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本文適用于高強(qiáng)韌性純鈦替代常規(guī)純鈦材料和鈦合金(TC4、TC4ELI)材料制備的骨科內(nèi)固定植入物，并以采用常規(guī)機(jī)加工工藝制造的高強(qiáng)韌性純鈦的骨針（分類編碼為13-01-06）、接骨螺釘（分類編碼為13-01-01）、髓內(nèi)針（分類編碼為13-01-04）為例進(jìn)行講述。其他未舉例的骨科內(nèi)固定植入物產(chǎn)品，可參考本文適用部分。

 

一.高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物主要風(fēng)險(xiǎn)

 

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》和GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》，明確高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物在設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析。

 

二. 高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物性能研究實(shí)驗(yàn)要求

 

以下給出了高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物需要考慮的基本性能指標(biāo)，開發(fā)人可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。

例如：對于高強(qiáng)韌性純鈦骨針，可參考YY 0341.1《無源外科植入物骨接合與脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0345.1《外科植入物金屬骨針第1部分：通用要求》的相關(guān)要求確定產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括力學(xué)性能（硬度、抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長率）、電化學(xué)腐蝕性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強(qiáng)韌性純鈦接骨螺釘，可參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和YY 0018《骨結(jié)合植入物金屬接骨螺釘》的相關(guān)要求確定產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角、旋入扭矩和旋出扭矩、軸向拔出力、自攻力（如適用））、電化學(xué)性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強(qiáng)韌性純鈦髓內(nèi)針，可參考YY 0341.1《無源外科植入物骨接合與脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0019.2《外科植入物髓內(nèi)釘系統(tǒng)第2部分：髓內(nèi)針》的相關(guān)要求確定產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（彎曲性能、扭轉(zhuǎn)性能）、電化學(xué)性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品需能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上需選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、性能指標(biāo)覆蓋最多的型號作為典型型號進(jìn)行檢驗(yàn)。若性能指標(biāo)不能互相覆蓋，則同時(shí)選擇不同型號進(jìn)行檢測。

 

1.物理和機(jī)械性能研究

結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品機(jī)械性能研究，確定最差情況測試結(jié)果的可接受依據(jù)，機(jī)械性能指標(biāo)的可接受性建議與TC4或TC4ELI產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，對于有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識中的指標(biāo)也可以接受。若有相對應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)需參照執(zhí)行。

1.1高強(qiáng)韌性純鈦接骨螺釘：對于單獨(dú)使用的螺釘，建議至少研究扭轉(zhuǎn)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角）、旋動扭矩（旋入扭矩和旋出扭矩）、軸向拔出力、自攻性能（如適用）；對于與純鈦接骨板配合使用的螺釘，除上述性能外，還需按照《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行釘板系統(tǒng)的相關(guān)性能的研究；此外，對于由高強(qiáng)韌性純鈦與其它材料（不包括普通純鈦）制成的金屬接骨板與金屬接骨螺釘?shù)慕M合使用形式還需開展其微動、電偶腐蝕的研究。

1.2高強(qiáng)韌性純鈦骨針：對于完全植入型骨針，建議至少研究拉伸性能，螺紋骨針建議針對螺紋部分研究其扭轉(zhuǎn)性能、旋動扭矩、軸向拔出力及自攻性能（如適用）等；對于與外固定支架配合使用的骨針建議參考《骨科外固定支架注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》或ASTM F1541開展產(chǎn)品的力學(xué)性能研究。

1.3高強(qiáng)韌性純鈦髓內(nèi)針：建議至少研究產(chǎn)品的拉伸性能（如抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長率等）、動靜態(tài)彎曲性能、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)性能等。

 

2.化學(xué)/材料表征研究

2.1確定材料化學(xué)成分要求和符合性，規(guī)定材料中各元素的含量、可接受的允差范圍并。對于高強(qiáng)韌性純鈦，需明確其化學(xué)成分，需符合GB/T 3620.1《鈦及鈦合金牌號和化學(xué)成分》和GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》中對TA1GELI、TA1G、TA2G、TA3G、TA4G牌號的相應(yīng)規(guī)定，或符合ISO 5832-2中對Grade1 ELI、Grade1、Grade2、Grade3、Grade4A、Grade4B牌號的成分規(guī)定。

2.2開展材料顯微組織研究，需測試晶粒尺寸、分布及形態(tài)，確定非金屬夾雜物的級別，研究熱處理、塑性加工后的織構(gòu)、孿晶等組織特征，評估組織穩(wěn)定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，開展微觀組織調(diào)控及優(yōu)選相關(guān)研究。

晶粒度測定方法參考GB/T 6394《金屬平均晶粒度測定方法》和GB/T 24177《雙重晶粒度表征與測定方法》，顯微平均晶粒度需不粗于GB/T 6394中的10級。對于細(xì)晶或超細(xì)晶組織，如金相方法無法評判晶粒等級，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像（放大1000倍），并參考GB/T 6394和GB/T 24177標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)規(guī)定評定晶粒度。

2.3開展材料制備過程中缺陷控制及檢驗(yàn)研究，表面缺陷可采用目視檢查或顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線等手段進(jìn)行無損檢測。

2.4開展材料力學(xué)性能研究，研究材料的拉伸（彈性模量、屈服強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度、斷裂延伸率、斷面收縮率）、壓縮（彈性模量、屈服強(qiáng)度、抗壓強(qiáng)度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強(qiáng)度、撓度）、各向異性、疲勞強(qiáng)度和硬度等特性，確定性能指標(biāo)接受限值，并開展材料性能穩(wěn)定性研究。

