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01摘 要

在本研究中，采用FBRM對覆盆子酮結(jié)晶過程中的油析現(xiàn)象進行了在線監(jiān)測，測定了油析曲線、澄清曲線、溶解度曲線和超溶解度曲線并繪制了油析結(jié)晶介穩(wěn)相圖。根據(jù)該相圖對覆盆子酮結(jié)晶過程中產(chǎn)生油析現(xiàn)象的關(guān)鍵因素進行了考察，并評價了結(jié)晶工藝參數(shù)對抑制油析現(xiàn)象的效果。

02引言

結(jié)晶作為一種重要的化工單元操作，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于制藥、化工、食品等行業(yè)的生產(chǎn)過程中，但是在結(jié)晶過程中經(jīng)常會出現(xiàn)一種特殊的現(xiàn)象——“出油”。這是一種由于體系局部濃度過飽和而出現(xiàn)的液液兩相分離的現(xiàn)象，該現(xiàn)象的出現(xiàn)一般都會對最終產(chǎn)品的質(zhì)量造成負面影響，例如影響最終產(chǎn)品的晶型、粒度分布和純度等。因此在結(jié)晶過程中要盡量避免該現(xiàn)象的發(fā)生。

覆盆子酮是一種來源于樹莓的天然產(chǎn)物，研究表明它具有增香增甜的作用，因此被廣泛應(yīng)用于食品以及化妝品行業(yè)中。但是覆盆子酮在正丙醇-水混合體系下進行冷卻結(jié)晶時經(jīng)常出現(xiàn)出油現(xiàn)象，并導致結(jié)晶過程難以控制。因此為了避免出油現(xiàn)象的發(fā)生，需要對覆盆子酮的結(jié)晶過程進行系統(tǒng)性研究。

03解決方案

因為出油現(xiàn)象是一個熱力學不穩(wěn)定的狀態(tài)，它在體系中存在的時間很短，因此很容易被研究人員忽略。而過程分析技術(shù)作為一種實時原位在線技術(shù)能夠幫助研究人員對體系中的變化進行不間斷的監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)出油現(xiàn)象并找出原因以及解決方案。作者利用梅特勒托利多的在線粒度分析儀ParticleTrack G400對覆盆子酮冷卻結(jié)晶過程中的出油現(xiàn)象進行了系統(tǒng)研究，找出了覆盆子酮油析結(jié)晶的機理，并對過程參數(shù)和晶種策略對出油現(xiàn)象的影響作出了詳細的分析，最終得出了抑制油析現(xiàn)象發(fā)生的控制方法及其適用條件。

04結(jié)果與分析

研究人員首先利用ParticleTrack G400觀察體系中的出油變化進行了觀察。

圖1 覆盆子酮冷卻結(jié)晶過程中的粒子數(shù)變化圖

從圖1可以看出，溶液降溫之前粒子數(shù)基本為0，這表明體系處于澄清狀態(tài)，并且在降溫初期體系依舊維持在澄清狀態(tài)。當溫度降至17.59°C，即t=1250s時，體系中粒子數(shù)迅速增加，體系變渾濁并有小油滴出現(xiàn)，體系開始有分層現(xiàn)象出現(xiàn)。但油相是熱力學不穩(wěn)定的相，會迅速消失，從而造成了之后一小段時間內(nèi)粒子數(shù)的大幅度上下波動，同時因為油相中的覆盆子酮重新分散回水相，導致水相中覆盆子酮的濃度大幅增加達到爆發(fā)成核點，體現(xiàn)在數(shù)據(jù)上就是體系中顆粒數(shù)迅速回升，并在一段時間恒溫后，粒子數(shù)保持恒定。

基于以上數(shù)據(jù)可以看出，ParticleTrack G400能有效測定溶液的油析與結(jié)晶等相變點，為油析平衡數(shù)據(jù)和超溶解度數(shù)據(jù)測定提供有效過程分析手段。

想要了解出油的具體機理，結(jié)晶的介穩(wěn)相圖是最基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)。作者利用ParticleTrack G400對覆盆子酮的油析曲線、澄清曲線和超溶解度曲線進行了測定，從而繪制出了介穩(wěn)相圖（圖2）。

圖2 覆盆子酮在正丙醇-水混合溶劑中的介穩(wěn)相圖

從圖中可以看出5條曲線將整個相圖分成了5個不同區(qū)域，依次是液相區(qū)、結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)、過飽和區(qū)、油析介穩(wěn)區(qū)和油析區(qū)。隨著體系溫度的升高，我們可以發(fā)現(xiàn)介穩(wěn)區(qū)的寬度有變窄的趨勢，特別是進入油析區(qū)后，這一趨勢更加明顯。這是因為高溫下分子熱運動加快，導致分子碰撞幾率增加，促進了成核，從而使得介穩(wěn)區(qū)寬度逐漸變窄。

將相圖與在熱力學條件相結(jié)合會發(fā)現(xiàn)，19°C是一個分界點，將相圖分為了結(jié)晶區(qū)和油析區(qū)。曲線AF是溶解度曲線，但超過19°C就有可能出現(xiàn)出油現(xiàn)象，隨后繼續(xù)升溫油相又會溶解消失，即得到澄清曲線BD。曲線BG是降溫速率0.2°C /min的油析曲線，將油析曲線、澄清曲線和溶解度曲線三線交匯點找出即得到A點（19°C，43.15g/100 g溶劑），此點即為覆盆子酮溶液發(fā)生液液相分離的穩(wěn)態(tài)臨界點。升溫溶解溶質(zhì)時，當體系狀態(tài)高于此點，則會出現(xiàn)出油現(xiàn)象，反之則不會出現(xiàn)相分離。圖中的BE線和BC線分別代表了溶液在一定條件下發(fā)生自發(fā)成核和發(fā)生油析后自發(fā)成核時溶液對應(yīng)的溫度，即介穩(wěn)態(tài)邊界線，而兩條線的交匯點B（14.96°C，40g/100 g溶劑）則是降溫過程中的介穩(wěn)邊界溫度，當冷卻結(jié)晶時，體系狀態(tài)高于此點則會產(chǎn)生出油，反之則會自發(fā)產(chǎn)生相變開始出現(xiàn)成核現(xiàn)象。

