摘要：從兒童用藥監(jiān)管政策的建立、兒科研究計(jì)劃的實(shí)施范圍、審核工作時(shí)限及申報(bào)要求等方面，介紹了美國(guó)FDA 和EMA 關(guān)于兒童用藥的監(jiān)管政策體系，提出進(jìn)一步完善我國(guó)兒童用藥相關(guān)監(jiān)管政策的建議。以《藥品管理法實(shí)施條例》修訂為契機(jī)，結(jié)合現(xiàn)有藥品審評(píng)資源現(xiàn)狀，建議進(jìn)一步完善兒童用藥監(jiān)管法律法規(guī)體系，制定符合中國(guó)藥品審評(píng)實(shí)際的兒童用藥品研究計(jì)劃相關(guān)工作程序，并進(jìn)一步補(bǔ)充兒童用藥相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)規(guī)范企業(yè)兒童用藥研發(fā)，推動(dòng)兒童用藥創(chuàng)新研發(fā)進(jìn)程，切實(shí)解決兒童人群未被滿足的臨床需求。
由于兒童機(jī)體尚未發(fā)育成熟，對(duì)藥物的耐受性和反應(yīng)與成人存在較大差異，且兒童對(duì)藥物適口性要求更高，在兒童人群中開(kāi)展臨床試驗(yàn)存在特有的倫理方面挑戰(zhàn)等，造成兒童用藥品研發(fā)周期長(zhǎng)、企業(yè)投入成本大，也使得兒童專用藥品匱乏，兒童超說(shuō)明書(shū)用藥情況普遍存在。
自2011 年起，我國(guó)陸續(xù)發(fā)布一系列關(guān)于鼓勵(lì)兒童用藥品的相關(guān)工作文件。為嚴(yán)格落實(shí)兒童用藥相關(guān)監(jiān)管政策要求，近年來(lái)，《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及兒童用藥相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等系列政策文件相繼出臺(tái)，一定程度上推進(jìn)了我國(guó)兒童用藥發(fā)展。2022 年5 月9 日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品管理法實(shí)施條例(修訂草案征求意見(jiàn)稿)》[1]，首次提出對(duì)兒童用藥品市場(chǎng)獨(dú)占期的激勵(lì)機(jī)制，以及鼓勵(lì)申請(qǐng)人在提交上市許可申請(qǐng)時(shí)遞交兒童用藥相關(guān)研發(fā)計(jì)劃的要求。
本研究簡(jiǎn)要梳理了美國(guó)FDA 和EMA 兒童用藥相關(guān)監(jiān)管政策和兒科研究計(jì)劃，以及成立的專門負(fù)責(zé)審核兒科研究計(jì)劃的審評(píng)機(jī)構(gòu)等，為進(jìn)一步完善我國(guó)兒童用藥相關(guān)監(jiān)管政策提出建議與考慮。
01、 美國(guó)兒科研究計(jì)劃
1.1 政策背景
在過(guò)去的20 多年里，美國(guó)FDA 一直致力于解決兒童人群用藥和藥物標(biāo)簽中兒童使用信息均不足的問(wèn)題。1994 年，F(xiàn)DA 發(fā)布規(guī)定，要求已上市藥品企業(yè)確認(rèn)其取得的藥品數(shù)據(jù)是否支持包裝標(biāo)簽上注明兒童用藥信息。1997 年《FDA 現(xiàn)代化法案》(Food and Drug Administration Modernization Act，F(xiàn)DAMA)被簽署成為法律，該法案規(guī)定給予從事兒童藥用研究企業(yè)6 個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，期間不允許仿制[2]。1998 年12 月2 日，F(xiàn)DA 發(fā)布的“兒科規(guī)則”要求新藥和已上市藥品企業(yè)進(jìn)行研究，以評(píng)估藥物在兒童人群中的安全性和有效性，部分解決了這些藥品兒科使用信息不足的問(wèn)題。2002 年10 月法院裁定FDA 在發(fā)布該兒科規(guī)則時(shí)超出其法定權(quán)限，因而禁止了該規(guī)則繼續(xù)施行。
