導(dǎo)語
自從一百年前胰島素被發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家長期致力于尋求一種能夠替代胰島素的分子，想要以此制造出口服的胰島素藥物，從而取代注射胰島素。WEHI研究團隊的研究成果顯著推進了胰島素藥物的開發(fā)。
澳大利亞WEHI醫(yī)學(xué)研究所的研究人員對胰島素替代分子模擬胰島素作用的過程進行了可視化分析，研究證實，胰島素替代分子可以激活胰島素受體，促進葡萄糖吸收。這為開發(fā)替代1型糖尿病患者每日注射的胰島素藥物開辟了新的途徑。
01、研究背景
制備口服胰島素的阻礙主要是由于胰島素是一種典型的蛋白質(zhì)，而動物的消化道內(nèi)充斥著胃蛋白酶、胰蛋白酶、蛋白水解酶等各種酶類。因此經(jīng)口服的胰島素會在消化道內(nèi)被消化吸收，完全起不到降糖的作用。
“自發(fā)現(xiàn)胰島素以來，開發(fā)胰島素藥丸一直是糖尿病研究人員的夢想，但經(jīng)過幾十年的努力，收效甚微，”Nicholas Kirk博士說。
隨著冷凍電子顯微鏡（cryo EM）的發(fā)展，這項研究現(xiàn)在急劇加速。這種新技術(shù)可以在原子細節(jié)中可視化復(fù)雜的分子，快速生成胰島素受體的3D圖像。
Nicholas Kirk博士說：“通過冷凍電鏡，我們現(xiàn)在可以直接比較包括胰島素在內(nèi)的不同分子如何改變胰島素受體的形狀。”
02、研究方法
在人體代謝方面，人胰島素受體（hIR）在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起到關(guān)鍵作用。人胰島素受體屬于受體酪氨酸激酶類，其能夠由胰島素、類胰島素一號生長因子（IGF-I）、類胰島素二號生長因子（IGF-II）等激活。
早期的研究者將胰島素和胰島素受體之間的結(jié)合進一步拆解成為蛋白質(zhì)之間的相互作用，并且針對胰島素受體表面的關(guān)鍵作用位點展開探索。其中，一種特殊的融合肽（同時具有 site 1 和 site 2 結(jié)構(gòu)）被認為是 IR 激動劑。然而，由于缺乏對該類融合肽如何結(jié)合并激活 hIR 實際構(gòu)象的了解，研究人員很難對這些肽家族展開進一步的開發(fā)工作。
在本研究中，研究團隊展示了兩種 IR 激動劑，即 IM459 和 IM172 與胰島素受體相互作用的高分辨率視圖。基于單粒子冷凍電子顯微鏡圖像表明，IM459 能夠?qū)?hIR 結(jié)構(gòu)域 L1 與 hIR 結(jié)構(gòu)域 FnIII-1' 交聯(lián)，而 IM172 的 Site 2 組分（“IM172N22”）則能夠與 hIR 胞外域復(fù)合?？傊@些數(shù)據(jù)闡明了開發(fā)可用于治療糖尿病的新型 hIR 激動劑的途徑。
03、研究結(jié)果
對于 IM172 而言，研究團隊未能獲得與其 site 2 結(jié)構(gòu) IM172N22 復(fù)合的 IR 胞外域圖像。不過，在將 IM172N22 綁定到與胰島素和單克隆抗體 83-7 的可變結(jié)構(gòu)域進行預(yù)復(fù)合后發(fā)現(xiàn)，其與 IR 上多個位點發(fā)生相互作用，并且與結(jié)構(gòu)域 FnIII-1 的相互作用十分穩(wěn)定，其螺旋二級結(jié)構(gòu)保持完整。
總體而言，這些分子能夠與胰島素受體相互作用，并將其保持在“活性”位置。
從生化角度來看，IM459 與 IM172 對于 hIR 的親和力與生物合成的人胰島素具有相當(dāng)?shù)乃?，但它們的結(jié)構(gòu)中包含能夠降低蛋白水解敏感性的突變，這就使得其在穩(wěn)定性方面具有優(yōu)勢。
“事實證明，胰島素與受體之間的相互作用比人們預(yù)測的要復(fù)雜得多，胰島素及其受體在合作時會發(fā)生巨大的形狀變化。”Nicholas Kirk表示，“借助冷凍電鏡，我們現(xiàn)在可以直接比較包括胰島素在內(nèi)的不同分子如何與胰島素受體發(fā)生作用。”
盡管該項研究成果距離落地轉(zhuǎn)化與治療還很遙遠，但其發(fā)現(xiàn)或?qū)?1 型糖尿病口服藥物的研究打開大門，從而減少糖尿病患者對注射胰島素的需求。
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