟、冰島、列支敦士登和挪威等地均有效。
在疫苗獲得上市許可后，每批次疫苗在投入市場前， 疫苗生產(chǎn)商和歐洲官方控制實驗室（Official European Control Laboratory）都要再進行質(zhì)量評估。這一過程將由同屬于歐洲理事會（Council of Europe） 的歐洲藥典秘書處（European Pharmacopoeia Secretariat）在歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for Quality of Medicines，EDQM）內(nèi)協(xié)調(diào)。歐洲藥典秘書處還將起草具有約束力的文件，以確保各疫苗生產(chǎn)商之間將有適當質(zhì)量控制和統(tǒng)一的質(zhì)量標準，以保證疫苗接種者的安全。此外，各國國家監(jiān)管機構(gòu)還會定期檢查疫苗生產(chǎn)過程。
疫苗投入市場后，將對其進行上市后監(jiān)管，主要通過收集疫苗使用后的不良反應，來改善產(chǎn)品安全性、檢測在臨床試驗中不易發(fā)現(xiàn)的不良反應。歐洲疾病預防和控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）的成立更好地實現(xiàn)了歐盟疫苗上市后的整體監(jiān)管。
2.4 其他國家對疫苗的監(jiān)管
英國衛(wèi)生部對疫苗實施非常嚴格的監(jiān)管，疫苗的監(jiān)管主要由英國衛(wèi)生部下屬的國家醫(yī)療服務體系（National Health Service，NHS）負責。英國對疫苗生產(chǎn)商的資質(zhì)審查也很嚴格，英國衛(wèi)生部設有專門的疫苗生產(chǎn)資質(zhì)審查和管理機構(gòu)，對疫苗生產(chǎn)商的研制能力、生產(chǎn)設備、資金有近乎嚴苛的標準。在英國藥品行業(yè)協(xié)會登記的成員有64 家，而其中僅7 家獲得了英國衛(wèi)生部的疫苗生產(chǎn)商資質(zhì)。
德國的疫苗采購是由其衛(wèi)生部全權(quán)負責，再由衛(wèi)生部指定的專門負責疫苗物流公司運輸?shù)礁鱾€州市的接種點。相對疫苗監(jiān)管的其他環(huán)節(jié)，疫苗流通領域是最容易出現(xiàn)問題的領域。對此，德國對疫苗運輸?shù)脑O備要求非常嚴格。德國的疫苗冷鏈技術(shù)已經(jīng)非常成熟，疫苗專用運輸車除駕駛室外全都由特殊的材料制成，具有避光、防熱、防靜電、防輻射等特點，同時還配有專門的安保人員。
瑞典公共衛(wèi)生署主要負責疫苗接種和傳染病發(fā)病的數(shù)據(jù)收集和匯總，并借助全國統(tǒng)一的醫(yī)療登記系統(tǒng)和完善的人口統(tǒng)計系統(tǒng)，聯(lián)合多家研究機構(gòu)開展流行病學研究。如果發(fā)現(xiàn)某種疫苗在接種率不變的情況下，其所針對疾病的發(fā)病率顯著升高，則可以從群體層面分析該疫苗有效性是否存在問題。
在加拿大，每個公民都擁有一個全國聯(lián)網(wǎng)的醫(yī)療卡號，接種疫苗時，接種人需要提供自己的醫(yī)療卡號。接種的時間、地點、負責接種的醫(yī)生等數(shù)據(jù)都會記錄在全國聯(lián)網(wǎng)的醫(yī)療信息庫中，數(shù)據(jù)一旦上傳則無法更改和刪除。當出現(xiàn)疫苗安全問題需要召回時，相關(guān)部門就可以根據(jù)這個全國聯(lián)網(wǎng)的數(shù)據(jù)庫快速地將問題疫苗全部召回。如果出現(xiàn)了疫苗傷害事件，有關(guān)部門也可以借助數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行調(diào)查，保障受害者的權(quán)益。
03.域外對監(jiān)管有啟示的經(jīng)典事件
國外關(guān)于疫苗管理法律法規(guī)的制定與修改，很大程度上來源于已發(fā)生的問題與現(xiàn)有法律缺口兩者關(guān)系的思考，并進一步完善相關(guān)法律法規(guī)，從而加強監(jiān)管效率，避免類似問題的再次發(fā)生[27]。本節(jié)將介紹國外發(fā)生的疫苗經(jīng)典事件、思考該事件對疫苗監(jiān)管的啟示以及促使疫苗監(jiān)管的法律法規(guī)的修改或制定。
