本文介紹的增材制造聚醚醚酮植入物是指采用聚醚醚酮材料經(jīng)增材制造工藝生產(chǎn)，作用于骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織的無源植入性醫(yī)療器械。
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13或17，請結(jié)合具體產(chǎn)品預(yù)期用途，完善二級和三級分類編碼。管理類別為Ⅲ類。
一、增材制造聚醚醚酮植入物性能研究實驗要求
產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，開發(fā)人需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據(jù)有關(guān)國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過驗證。
1、產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標需包括以下適用內(nèi)容：
1.1、產(chǎn)品表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。
1.2、產(chǎn)品重要部位尺寸和公差。
1.3、產(chǎn)品的力學性能，如硬度，強度等。
1.4、多孔結(jié)構(gòu)形貌，如多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。
1.5、滅菌產(chǎn)品的無菌性能。
1.6、若滅菌使用的方法涉及出現(xiàn)殘留，需對允許的殘留量進行規(guī)定，如采用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量的要求。
2、物理和機械性能研究
根據(jù)產(chǎn)品適用范圍，結(jié)合產(chǎn)品植入部位承力模式、適用的具體產(chǎn)品技術(shù)審查指導原則要求，明確植入物各項動、靜態(tài)力學性能要求，并進行驗證。確定性能指標的依據(jù)并論證臨床可接受性。例如，個性化顱骨修復體需要進行抗沖擊性能評價。
3、化學/材料表征研究
明確終產(chǎn)品材料的物理和化學性能指標，包括但不限于紅外光譜、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度、冷卻結(jié)晶溫度、黏度、重金屬總量、結(jié)晶度、密度等。同時，確定各項性能指標要求的依據(jù)及論述可接受性。
同時，需關(guān)注聚醚醚酮合成工藝可能產(chǎn)生的單體殘留和溶劑殘留，以及生產(chǎn)過程中各種加工助劑的殘留。必要時，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導原則》對植入物原材料及加工過程引入的可瀝濾物進行分析和評價。
4、生物學特性研究
根據(jù)GB/T 16886系列標準要求，結(jié)合植入物的物理和化學信息、與人體接觸性質(zhì)和時間等，對終產(chǎn)品滿足生物學要求進行評價，生物學評價終點通?？赡馨毎拘?、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。必要時開展生物學試驗。
增材制造聚醚醚酮植入物應(yīng)重點關(guān)注可瀝濾化學物質(zhì)的存在及毒性的可接受性。
5、細菌內(nèi)毒素
需要針對細菌內(nèi)毒素進行驗證。
6、清潔、滅菌研究
明確用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。
6.1、生產(chǎn)企業(yè)滅菌
對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需對滅菌工藝進行驗證。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及開展相關(guān)的驗證，其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需對滅菌結(jié)果和過程控制進行確認（具體可參照GB 18279系列標準）。
需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產(chǎn)品性能的影響，并確定驗證性能的依據(jù)、建立驗證方案及報告，并明確接受指標的依據(jù)。
若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標及應(yīng)采取的具體處理方法和條件，明確可接受性并開展研究。
6.2、最終使用者滅菌
對于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并對非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝進行驗證。
7、動物試驗研究
請根據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導原則第一部分：決策原則》要求，結(jié)合動物試驗“替代、減少和優(yōu)化”原則及醫(yī)療器械風險管理原則判定開展動物試驗的必要性。如需開展動物試驗，請參照《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導原則第二部分：實驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》進行研究方案設(shè)計和實施質(zhì)量保證工作。具體產(chǎn)品適用情形還可參考相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導原則。