根據(jù)覆盆子酮的油析結(jié)晶介穩(wěn)相圖可以發(fā)現(xiàn)，該物系熱力學平衡狀態(tài)有別于傳統(tǒng)結(jié)晶介穩(wěn)相圖，包含高濃度時的油析介穩(wěn)區(qū)與低濃度下的結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)。具體來說，低濃度條件下，體系正常由液相區(qū)1經(jīng)結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)2到過飽和區(qū)3，但是在高濃度條件下，體系可能會從液相區(qū)1經(jīng)油析介穩(wěn)區(qū)4至油析曲線BG附近，然后到油析區(qū)5，最后才穩(wěn)定在過飽和區(qū)3。因此，想要避免出油現(xiàn)象，就需要根據(jù)相圖合理規(guī)劃工藝參數(shù)使體系不經(jīng)油析區(qū)4直接進入過飽和區(qū)3實現(xiàn)晶體成核生長。

在工藝生產(chǎn)過程中解決出油現(xiàn)象的方法大致分為兩種，一種是調(diào)整過程參數(shù)，例如：降溫速率、初始濃度、攪拌速率等，另一種則是晶種策略，包括：晶種量、晶種時機、養(yǎng)晶時間等，對于何種方法能夠達到效果，作者利用儀器也進行了探究。從表1的1-4可以看出，降溫速率越快，油析的溫度越高，反之則不易出油。5-9可以看出低濃度一般不易發(fā)生出油，當體系濃度高于0.4g/g時，體系會先進入油析介穩(wěn)區(qū)4經(jīng)油析曲線BG進入油析區(qū)5，隨著溫度不斷下降，體系接近超溶解度曲線BC，進入過飽和區(qū)3，從而析出晶體，油相消失，最終變成固液兩相。雖然低濃度不會出油，但是結(jié)晶過程中濃度過低會導致產(chǎn)率過低甚至無法獲得晶體。因此對于初始濃度需要精確的設(shè)計。10-14可以看出攪拌速率不會抑制或促進出油的出現(xiàn)，它只會對油析介穩(wěn)區(qū)造成影響，攪拌速率越快，介穩(wěn)區(qū)越窄，反之則越寬。

表1 過程參數(shù)（左）、晶種策略（右）對出油的影響

溶液熱力學狀態(tài)以及熱力學推動力是油析現(xiàn)象產(chǎn)生的推動力，而晶種策略是調(diào)控體系過飽和度的有效方式。從表1中15-17可以看出，隨著晶種量從0.5%增加至2%，體系中的油析現(xiàn)象得到的逆轉(zhuǎn)。18-20可以看出合適的晶種添加時機也可以有效避免出油現(xiàn)象的出現(xiàn)，當溫度在溶解度曲線附近時，如18.7°C體系由于溫度波動可能會溶解一部分晶種，導致體系過飽和度釋放過快從而產(chǎn)生油析，而在靠近溶解度曲線處于介穩(wěn)區(qū)1/4處——18.4°C或靠近溶解度曲線處于介穩(wěn)區(qū)1/2處——18.0°C加入晶種，因為體系本身已經(jīng)過飽和，加入的晶種可以有效的消耗體系內(nèi)的過飽和度從而避免了出油現(xiàn)象。養(yǎng)晶操作也是有效消耗體系過飽和度的方式，從21-24可以看出相較于直接降溫結(jié)晶，養(yǎng)晶30min可以有效避免出油現(xiàn)象的發(fā)生。此外，不同的濃度下，晶種策略的效果也不一樣。從表1的25-28以及圖3中可以看出，對于低濃度下的溶液如0.40g/g和0.42g/g的溶液來說，在油析曲線與澄清曲線之間加入晶種可以起到抑制油析現(xiàn)象的目的；但隨著溶液濃度的升高，當溶液濃度達到0.44g/g時加入晶種，由于晶體在此區(qū)域為非穩(wěn)態(tài)，會迅速溶解，并促使得溶液中油相產(chǎn)生：晶種的添加不但未能起到抑制油析現(xiàn)象的目的，反而誘發(fā)了油析現(xiàn)象。因此，當溶液濃度過高時，不能采用加入晶種的方法來抑制油析現(xiàn)象。

圖3 覆盆子酮在正丙醇-水混合溶劑中的油析介穩(wěn)區(qū)

05總結(jié)

出油現(xiàn)象是當前結(jié)晶操作中最常見的不良現(xiàn)象之一，運用過程分析儀器對其進行詳細研究是大勢所趨。在本文中，作者也是借助了梅特勒托利多的在線粒度分析儀ParticleTrack G400對覆盆子酮的油析結(jié)晶現(xiàn)象進行了研究，從結(jié)晶熱力學入手繪制了結(jié)晶的介穩(wěn)相圖，并基于相圖對過程參數(shù)和晶種策略對油析現(xiàn)象的逆轉(zhuǎn)進行了詳細的闡述，這對于覆盆子酮的結(jié)晶工藝優(yōu)化提供了有效的數(shù)據(jù)支持。