3.1 美國馬白喉抗毒素與天花疫苗污染事件
1901 年，美國圣路易斯用于接種的馬血清白喉抗毒素被破傷風毒素所污染，造成13 名兒童死亡。經(jīng)調(diào)查，事故發(fā)生原因是接種的馬血清白喉抗毒素是用污染了破傷風毒素的馬血清制備的。同年，美國新澤西州有9 名兒童接種了受污染的天花疫苗后死于破傷風。這兩個事件直接促使美國國會于1902 年7 月1 日頒布《生物制品控制法》（Biologics Control Act），也稱《病毒、血清和毒素管制法》，要求海軍醫(yī)療服務機構(gòu)衛(wèi)生實驗室在隨后的幾年里頒布規(guī)章，以確保疫苗的安全、純度和效價。另外，這件事件的發(fā)生促進了美國化學處向化學局轉(zhuǎn)變，這也是FDA 的前身。自1906 年通過《食品和藥品法》（Food and Drugs Act）后，F(xiàn)DA增加了管理的職能。
3.2 澳大利亞白喉疫苗事件
1928 年1 月28 日，澳大利亞昆士蘭州中部港口城市班德堡的21 名兒童在注射白喉疫苗后，出現(xiàn)了強烈的不良反應，最后直接導致12 名兒童死亡。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該白喉疫苗質(zhì)量并無問題，而當時澳大利亞的疫苗采用帶有橡膠蓋的大劑量瓶包裝，一瓶疫苗將被多次開封使用，且在疫苗儲存過程中并未冷藏，從而使疫苗受到了金黃色葡萄球菌的污染，導致了該事件的發(fā)生。事件發(fā)生后，澳大利亞政府對每一位受害者進行了賠償，并進一步完善了疫苗的管理體系，成立了澳大利亞藥品管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA）， 并于1989 年通過了《醫(yī)療用品管理法》（Therapeutic Goods Act 1989）。
該事件的發(fā)生說明疫苗儲存環(huán)節(jié)的不規(guī)范也會直接影響疫苗的安全。安全的儲存不僅要求儲存環(huán)境的適宜，而且對疫苗的劑型劑量也有要求。如今澳大利亞的疫苗全部采用無菌單劑量小瓶生產(chǎn)，為便于檢查濁度，盛裝疫苗的瓶子也采用透明玻璃瓶，并設立了嚴格的冷鏈儲存標準、標簽管理條例。澳大利亞政府對于疫苗實行強制使用， 所有的適齡兒童都必須接種疫苗， 并且注射疫苗的費用均由政府承擔。在2016 年澳大利亞政府提出“不注射、無補貼”的強硬政策， 澳大利亞的疫苗管理也相對完善。澳大利亞對疫苗供應者、疫苗購買者、醫(yī)生、疫苗測試參與者，疑似預防接種異常反應（adverse events following immunization，AEFI） 之后的事項、兒童的健康問題以及疫苗的注射時間、地點、品牌等都進行詳細的記錄，一旦發(fā)生問題便有證可循。
3.3 德國呂貝克卡介苗事件
卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin，BCG）用于預防結(jié)核病，自1921 年開始廣泛接種，1928年原國際聯(lián)盟宣布口服卡介苗安全聲明，其安全性得到認可。然而，1930 年發(fā)生了不幸的德國呂貝克卡介苗事件，250 名口服了呂貝克市立醫(yī)院生產(chǎn)的卡介苗新生兒，4~6 周后死亡73 人， 感染結(jié)核桿菌者135 人（后期恢復）。這一災難性的事件，使全世界大為震驚。后來經(jīng)過20 個月的仔細調(diào)查才真相大白，呂貝克市立醫(yī)院從巴斯德研究所引進了卡介苗菌種，在本醫(yī)院實驗室生產(chǎn)疫苗，但是工作人員誤將一株毒力很強的人型結(jié)核菌當成卡介苗菌種，因而產(chǎn)生了如此慘痛的后果。調(diào)查結(jié)果雖然肯定了卡介苗的無害，但人們對卡介苗的安全問題產(chǎn)生了懷疑，曾一度阻礙了卡介苗在歐洲的推廣使用。呂貝克卡介苗事件發(fā)生后，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing practices，GMP）逐漸形成。依照GMP，每批次疫苗在投入市場之前，必須獨立測試其有效性、純度、安全性。另外，配制疫苗環(huán)節(jié)必須滿足GMP。
3.4 美軍肝炎事件