8、穩(wěn)定性研究
8.1、貨架有效期
開發(fā)人需參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》撰寫產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。
8.2、運輸穩(wěn)定性
開發(fā)人需開展運輸穩(wěn)定性驗證，確保在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
二、 增材制造聚醚醚酮植入物主要風險
1、產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)風險與質(zhì)控
1.1、醫(yī)工交互
設(shè)計開發(fā)中醫(yī)工交互過程的風險，例如醫(yī)學團隊不能掌握工程團隊的制造能力，或工程團隊在設(shè)計中難以理解醫(yī)學需求等。為避免此類的風險，開發(fā)人需按照《個性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導原則》對增材制造聚醚醚酮植入物的設(shè)計開發(fā)中醫(yī)工交互全流程進行質(zhì)量控制，確保設(shè)計開發(fā)中各個環(huán)節(jié)的可追溯性，建議開發(fā)人及企業(yè)建立互聯(lián)網(wǎng)交互平臺實現(xiàn)設(shè)計開發(fā)中的醫(yī)工交互及其可追溯性；
1.2、影像數(shù)據(jù)采集和重建
開發(fā)人需根據(jù)《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則》明確醫(yī)學影像采集使用的軟硬件設(shè)備及采集和重建過程的關(guān)鍵要素。例如，CT數(shù)據(jù)采集需明確切片間距/層數(shù)、掃描層厚、單層分辨率/像素數(shù)、視野和體位；三維重建需明確閾值分割、圖像修正（如降噪、平滑、填充等）、被簡化或省略的幾何特征及其原因。
1.3、植入物結(jié)構(gòu)設(shè)計驗證
建議根據(jù)GB/T 12417.1第4.1節(jié)所述功能特性，結(jié)合產(chǎn)品特性對植入物的結(jié)構(gòu)與功能特性進行描述。包括但不限于以下方面：
1.3.1植入物能否恢復患者植入部位的外形和功能。例如，個性化胸肋骨替代假體用于治療胸骨腫瘤切除造成的胸肋骨缺損的修復，起到保護臟器、恢復胸壁外觀效果的功能。個性化顱骨修復體適用于填補顱骨缺損、恢復外輪廓形態(tài)，保護顱腦的功能；
1.3.2.植入物是否為自體骨/異體骨或其他填充材料預(yù)留了空間；
1.3.3.植入物設(shè)計是否考慮了與周圍骨組織和其他組織結(jié)構(gòu)的連接和固定。例如，顱骨修復體需與顱骨接骨板釘、顱骨鎖等部件配合固定；
1.3.4.植入物設(shè)計是否存在缺陷，例如：引發(fā)積液風險。
1.4、植入物力學性能驗證
開發(fā)人需對植入物的力學性能進行驗證。對于患者匹配產(chǎn)品，植入物的性能驗證需涵蓋其注冊申報的所有尺寸范圍。可通過有限元分析、等效模型臺架試驗或二者結(jié)合的形式驗證。有限元分析報告中需根據(jù)植入物的解剖位置、應(yīng)用范圍、使用條件、預(yù)期性能、預(yù)期壽命和失效后果，明確植入物的額定安全系數(shù)及其評判方式。鑒于植入物種類的多樣化，開發(fā)人需自行提供個性化植入物的安全系數(shù)計算報告及額定安全系數(shù)的取值依據(jù)。對于不同類型植入物，建議安全系數(shù)的計算原理如下：對于替代部分骨骼、長期直接承擔人體載荷的植入物，需以材料的疲勞極限為破壞應(yīng)力進行安全系數(shù)計算；對于短期承擔部分人體載荷或不直接替代承載骨骼的植入物，以材料的屈服極限或強度極限為破壞應(yīng)力進行安全系數(shù)計算。有限元模型的建立和分析方法建議遵照《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術(shù)審查指導原則》和《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術(shù)審查指導原則》。
在植入物力學性能研究中，還需明確植入物在人體內(nèi)與骨或其他組織結(jié)構(gòu)之間的即刻和遠期固定方式，并證明連接方式的可靠性。建議在力學分析中對連接部件的安全性予以體現(xiàn)，或單獨驗證連接部件的可靠性。
此外，由于增材制造產(chǎn)品在性能調(diào)控方面的優(yōu)勢和特殊性，需考慮臺架試驗、有限元模型中各部件材料屬性與終產(chǎn)品或模擬體內(nèi)受力環(huán)境中采用各材料的一致性。
1.5、個性化設(shè)計優(yōu)化和驗證
增材制造聚醚醚酮植入物的設(shè)計開發(fā)可能需通過有限元分析方法對植入物的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化設(shè)計和強度驗證，其風險主要來自于模型與實際情況的差異性以及模型的誤差，包括但不限于：
1.5.1、有限元模型的幾何模型、材料屬性、邊界條件、載荷、接觸屬性等要素與植入物在體內(nèi)的實際力學環(huán)境的一致性與差異性；
1.5.2、對于增材制造產(chǎn)品，力學性能各向異性不可避免且在設(shè)計中難以預(yù)知，可能會導致在實際服役過程中沿力學性能薄弱方向破壞或失效；
1.5.3、 有限元模型的數(shù)值誤差。
2、生產(chǎn)制造風險
2.1、原材料
需選取與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能包括絲材、粒料或粉末，風險包括：
2.1.1、原材料需滿足植入醫(yī)療器械的生物相容性要求；