材料力學(xué)性能：高于GB/T 13810和ISO 5832-2中純鈦的標(biāo)準(zhǔn)，主要參照GB/T 13810中TC4加工材力學(xué)性能的標(biāo)準(zhǔn)，具體室溫力學(xué)性能須達(dá)到表1的性能指標(biāo)要求：

 

表1 高強(qiáng)韌性純鈦參考力學(xué)性能

硬度HV10	屈服強(qiáng)度(MPa)	抗拉強(qiáng)度 Rm/MPa	斷后伸長率 A/%	斷面收縮率 Z/%	疲勞強(qiáng)度 s-1 (MPa)	斷裂韌性K1C MPa?m1/2
≥250	≥760	≥900	≥10	≥30	≥450	≥90

 

硬度測試方法可參照GB/T 4340.1《金屬材料維氏硬度試驗(yàn)第1部分：試驗(yàn)方法》中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

拉伸力學(xué)性能測試方法可參照GB/T 228.1《金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分：室溫試驗(yàn)方法》和GB/T 13810中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

疲勞強(qiáng)度測試可參照GB/T 3075《金屬材料疲勞實(shí)驗(yàn)軸向力控制方法》中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

斷裂韌性KIC可參照GB/T 4161《金屬材料平面應(yīng)變斷裂韌度KIC試驗(yàn)方法》和ASTM E1820中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

2.5材料磨損性能：

磨損試驗(yàn)可參照GB/T 12444《金屬材料磨損試驗(yàn)方法試環(huán)-試塊滑動磨損試驗(yàn)》規(guī)定方法進(jìn)行。綜合評價(jià)高強(qiáng)韌性純鈦材料的磨損性能與鈦合金材料相當(dāng)。

2.6耐腐蝕性能：

研究材料在生理鹽水、Hank’s溶液或DMEM等模擬體液中的靜態(tài)和動態(tài)腐蝕性能（腐蝕疲勞強(qiáng)度）、鈍化膜（組分和化學(xué)態(tài)、電化學(xué)阻抗譜）、電化學(xué)腐蝕性能（開路電位、腐蝕電位和腐蝕電流密度、擊穿電位）。

腐蝕試驗(yàn)可參照YY/T 1552《外科植入物 評價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》。綜合評價(jià)高強(qiáng)韌性純鈦材料的耐腐蝕性能與常規(guī)純鈦和鈦合金材料相當(dāng)。

2.7材料耐受后續(xù)加工過程的評估，如后續(xù)矯形、熱處理等對材料及產(chǎn)品性能的影響。

 

3.生物學(xué)特性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)或《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）選擇生物學(xué)評價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評價(jià)，生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)至少包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、熱原等。根據(jù)評價(jià)結(jié)果，如需開展生物學(xué)試驗(yàn)，建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行。

 

4.滅菌研究

確定用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10^-6。

4.1最終使用者滅菌

對于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并對非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。

4.2生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需對滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及開展相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告（其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)）。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需對滅菌結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)和對過程進(jìn)行控制（具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)）。

 

5.動物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》確定是否需要在活體動物上進(jìn)行動物試驗(yàn)。一般對于工作機(jī)理明確、設(shè)計(jì)及尺寸未發(fā)生改變，生產(chǎn)工藝成熟，且不改變常規(guī)用途的產(chǎn)品不需要進(jìn)行動物試驗(yàn)研究。

對于設(shè)計(jì)及尺寸發(fā)生改變的情形，如有充分的證據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如力學(xué)性能、理化性能、腐蝕性能、臺架試驗(yàn)等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可不考慮開展動物試驗(yàn)，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)力學(xué)性能變化、耐腐蝕性能和骨結(jié)合效果等，建議參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》，推薦使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價(jià)。

 

6.穩(wěn)定性研究

6.1貨架有效期

開發(fā)人需參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》開展產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證。驗(yàn)證試驗(yàn)通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)等，根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗(yàn)證方式。無論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，開發(fā)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測試項(xiàng)目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。鑒于本文涵蓋的產(chǎn)品為金屬惰性材料制成，在已充分評價(jià)其制造材料物理和機(jī)械性能隨時(shí)間變化具有穩(wěn)定性的前提下，測試項(xiàng)目僅需評估產(chǎn)品包裝隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，進(jìn)行包裝系統(tǒng)性能驗(yàn)證，包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測項(xiàng)目，其中，包裝完整性檢測項(xiàng)目一般包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測試項(xiàng)目一般包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別進(jìn)行驗(yàn)證。

6.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

開發(fā)人需開展運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

 

7.磁共振兼容性研究

產(chǎn)品植入后，當(dāng)在MR環(huán)境中對體內(nèi)軟組織及臟器進(jìn)行檢查時(shí)，產(chǎn)品材料（存在磁性）及結(jié)構(gòu)形式（如尖端、尺寸）可能受MR環(huán)境影響，產(chǎn)生不利結(jié)果（如對植入物周邊組織產(chǎn)生損傷或?qū)υ\斷結(jié)果產(chǎn)生影響），因此，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，可參照YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行測試。

 

8.鈦及鈦合金陽極氧化膜的相關(guān)性能研究

對于高強(qiáng)韌性純鈦產(chǎn)品表面經(jīng)陽極氧化處理的產(chǎn)品，需對陽極氧化膜的相關(guān)性能進(jìn)行研究（可參照YY/T 1615《外科植入物鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》），例如經(jīng)黑灰色陽極氧化處理的產(chǎn)品對其黑灰色氧化膜相關(guān)性能包括膜厚、開路電位、抗劃痕性、硬度、表面元素定性分析、細(xì)胞毒性等進(jìn)行研究，并結(jié)合氧化電解液成分確定表面殘留元素。