2002 年頒布的《最佳兒童醫(yī)藥品法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA)延續(xù)了FDAMA 原有的對(duì)企業(yè)自愿進(jìn)行兒科研究提供的激勵(lì)機(jī)制。隨后，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《兒科研究公平法案》(Pediatric Research Equity Act，PREA)，并于2003 年12 月3 日簽署成為法律，兒科規(guī)則中許多規(guī)定均被納入PREA，要求藥品企業(yè)評(píng)估新藥或生物制劑在兒科患者中的安全性和有效性(兒科評(píng)估)[3]。2007 年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《FDA 修正法案》(FDA Amendments Act, FDAAA)重新授權(quán)了BPCA和PREA 的內(nèi)容，并要求成立兒科審評(píng)委員會(huì)(Pediatric Review Committee，PeRC)，對(duì)兒科研究計(jì)劃及計(jì)劃的重大修訂進(jìn)行審核，以提高FDA 執(zhí)行PREA 和BPCA 規(guī)定的一致性。PeRC 成員由兒科學(xué)、新生兒學(xué)、兒科倫理學(xué)、生物藥理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、化學(xué)和法律等專家組成，具有與被審產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)[4]。PeRC 在兒科研究計(jì)劃評(píng)審中的職責(zé)為：①審查所有兒科研究計(jì)劃、延期和豁免等書(shū)面請(qǐng)求；②為兒科研究計(jì)劃修訂提供咨詢；③將提出的建議提供給審評(píng)部門[5]。
2012 年7 月9 日頒布的《FDA 安全和創(chuàng)新法案》(FDA Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA)增強(qiáng)了企業(yè)在兒科藥物前期研發(fā)的積極性，同時(shí)也固化了PREA 和BPCA 的相關(guān)要求。對(duì)于符合PREA規(guī)定的藥物，首次提出了申請(qǐng)人在藥物開(kāi)發(fā)早期需提交初始兒科研究計(jì)劃(initial pediatric study plan，iPSP)的規(guī)定。2017 年的FDA 再授權(quán)法案(FDA Reauthorization Act，F(xiàn)DARA)對(duì)PREA 進(jìn)行了修訂，明確2020 年8 月18 日或之后遞交的上市申請(qǐng)中分子靶向兒科癌癥研究的遞交要求。
2020 年7 月31 日FDA 藥品審評(píng)與研究中心(CDER)與生物制品評(píng)價(jià)與研究中心(CBER)發(fā)布的兒科研究計(jì)劃指導(dǎo)原則涵蓋了iPSP 的內(nèi)容及遞交程序，以及iPSP 的修訂等內(nèi)容[5]。若申請(qǐng)人未按照商定的iPSP 要求在上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)前完成某些非臨床研究或兒童臨床試驗(yàn)，將會(huì)影響其上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)被FDA 順利接收。
1.2 iPSP 的申請(qǐng)
1.2.1 iPSP 的適用情形
(1)計(jì)劃提交新活性成分、新適應(yīng)證、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑上市申請(qǐng)(或補(bǔ)充申請(qǐng))的申請(qǐng)人必須提交iPSP，已獲得孤兒藥資格認(rèn)定的藥物除外。
(2)2020 年8 月18 日及之后提交的適用于PREA 中關(guān)于分子靶向腫瘤藥物規(guī)定的新活性成分(即申請(qǐng)藥物是治療成人腫瘤且FDA 認(rèn)為與兒科腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展實(shí)質(zhì)相關(guān)的分子靶點(diǎn))首次上市申請(qǐng)也需要提交iPSP，無(wú)論該藥物是否已獲得孤兒藥認(rèn)定資格。
(3)依據(jù)法規(guī)尚未明確與參照藥可互換的生物類似藥，適用于PREA 中的新活性成分的情形。
(4)即使FDA 之前已依據(jù)PREA 對(duì)相同藥物授予豁免或延期兒科研究，只要適用于PREA 的新申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)，均需提交iPSP。
(5)兒科專用藥物需提交iPSP。
1.2.2 iPSP 的提交時(shí)間