1942 年， 在二戰(zhàn)時期， 美軍采用17D 黃熱病減毒活疫苗用于預防黃熱病。該疫苗是由MaxTheiler 發(fā)明的，其神經(jīng)毒性相較于Andrew Sellards 和Jean Laigret 開發(fā)的French 疫苗來說較小。巴西廣泛臨床試驗均表明其具有免疫原性和安全性，MaxTheiler 也因該疫苗獲得了諾貝爾獎。17D 黃熱病減毒活疫苗往往以人血清作為疫苗穩(wěn)定劑，某些批次疫苗中使用的人血清含有乙型肝炎病毒。結(jié)果在2500 萬接種者中，有大約2.86 萬人患上黃疸型肝炎，導致62 名患者死亡，總共大約有30 萬肝炎發(fā)生( 多數(shù)是亞臨床和非黃疸類型)。這起事件的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人血清確實會將肝炎病毒傳播給受種者，在停用人血清之后，事故便不再發(fā)生。該事件發(fā)生后，美國將原輔料質(zhì)量控制納入質(zhì)量管理和質(zhì)量控制中。FDA 規(guī)定，在《美國藥典》中已經(jīng)作出質(zhì)量標準規(guī)定的輔料，在新藥申報時不需要再提供質(zhì)量信息，而如果輔料沒有收入《美國藥典》，全新的輔料則必須提供應用量的安全性數(shù)據(jù)。
3.5 美國脊髓灰質(zhì)炎疫苗事件
1955 年4 月， 美國卡特藥廠所生產(chǎn)的、用于預防小兒麻痹癥的脊髓灰質(zhì)炎疫苗中的病毒并未完全滅活，疫苗中仍然存有活體病毒，且該情況在疫苗的安全測試中并未被發(fā)現(xiàn)?？ㄌ厮帍S在病毒活性監(jiān)測技術(shù)尚不完善的情況下，不僅上市了該疫苗，還獲得了美國衛(wèi)生及公共服務部的合法授權(quán)。當年美國有12 萬名兒童接種了該疫苗，結(jié)果約有7 萬人被感染，最終導致113 名兒童癱瘓，10 名兒童死亡。該事件發(fā)生后，卡特藥廠無權(quán)再生產(chǎn)脊髓灰質(zhì)炎疫苗，其研究所所長被開除，美國衛(wèi)生及公共服務部秘書長Hobby 和美國國立衛(wèi)生研究院主任Sebrell 引咎辭職。
這一疫苗事件源于藥品生產(chǎn)過程的疏忽，一方面源于科學技術(shù)水平不夠，另一方面源于監(jiān)管存在疏漏，其直接促使了美國疫苗管理制度的進一步完善。1986年，時任美國總統(tǒng)里根簽署通過了《國家兒童疫苗傷害法案》，確定疫苗不良事件報告系統(tǒng)、全國疫苗計劃辦公室（National Vaccine Program Office ，NVPO）以提供全面的報告，公正的建議和專業(yè)知識，以識別和應對疫苗系統(tǒng)中的差距，使疫苗更安全、更有效。此外，要求接種點向接種者提供“疫苗信息陳述書”，設立疫苗接種者受害賠償基金等?！秶覂和呙鐐Ψò浮芬?guī)定從每支疫苗的銷售中，繳納0.75 美元的稅收，作為賠償基金的來源，且該賠償基于“無過錯”原則。該原則被多國遵循，包括中國。該法案還規(guī)定，疫苗提供者應在給兒童接種疫苗之前，向父母提供接種疫苗的益處和風險等信息，并保留每次接種疫苗的疫苗生產(chǎn)商名稱和批號的書面記錄；接種疫苗后，將嚴重的健康問題納入兒童的永久性醫(yī)療記錄；接種聯(lián)邦疫苗的不良事件要向疫苗不良事件報告系統(tǒng)報告，以制定疫苗信息材料，詳細說明現(xiàn)行疫苗的收益和風險，結(jié)合疾病控制與預防中心的疫苗安全數(shù)據(jù)鏈進行研究，以幫助確定疫苗疑似預防接種異常反應是否與疫苗直接相關(guān)。對疫苗上市后人群反應研究，相當于以更大人群樣本進行臨床實驗以檢驗疫苗的有效性及安全性，通過對大量疑似預防接種異常反應分析，可為決策者提供更多與疫苗有關(guān)的信息，幫助決策者進行下一步?jīng)Q策。該法案的公共政策目標是保證充足的疫苗供應，穩(wěn)定疫苗成本，鼓勵研究和開發(fā)新的、更安全的疫苗。在疫苗上市后，F(xiàn)DA 也會隨時監(jiān)測市場，一旦發(fā)現(xiàn)疫苗存在危險，便可立即責令疫苗生產(chǎn)商將其疫苗召回或下架；疾病控制與預防中心聯(lián)合各州公共衛(wèi)生部，給出關(guān)于存儲溫度、開箱方法、冷鏈選擇等具體的疫苗流通方案。
3.6 日本接種疫苗引起的乙型肝炎病毒感染事件