2.1.2、在不同增材制造工藝中，聚醚醚酮原材料的理化性能的穩(wěn)定性可能帶來風險，例如擠出成形工藝中的熔體流動速率、粉末床熔融工藝中的粉末流動性；
2.1.3、原材料應(yīng)在良好生產(chǎn)質(zhì)量體系下生產(chǎn)，質(zhì)量可控且批次穩(wěn)定。
需選用與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能為絲材、粒料或粉末。確定原材料物理和化學性能質(zhì)控要求、依據(jù)并驗證，至少包括YY/T 0660標準中紅外光譜、重金屬總量、黏度和相變溫度參數(shù)和要求。粉末需至少包括外觀、顆粒形貌、堆積密度、流動性。
2.2、 增材制造成形
2.2.1、工藝類型和步驟
需根據(jù)GB/T 35351標準要求明確所使用的增材制造工藝類型。目前常用的工藝方法有材料擠出增材制造工藝和粉末床熔融增材制造工藝，材料擠出工藝的典型代表為熔融沉積成形。同時，明確后處理（熱處理、機械處理等）各步驟的工序。
2.2.2、增材制造能力匹配
2.2.2.1、成形尺寸和精度
成形尺寸和精度需要滿足產(chǎn)品設(shè)計要求。尺寸和精度測試應(yīng)選取能夠代表申報產(chǎn)品規(guī)格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進行測試。精度測試可參考GB/T 39329標準所規(guī)定內(nèi)容實施。
2.2.2.2、成形密度
明確工藝成形實體樣件的密度。建議依據(jù)GB/T 1033.1《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》進行聚醚醚酮標準試樣的密度測試。根據(jù)測得密度與YY/T 0660標準所述的聚醚醚酮的最大密度相比，其比值為增材制造聚醚醚酮的相對密度。相對密度測試需選取能夠代表申報產(chǎn)品規(guī)格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進行測試。
2.2.3、工藝穩(wěn)定性
為避免不同批次的增材制造聚醚醚酮植入物的物理、化學和生物學性能變化的風險，需證明制備聚醚醚酮植入物所使用的所有增材制造設(shè)備和工藝的穩(wěn)定性，確保增材制造過程中的雜質(zhì)控制。制造裝備和工藝的穩(wěn)定性具體可表現(xiàn)在對于環(huán)境、加工精度和性能的控制。
2.3.1、環(huán)境
涉及到醫(yī)療器械的生產(chǎn)，所使用聚醚醚酮植入物增材制造設(shè)備的加工生產(chǎn)區(qū)域（包括增材制造設(shè)備的外環(huán)境和后處理、組裝、包裝等）的潔凈度需滿足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，增材制造設(shè)備內(nèi)部的潔凈度需不低于加工生產(chǎn)區(qū)域，設(shè)備內(nèi)部潔凈度需保證長期穩(wěn)定。
2.3.2、精度
需對不同批次增材制造精度穩(wěn)定性進行評測，依據(jù)GB/T 39329標準要求在每個校準周期對樣件精度進行測試，用后一次測得的精度數(shù)據(jù)與前一次測得的精度數(shù)據(jù)之間的相對誤差表征增材制造精度均一性。
2.3.3、性能
需對不同批次的增材制造性能進行驗證，依據(jù)產(chǎn)品設(shè)計的具體性能要求，根據(jù)已有標準對每個校準周期樣件的力學性能進行測試，用后一次測得的性能數(shù)據(jù)與前一次測得的性能數(shù)據(jù)之間的相對誤差表征增材制造性能均一性。
2.4、力學性能評價
增材制造逐層疊加原理使制件存在力學性能各向異性，可能導致植入物在力學性能薄弱方向被破壞，評價增材制造聚醚醚酮樣件的力學性能時需考慮各向異性問題，并確保結(jié)果在可接受范圍內(nèi)。需結(jié)合植入物實際受力情況，選取適用的測試項目驗證制件力學性能滿足要求。如后處理工藝可能會影響產(chǎn)品力學性能，需在增材制造和后處理工藝后進行力學測試。
表 增材制造聚醚醚酮力學性能測試依據(jù)的標準
|
測試項目 |
標準 |
|
拉伸 |
GB/T 1040.1 |
|
壓縮 |
GB/T 1041 |
|
彎曲 |
GB/T 9341 |
|
扭轉(zhuǎn) |
GB/T 15047 |
|
短梁剪切 |
GB/T 30969 |
|
層間剪切 |
GB/T 1450.1 |
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沖擊 |
GB/T 1843 |
|
拉-拉疲勞 |
GB/T 35465.1 |
|
磨損 |
ASTM G99 |
2.5、 清潔和滅菌工藝
增材制造聚醚醚酮植入物的滅菌和包裝需使用符合YY/T 0640標準第9章和第10章的相關(guān)規(guī)定。
在清洗、滅菌過程中，需考慮包括多孔微結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品的孔隙率、比表面積對工藝有效性的影響，提供相應(yīng)的驗證資料。對于以聚醚醚酮為主體的復合材料植入物，還需確認所使用的清洗、滅菌方法對復合材料的適用性。
2.6、 影響安全有效的其他因素
2.6.1、個性化手術(shù)
植入物在臨床應(yīng)用前可借助數(shù)字模型或?qū)嵨锬Ｐ蛯κ中g(shù)植入物過程進行模擬，確保其可植入性。
臨床手術(shù)風險主要來自于手術(shù)植入過程中定位的準確性，手術(shù)定位取決于醫(yī)生操作和配套的個性化手術(shù)導板的使用，因此術(shù)前還需考察增材制造聚醚醚酮植入物是否有配套手術(shù)工具。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