申請(qǐng)人應(yīng)在臨床Ⅱ期結(jié)束后(EOP2)會(huì)議后60 個(gè)日歷日內(nèi)或者其他經(jīng)與FDA 協(xié)商的時(shí)間內(nèi)遞交iPSP。如未召開(kāi)EOP2 會(huì)議，申請(qǐng)人應(yīng)在啟動(dòng)Ⅲ期臨床研究或Ⅱ/Ⅲ期聯(lián)合研究前盡早遞交iPSP；如不開(kāi)展Ⅲ期臨床研究或Ⅱ/Ⅲ期聯(lián)合研究，或者雖開(kāi)展相應(yīng)研究但并不在新藥研究申請(qǐng)(IND)對(duì)應(yīng)的申請(qǐng)之下進(jìn)行，申請(qǐng)人需在遞交上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)前不晚于210 個(gè)日歷日遞交iPSP。如申請(qǐng)人認(rèn)為存在特殊情形，可與CDER/CBER 相關(guān)部門進(jìn)行溝通。
申請(qǐng)人遞交的iPSP 需關(guān)聯(lián)該藥物IND 對(duì)應(yīng)的申請(qǐng)以供CDER/CBER 審評(píng)。若申請(qǐng)人未遞交該藥物IND 申請(qǐng)并擬以初始Ⅲ期臨床研究啟動(dòng)新IND 申請(qǐng)，則應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議 (pre-IND會(huì)議)遞交iPSP。擬研發(fā)的藥物如存在申請(qǐng)加快路徑的可能，F(xiàn)DA 鼓勵(lì)申請(qǐng)人盡早與審評(píng)部門溝通兒科研究計(jì)劃中的加快路徑。
1.2.3 iPSP 的審核時(shí)限
申請(qǐng)人提交iPSP 后，F(xiàn)DA 在90 個(gè)日歷日內(nèi)對(duì)其進(jìn)行審核，并向申請(qǐng)人提供書(shū)面回復(fù)，或視情況召開(kāi)會(huì)議與申請(qǐng)人進(jìn)行討論。其中，F(xiàn)DA 咨詢PeRC 對(duì)iPSP 審核的時(shí)間也包含在90 個(gè)日歷日內(nèi)。之后，申請(qǐng)人在90 個(gè)日歷日內(nèi)對(duì)FDA 審核意見(jiàn)進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，并可與FDA 就iPSP 中有關(guān)內(nèi)容進(jìn)一步協(xié)商。在隨后的第二個(gè)90 個(gè)日歷日內(nèi)，申請(qǐng)人必須提交擬定的iPSP。FDA 將在收到擬定的iPSP后30 個(gè)日歷日內(nèi)審核并向申請(qǐng)人發(fā)出確認(rèn)同意或不同意的信函。iPSP 審核的總時(shí)長(zhǎng)不應(yīng)超過(guò)210個(gè)日歷日，待FDA 確認(rèn)同意iPSP 后，申請(qǐng)人才可提交上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)，且相關(guān)資料包含在上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)資料模塊一中。FDA 向申請(qǐng)人發(fā)出iPSP 不同意的信函時(shí)，應(yīng)與申請(qǐng)人盡可能就不同意內(nèi)容進(jìn)行溝通，必要時(shí)可召開(kāi)會(huì)議。
1.2.4 iPSP 的內(nèi)容
iPSP 應(yīng)包括基于當(dāng)前藥物研究和疾病流行病學(xué)內(nèi)容，包括：①申請(qǐng)人計(jì)劃進(jìn)行的兒科研究概要，包括研究目標(biāo)和設(shè)計(jì)、年齡組、研究終點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)方法；②任何延期申請(qǐng)、部分豁免、或豁免，以及相關(guān)支持性文件；③ FDA 要求的其他信息。若因缺乏足夠的安全性、有效性相關(guān)數(shù)據(jù)而無(wú)法在兒科研究計(jì)劃中提供詳細(xì)的研究概要，申請(qǐng)人需對(duì)此種情況進(jìn)行簡(jiǎn)要解釋。同時(shí)，依據(jù)不斷獲得的新的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或同類藥物研發(fā)數(shù)據(jù)等，申請(qǐng)人可以隨時(shí)對(duì)擬定的iPSP 進(jìn)行修訂。如經(jīng)FDA 審核認(rèn)為iPSP 申報(bào)資料不齊全，申請(qǐng)人須在30 日內(nèi)提交一份完整的iPSP，此后將重新啟動(dòng)210 日審查時(shí)限的計(jì)時(shí)。FDA 在進(jìn)行上市申請(qǐng)審評(píng)時(shí)會(huì)結(jié)合擬定的iPSP 中相應(yīng)信息評(píng)估兒科研究的豁免和(或)延期。