在一次性注射器發(fā)明之前，日本兒童大面積疫苗接種時使用玻璃注射器，而且為節(jié)省成本，多名接種者常共用針頭，增加了交叉感染的風險，有些接種者后來證實由于疫苗接種感染了乙型肝炎病毒。直到1996 年，日本的厚生勞動省大臣才第一次承認國家在這次疫苗接種事件中負有責任，并宣布政府放棄日本法院要求國家予以賠償?shù)目乖V。2006年6 月16 日，日本最高法院作出判決，日本政府對在1948~1988年由于不衛(wèi)生針頭導致的乙型肝炎病毒感染有不可推卸的責任?！短囟ㄒ倚透窝撞《靖腥菊哔r償特別措施法》規(guī)定，無癥狀者賠償50 萬日元；乙肝患者賠償1250萬日元；輕度肝硬化患者賠償2500 萬日元；重度肝硬化、肝癌、死亡者賠償3600 萬日元。2011年1 月，厚生勞動省對40 萬名原告進行賠償，這一起由于疫苗接種造成的乙型肝炎病毒感染訴訟案，日本最高法院判決日本政府賠償3.2 萬億日元（約合1882億元人民幣），成為日本歷史上涉及人數(shù)最多、金額最高的國家賠償案，從而也迎來了日本疫苗管理辦法的修訂。1996 年，日本政府修改了《藥劑法》，規(guī)定疫苗接種相關(guān)部門有義務遵守醫(yī)藥品實驗標準，并在藥物上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息并上報。1994 年和1999 年，日本《預防接種法》兩次就國家責任部分進行修改，采取結(jié)果責任原則，規(guī)定無論過失如何，只要厚生勞動省大臣能認定損害是由預防接種導致的，都應給予受害人一定補償，以保障日本民眾利益[28]。
04.新冠肺炎疫情期間各國監(jiān)管機構(gòu)的疫苗應急審批機制
新冠肺炎疫情期間，各國監(jiān)管機構(gòu)的醫(yī)藥產(chǎn)品應急審批制度為應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件、滿足世界人民急需醫(yī)藥物資保障需求起到重要作用。其中，疫苗作為抗擊新冠肺炎的有效武器，獲得了審批政策和審批程序的重要支持。對各國疫苗應急審批機制進行對比與分析，有利于進一步完善我國疫苗監(jiān)管體系，保障疫情急需的疫苗供應與使用，更加有效地應對突發(fā)公共事件威脅。
4.1 中國應急審批機制
《疫苗管理法》專門針對疫苗（預防用生物制品）的應急使用制定條款，第二十條第二款規(guī)定“出現(xiàn)特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件或者其他嚴重威脅公眾健康的緊急事件，國務院衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)傳染病預防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門組織論證同意后可以在一定范圍和期限內(nèi)緊急使用”。新型冠狀病毒傳染性強，部分患者臨床癥狀嚴重，且缺乏有效的治療藥物，因此國家鼓勵研究機構(gòu)、企業(yè)單位研發(fā)新型冠狀病毒預防性疫苗，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心圍繞新型冠狀病毒預防性疫苗的研發(fā)和臨床研究制定了多個相關(guān)指導原則，如《新型冠狀病毒預防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》《新型冠狀病毒預防用疫苗非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點（試行）》等[29]。國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心也就疫苗的注冊現(xiàn)場檢查制定《疫苗特別審批注冊現(xiàn)場檢查預案》[30]， 以有序規(guī)范、推進疫苗的研發(fā)與審批進程[31]。