iPSP 申報(bào)基本內(nèi)容包括：標(biāo)題頁(yè)(藥品行政信息，包括藥品名稱、IND 編號(hào)、適應(yīng)證等)、兒童人群疾病概述(關(guān)于疾病的病理生理學(xué)、診斷方法、發(fā)病率等)、藥物信息概述(作用機(jī)制、適用的兒童人群及擬定適應(yīng)證等)、計(jì)劃外推到特定兒童人群概述、特殊藥物豁免兒科研究計(jì)劃申請(qǐng)、兒科研究計(jì)劃延期申請(qǐng)、兒科研究計(jì)劃的非臨床和臨床研究摘要、適用所有兒童年齡組處方開(kāi)發(fā)、非臨床研究、支持兒科研究計(jì)劃和(或)啟動(dòng)兒科患者研究的臨床數(shù)據(jù)、擬定的兒科臨床研究(兒科藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)研究、臨床有效性和安全性研究等)、兒科研究計(jì)劃時(shí)間表以及與其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽訂的兒科研究協(xié)議等。需要注意的是，F(xiàn)DA 同意申請(qǐng)人遞交的iPSP 不等于同意臨床研究方案，申請(qǐng)人必須在該藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)中同時(shí)包含完整的兒科研究臨床試驗(yàn)方案，以供FDA 審查和同意。
1.2.5 iPSP 的修訂
在FDA 正式接收上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)前，申請(qǐng)人可隨時(shí)對(duì)iPSP 進(jìn)行修訂，包括隨著藥物研發(fā)進(jìn)展修訂iPSP 相關(guān)研究的時(shí)間安排；或者基于新的非臨床安全性研究數(shù)據(jù)，將原來(lái)的延期申請(qǐng)修訂為部分豁免或豁免等。另外，由于需要額外的成人臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)，申請(qǐng)人也可以申請(qǐng)推遲啟動(dòng)兒童臨床試驗(yàn)的時(shí)間。申請(qǐng)人提出iPSP 修訂時(shí)，應(yīng)提交iPSP 修訂內(nèi)容，包括更新后的時(shí)間計(jì)劃表和延期開(kāi)展部分研究的支持性資料。iPSP 修訂申請(qǐng)的提交及審核時(shí)限與iPSP 相同，若FDA 不同意iPSP 的修訂，原已商定的iPSP 仍然有效。FDA 正式接收上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)后，申請(qǐng)人無(wú)需提出對(duì)iPSP 進(jìn)行修訂，可以在上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)過(guò)程中與FDA 協(xié)商溝通進(jìn)行修訂。
02、歐盟兒科研究計(jì)劃
2.1 政策背景
歐盟關(guān)于兒童用藥政策的討論始于1997 年在歐盟圓桌會(huì)議上EMA 召開(kāi)的專家討論會(huì)，提出了對(duì)兒童用藥引入激勵(lì)機(jī)制的考慮。2000 年，人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH)成員國(guó)發(fā)布了兒科人群藥物臨床研究指南(Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population)(ICH E11)，歐盟參與了該指南的討論，并于2001 年將該指南作為歐盟兒科臨床研究指南。2006 年12 月12 日歐洲議會(huì)和理事會(huì)通過(guò)《兒科用藥法規(guī)》(The Pediatric Regulation, Regulation (EC) No 1901/2006)[6]，并于2007 年1 月26 日正式生效。依據(jù)該法規(guī)要求，2007 年7 月26 日前，EMA 設(shè)立兒科委員會(huì)(Paediatric Committee，PDCO)，主要負(fù)責(zé)兒科研究計(jì)劃的審核，包括豁免或延期申請(qǐng)等。PDCO 成員涵蓋兒科藥品相關(guān)領(lǐng)域，主要由藥物研發(fā)、兒科醫(yī)學(xué)、全科醫(yī)師、兒科藥劑學(xué)、兒科藥理學(xué)、兒科研究、藥物警戒、倫理學(xué)和公共衛(wèi)生等方面專家組成。其主要職責(zé)為：①評(píng)估兒科研究計(jì)劃；②按照人用藥品委員會(huì)(CHMP)或歐盟成員國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求，就兒童用藥的質(zhì)量、安全性或有效性提出意見(jiàn)；③為歐洲兒科研究網(wǎng)絡(luò)(European Network of Paediatric Research，Enpr-EMA)的發(fā)展提供咨詢和支持；④建立并定期更新兒童用藥需求清單等[7]?！秲嚎朴盟幏ㄒ?guī)》還規(guī)定申請(qǐng)人須按要求制定兒科研究計(jì)劃(paediatric investigation plan，PIP)；對(duì)于根據(jù)PIP 獲得兒童用藥數(shù)據(jù)的藥品將獲得6 個(gè)月專利延長(zhǎng)期或1 年市場(chǎng)保護(hù)期等相應(yīng)的激勵(lì)措施。