國家藥品監(jiān)督管理局對防治新冠肺炎所急需的疫苗等醫(yī)藥產(chǎn)品遵守“統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學審批”的總原則，將其納入特別審批程序，設立特別專家組進行評估和24 小時內(nèi)作出是否受理的決定；各級藥品監(jiān)督管理部門及相關(guān)技術(shù)機構(gòu)短時間內(nèi)立即開展技術(shù)審評、現(xiàn)場核查等工作，申報材料即到即審，注冊檢驗樣品即到即檢，出現(xiàn)問題有專人溝通交流，不斷壓縮審評時限，保證安全的前提下爭取盡快上市。自抗擊新冠肺炎疫情以來，我國的新型冠狀病毒疫苗做出積極貢獻[32]，已有3 個新型冠狀病毒疫苗被WHO 納入緊急使用清單，成為WHO 認證的安全、有效、高質(zhì)量的疫苗，包括康希諾生物股份公司的5 型腺病毒載體疫苗、國藥中生北京公司和北京科興中維公司的新型冠狀病毒滅活疫苗。其中，截至2022年8 月23 日，北京科興中維公司的新型冠狀病毒疫苗作為全球首個獲WHO 批準用于低至3 歲兒童的新型冠狀病毒滅活疫苗，已在印度尼西亞、泰國、巴西等14 個國家和地區(qū)獲批用于兒童和青少年接種，累計接種超2.6 億劑次，為全球超1.3 億未成年人預防新冠肺炎提供保護。
4.2 國外應急審批機制
美國主要通過緊急狀態(tài)下醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)制度（emergency use authorization，EUA）為疫情沖擊下急需使用的疫苗等生物制品、藥品和醫(yī)療器械開啟“綠色通道”。一旦確認國家處于緊急狀態(tài)，美國衛(wèi)生及公共服務部建立并常設EUA 工作小組，邀請衛(wèi)生、醫(yī)學等相關(guān)領域?qū)＜覍蜻x醫(yī)藥產(chǎn)品進行認定，并向FDA 提供專家咨詢。EUA 的審評由FDA 下屬中心組織內(nèi)部和外部開展，對緊急狀態(tài)、適應癥、安全性等多項指標進行評估，審評時限壓縮到數(shù)月甚至數(shù)周[33]。
澳大利亞藥品管理局先后于2017 年6 月和2018 年3 月建立了2 種藥品特殊審評制度——優(yōu)先審評制度和臨時批準制度，前者適用于有完整臨床數(shù)據(jù)與實質(zhì)性證據(jù)的藥物，而后者則針對僅有初步臨床數(shù)據(jù)的藥物。澳大利亞藥品管理局組織相關(guān)臨時部門及專家根據(jù)藥物治療疾病的嚴重程度、與現(xiàn)有藥物的對比等評估資格標準，只有獲得相應的資格標準才能進行藥品注冊特殊審評。2 種審評制度均有效地推進了新藥注冊模式轉(zhuǎn)變，提高審評效率，加快藥品上市與使用[34]。
歐盟同樣設置了藥物加速審評程序，允許申請條件上市許可或特殊情況下上市許可，使公眾及時獲得臨床數(shù)據(jù)尚不完整但具有重大公共健康利益的新藥[35]。加速審評政策規(guī)定產(chǎn)品中要含新型活性物質(zhì)，或經(jīng)證明該醫(yī)藥產(chǎn)品具有重大治療、科學或技術(shù)創(chuàng)新等，并且應當與公眾健康利益相關(guān)，提出申請后由EMA 人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會檢驗和批準。條件上市許可適用范圍更廣，不僅可用于緊急情況下申請，如新冠肺炎疫情突發(fā)事件，也可用于罕見病用藥及其他嚴重使人疲勞或危及生命的藥物，審評時間可壓縮至150 天左右，臨床數(shù)據(jù)補齊之后可轉(zhuǎn)為標準上市許可。而特殊情況下的上市許可適用由于病例罕見、醫(yī)學倫理原則等難以獲得完整的安全性和有效性數(shù)據(jù)的藥物，通常不能轉(zhuǎn)為標準上市許可。兩者均為疫情期間加速疫苗上市與使用發(fā)揮重要作用。
05.結(jié) 語
本文系統(tǒng)分析了我國疫苗監(jiān)管體系，發(fā)現(xiàn)嚴格的要求與監(jiān)督機制貫穿疫苗研發(fā)到上市后使用的各個環(huán)節(jié)，WHO 的3 次NRA評估通過更是對我國疫苗監(jiān)管體系的肯定。但我國疫苗乃至藥品監(jiān)管體系與發(fā)達國家相比仍有差距，梳理WHO、美國、歐盟等國外疫苗監(jiān)管體系和應急審批機制，其更為完善和嚴格的審核標準值得學習與參考，疫苗從生產(chǎn)到使用過程中發(fā)生的國際典型事件也為我國疫苗監(jiān)管體系敲響警鐘。隨著藥品生產(chǎn)和流通的全球化進程加速，我國承諾大國擔當，新冠肺炎疫情期間積極推進疫苗國際合作進程，不斷促進藥品監(jiān)管體系從立足國內(nèi)到面向國際，努力實現(xiàn)國際化與先進化。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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