2.2 PIP 申請(qǐng)[8]
2.2.1 PIP 的適用情形
《兒科用藥法規(guī)》規(guī)定，新藥申請(qǐng)或新適應(yīng)證、新劑型、新給藥途徑申請(qǐng)均需提交PIP。對(duì)于特定或某類藥品的預(yù)期治療疾病僅發(fā)生在成年人群，或可能在兒童人群無(wú)效或不安全，或與現(xiàn)有治療手段相比無(wú)顯著的治療效果的，可申請(qǐng)豁免兒科研究計(jì)劃。
2.2.2 PIP 的提交時(shí)間
PDCO 鼓勵(lì)申請(qǐng)人在藥物人體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究初期或之前提交PIP，最晚不應(yīng)遲于PK 研究結(jié)束前。
2.2.3 PIP 的審核時(shí)限
申請(qǐng)人提交PIP 后，EMA 在30 日內(nèi)核實(shí)該申請(qǐng)的有效性，并為PDCO 撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告。在此期間內(nèi)，EMA 可要求申請(qǐng)人補(bǔ)充提交相關(guān)資料。PDCO 收到有效的PIP 后，將指定一名報(bào)告員在60日內(nèi)對(duì)PIP 的可行性進(jìn)行審核，包括針對(duì)兒科亞群藥品處方的適宜性、該研究是否確保獲得必要的數(shù)據(jù)支持藥物可用于治療兒童人群，以及預(yù)期療效能否證明所提出研究的合理性等。在此期間內(nèi)，申請(qǐng)人或PDCO 均可提出召開(kāi)會(huì)議。若兒科委員會(huì)要求申請(qǐng)人對(duì)PIP 進(jìn)行修改的，相應(yīng)時(shí)限最多延長(zhǎng)60 日。補(bǔ)充資料過(guò)程中相應(yīng)計(jì)時(shí)暫停。
EMA 收到PDCO 意見(jiàn)后，應(yīng)在10 日內(nèi)通知申請(qǐng)人。若對(duì)該意見(jiàn)有異議的，申請(qǐng)人應(yīng)在收到意見(jiàn)后30 日內(nèi)向EMA 提交書(shū)面異議申請(qǐng)并說(shuō)明詳細(xì)理由。在收到異議申請(qǐng)30 日內(nèi)，PDCO 將重新指定新的報(bào)告員進(jìn)行審核，經(jīng)過(guò)充分論證后形成最終意見(jiàn)。如申請(qǐng)人未在30 日提出異議的，PDCO 將把該意見(jiàn)視為最終意見(jiàn)。收到最終意見(jiàn)后，EMA 應(yīng)在10 日作出決定并以書(shū)面形式告知申請(qǐng)人。
申請(qǐng)人按要求申請(qǐng)產(chǎn)品特定豁免的，PDCO 收到申請(qǐng)后，將指定一名報(bào)告員在60 日內(nèi)就是否授予產(chǎn)品特定豁免出具意見(jiàn)。在此期間，申請(qǐng)人或PDCO 均可提出召開(kāi)會(huì)議；PDCO 也將視情況要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，補(bǔ)充資料過(guò)程中相應(yīng)計(jì)時(shí)暫停。收到PDCO 意見(jiàn)后，EMA應(yīng)在10 日作出決定。EMA 負(fù)責(zé)維護(hù)并對(duì)外公示豁免清單，該清單至少每年更新一次。
2.2.4 PIP 的內(nèi)容
申請(qǐng)人提出PIP 申請(qǐng)須包含：行政文件和藥物信息、藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃、擬定的兒科研究計(jì)劃、豁免申請(qǐng)、延期申請(qǐng)及相關(guān)附件六部分內(nèi)容。
行政文件和藥物信息主要包含：活性物質(zhì)名稱、產(chǎn)品類別(化學(xué)實(shí)體、生物制品、疫苗或基因治療產(chǎn)品等)、藥物信息(包括擬開(kāi)發(fā)及適用于兒科產(chǎn)品的劑型、處方及規(guī)格等)、藥品的上市許可狀態(tài)、申請(qǐng)孤兒藥的相關(guān)情況，以及PIP 申請(qǐng)或豁免申請(qǐng)概要。藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃應(yīng)說(shuō)明現(xiàn)行兒童人群的診斷、預(yù)防或治療方法，并通過(guò)對(duì)成人和兒童人群之間和(或)不同兒科亞群之間的差異或相似性推斷不同人群的藥代動(dòng)力學(xué)等，以及該藥物對(duì)兒童人群的顯著治療收益及臨床需求?；砻馍暾?qǐng)應(yīng)明確擬豁免的兒科亞群和適應(yīng)證的信息，以及豁免理由。基于科學(xué)和技術(shù)理由，對(duì)于需要優(yōu)先開(kāi)展成人研究或兒科研究時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng)等情形，申請(qǐng)人可提出延期申請(qǐng)，并提交各項(xiàng)研究延期的時(shí)間表。附件內(nèi)容包括：參考文獻(xiàn)、研究者手冊(cè)和臨床方案、已批準(zhǔn)的產(chǎn)品特征性總結(jié)和已上市產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、孤兒藥認(rèn)定的證明文件、歐盟以外國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于兒科研究的相關(guān)意見(jiàn)和建議等。
擬定的兒科研究計(jì)劃應(yīng)包括：①兒科研發(fā)的整體策略及現(xiàn)有研究信息，應(yīng)包含擬定的兒科亞群及相應(yīng)的PIP 適應(yīng)證信息；②兒科制劑開(kāi)發(fā)，應(yīng)結(jié)合種族或文化差異等因素，探討與所選兒科亞群相關(guān)的處方、劑型、規(guī)格和給藥途徑等信息；③非臨床研究，包括常規(guī)的非臨床研究，以及支持兒科亞群安全性的幼年動(dòng)物研究等；④兒科臨床研究，應(yīng)探討成人研究數(shù)據(jù)到兒科亞群的外推研究、臨床療效和安全性研究中兒科亞群的療效或安全性終點(diǎn)選擇、成人與兒科亞群之間的藥效學(xué)差異等；⑤其他研究，包括擬定的外推和(或)建模和仿真研究的相關(guān)關(guān)鍵要素信息。
另外，PDCO 制定了破傷風(fēng)白喉百日咳疫苗、特異性免疫治療用過(guò)敏原藥物等兒科研究計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)(standard PIPs)[9]，明確了特定類別藥物的兒科研究計(jì)劃要求和關(guān)鍵約束要素等信息，盡可能統(tǒng)一此類藥物開(kāi)發(fā)方式，避免重復(fù)的臨床試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)中兒童人群的不必要暴露，同時(shí)也幫助申請(qǐng)人順利通過(guò)PIP 的評(píng)估。
2.2.5 PIP 的修訂
在上市申請(qǐng)或變更申請(qǐng)前，申請(qǐng)人在實(shí)施PIP 過(guò)程中發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵要素不可行或不適當(dāng)?shù)?，可提出PIP 的修訂。申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明擬修訂的每個(gè)關(guān)鍵要素的可行性和適當(dāng)性，并明確擬通過(guò)修訂、豁免或延期程序來(lái)解決相關(guān)問(wèn)題。PDCO 收到申請(qǐng)后，應(yīng)在60 日內(nèi)出具意見(jiàn)，后續(xù)時(shí)限和流程同初始PIP。
03、我國(guó)兒童用藥相關(guān)監(jiān)管政策
2011 年8 月8 日，國(guó)務(wù)院頒布了《中國(guó)兒童發(fā)展綱要(2011—2020 年)》，明確提出鼓勵(lì)兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)，擴(kuò)大國(guó)家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，完善兒童用藥目錄。2014年5 月30 日，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)等六部委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》(國(guó)衛(wèi)藥政發(fā)〔2014〕29 號(hào))，針對(duì)國(guó)外已上市使用但國(guó)內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規(guī)格，加快申報(bào)審評(píng)進(jìn)度；明確建立鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新機(jī)制；鼓勵(lì)開(kāi)展兒童用藥臨床試驗(yàn)，探索建立新藥申請(qǐng)時(shí)提供相關(guān)兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及用藥信息的制度，對(duì)已上市品種，要求企業(yè)及時(shí)補(bǔ)充完善兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[10]。自2016 年5 月起，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、工業(yè)和信息化部、原食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布了3 批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單，共計(jì)105 個(gè)品種。
2019 和2020 年相繼發(fā)布實(shí)施的《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》固化了近年來(lái)藥品監(jiān)管改革中關(guān)于兒童用藥的各項(xiàng)舉措，提出鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批。
2021 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于氟哌啶醇片等品種說(shuō)明書(shū)增加兒童用藥信息的公告》(2021 年第75 號(hào))、《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于順鉑注射劑等品種說(shuō)明書(shū)增加兒童用藥信息的公告》(2021 年第118 號(hào))，啟動(dòng)開(kāi)展共8 個(gè)已上市藥品說(shuō)明書(shū)兒童用藥信息規(guī)范化增補(bǔ)工作。截至2021 年底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心累計(jì)發(fā)布12 個(gè)兒童用藥指導(dǎo)原則，涵蓋兒童用藥藥學(xué)研發(fā)、非臨床安全性評(píng)價(jià)、臨床藥理學(xué)研究以及改良型兒童用藥臨床試驗(yàn)研究等相關(guān)技術(shù)要求，為兒童用藥研發(fā)及審評(píng)提供技術(shù)支撐。其中，《化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書(shū)中兒童用藥相關(guān)信息撰寫(xiě)的技術(shù)指導(dǎo)原則》[11]，為企業(yè)起草新批準(zhǔn)的生物制品和化學(xué)藥品說(shuō)明書(shū)和修訂已上市相應(yīng)藥品說(shuō)明書(shū)時(shí)提供技術(shù)參考。根據(jù)《2020 年度藥品審評(píng)報(bào)告》《2021 年度藥品審評(píng)報(bào)告》統(tǒng)計(jì)[12—13]，2016—2021 年納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的兒童用藥審評(píng)任務(wù)量(以受理號(hào)統(tǒng)計(jì))分別為17、30、35、24、21 和34 件，通過(guò)的兒童用藥品種數(shù)情況(以品種數(shù)統(tǒng)計(jì))分別為4、1、9、7、8 和14個(gè)。
04、相關(guān)考慮及建議
4.1 建立并完善兒童用藥法律法規(guī)體系
美國(guó)與歐盟通過(guò)頒布《FDA 安全和創(chuàng)新法案》《兒科用藥法規(guī)》等法律法規(guī)文件，以鼓勵(lì)與強(qiáng)制雙重監(jiān)管措施實(shí)現(xiàn)了促使兒童用藥品積極發(fā)展的目的。雖然《中國(guó)兒童發(fā)展綱要(2021—2030 年)》《藥品管理法》中明確提出了兒童用藥品研發(fā)及發(fā)展的相關(guān)政策要求，包括《藥品管理法實(shí)施條例(修訂草案征求意見(jiàn)稿)》已提出兒童用藥品研發(fā)的激勵(lì)機(jī)制，但我國(guó)目前沒(méi)有建立兒童用藥專門的法律法規(guī)體系文件，缺乏對(duì)兒童用藥品從研制、注冊(cè)、臨床試驗(yàn)管理及上市后評(píng)價(jià)等方面的系統(tǒng)化、程序化管理。
另外，《藥品管理法實(shí)施條例(修訂草案征求意見(jiàn)稿)》關(guān)于市場(chǎng)獨(dú)占期的出臺(tái)給兒童用藥品帶來(lái)新的研發(fā)動(dòng)力，但目前此稿僅鼓勵(lì)申請(qǐng)人在上市許可申請(qǐng)時(shí)遞交兒童用藥相關(guān)研發(fā)計(jì)劃，由于屬于非強(qiáng)制措施且并不是上市許可申請(qǐng)的前提，故仍無(wú)法從根本上解決新上市藥品的兒童用藥品研發(fā)問(wèn)題。美國(guó)《FDA 安全和創(chuàng)新法案》中則明確規(guī)定，對(duì)于符合PREA 規(guī)定的藥物，藥品企業(yè)均須提交兒科研究計(jì)劃，且兒科研究計(jì)劃經(jīng)審核同意后企業(yè)方可遞交上市或補(bǔ)充申請(qǐng)。為滿足兒童患者對(duì)新藥的臨床需求，我國(guó)可通過(guò)探索不同申請(qǐng)階段或適應(yīng)證等情形，逐步加快推進(jìn)新藥上市藥品的兒童用藥政策真正落地。
4.2 制定兒童用藥品研發(fā)計(jì)劃工作程序
按照《藥品管理法實(shí)施條例(修訂草案征求意見(jiàn)稿)》要求，申請(qǐng)人在提出上市許可申請(qǐng)時(shí)遞交兒童用藥相關(guān)研發(fā)計(jì)劃，為保證上市許可申請(qǐng)能夠按法定時(shí)限順利開(kāi)展審評(píng)工作，參照美國(guó)PeRC和歐盟PDCO 管理方式，建議設(shè)立專門的審評(píng)部門負(fù)責(zé)兒科研究計(jì)劃的審核，并保證對(duì)兒童用藥品審評(píng)工作的時(shí)效性及一致性。
同時(shí)，為配合《藥品管理法實(shí)施條例》兒童用藥品相關(guān)政策落地，建議參照美國(guó)和歐盟兒科研究計(jì)劃要求，制定兒童用藥品研發(fā)計(jì)劃工作程序，明確研發(fā)計(jì)劃的申報(bào)要求、實(shí)施部門、審核要求及工作時(shí)限等。同時(shí)，為推進(jìn)全球兒童用藥研發(fā)計(jì)劃協(xié)同發(fā)展，建立與兒童用藥監(jiān)管體系較為成熟國(guó)家的兒童用藥研究計(jì)劃的互認(rèn)合作，促進(jìn)新藥加快上市。
4.3 優(yōu)化兒童用藥品注冊(cè)全流程管理
雖然《藥品注冊(cè)管理辦法》已明確規(guī)定對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批，其上市許可申請(qǐng)的審評(píng)時(shí)限由200 日縮短至130 日，但目前缺乏對(duì)兒童用藥品注冊(cè)的全流程管理。為進(jìn)一步滿足兒童用藥的臨床需求，建議借鑒疫情期間新冠病毒治療藥物及疫苗的高效應(yīng)急審評(píng)流程，加強(qiáng)與兒童用藥品研發(fā)企業(yè)的溝通指導(dǎo)，探索建立適當(dāng)?shù)难袑徛?lián)動(dòng)工作模式，加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)及上市前溝通交流，包括但不限于關(guān)鍵性技術(shù)問(wèn)題及申報(bào)資料整理，到優(yōu)化通用名稱核定、注冊(cè)核查檢驗(yàn)等流程管理，切實(shí)改進(jìn)兒童用藥的審評(píng)審批進(jìn)程，加快兒童用藥上市。
4.4 繼續(xù)完善兒童用藥技術(shù)要求
基于兒童發(fā)育時(shí)期長(zhǎng)、各年齡階段生理特點(diǎn)變化大，且藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)存在較大差異，參照ICH《E11(R1)：兒科人群藥物臨床試驗(yàn)》關(guān)于兒童人群劃分年齡組的建議，我國(guó)《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》提供了各年齡分組對(duì)應(yīng)給藥途徑和劑型的可接受性調(diào)研結(jié)果供企業(yè)初步參考[14]。后續(xù)仍需同步考慮我國(guó)兒童患者地域差異影響、各年齡階段疾病病理生理學(xué)特點(diǎn)等多方面因素，探索適用于我國(guó)兒童亞群或不同適應(yīng)證的研發(fā)指南。同時(shí)，參照EMA 發(fā)布的特定類別藥物兒科研究計(jì)劃要求和關(guān)鍵約束要素等標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)也應(yīng)針對(duì)研發(fā)難度系數(shù)大、風(fēng)險(xiǎn)較高的特定類藥品逐步完善技術(shù)要求，規(guī)范申請(qǐng)人研發(fā)行為，避免重復(fù)的臨床試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)中兒童人群的不必要暴露，為精準(zhǔn)推進(jìn)兒童藥物研發(fā)提供技術(shù)支持。
作者｜崔 晶，張 寧(CDE)
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