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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-12-16 06:15
劑型改良是新藥研發(fā)的重要途徑之一，按照我國的注冊分類管理規(guī)定，這類藥一般屬于注冊分類2類（改良型新藥）。在中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)上公布的1942個臨床試驗默示許可批號中，有203個批號的注冊分類屬于2類，其中大多數(shù)為劑型改良的品種，說明劑型改良在新藥開發(fā)中扮演著不容忽視的角色。
有關劑型改良藥物的國內(nèi)外法規(guī)定義
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學藥品注冊分類改革工作方案》，“改良型新藥是在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規(guī)格等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品”。這類新藥的研發(fā)思路和申報途徑都和美國食品及藥物管理局（FDA）以避免不必要重復研究為原則提出的505b（2）申報途徑有很多相同點。
505b（2）申報途徑允許申請人借用部分已有的安全性和療效數(shù)據(jù)或文獻資料，這些研究可以不是申請人親自分析，也不必從原數(shù)據(jù)所有者處取得相關資料參考引用權的申請。除了我國2類申報中已經(jīng)包含的可申報類型，505b（2）申報中還包括關于提高或降低效力的變更申請、將組合產(chǎn)品中活性成分取代為未必被批準的活性物質(zhì)的申請、由處方藥到非處方藥（OTC）的申請、與OTC專著描述不同的藥品申請等情況。
本文將僅針對劑型改良藥品的開發(fā)考量和臨床研究策略進行討論，并結合案例分析進行具體的說明。
劑型改良的類別及其可解決的臨床問題
對療效和安全性已經(jīng)獲得臨床驗證并注冊上市的藥物進行劑型改良的總原則是改進原研藥品在療效、安全性、臨床使用便利性等方面的不足，同時通過申請技術專利和排他性政策等方式，延長藥物的市場生命周期。
劑型改良可伴隨藥物用法變化、給藥劑量或頻率變化、給藥途徑變化、甚至適應癥變化。根據(jù)劑型改良所伴隨的其他變化的數(shù)量，劑型改良可以劃分為以下幾類：
一、劑型改變簡化臨床應用，但不影響給藥劑量/頻率、給藥途徑或適應癥
常見情況是在片劑或膠囊劑的基礎上開發(fā)適用于兒童、吞咽困難等特殊人群的分散片和口服溶液。
二、劑型改變伴隨給藥劑量/給藥間隔變化，但不改變給藥途徑和適應癥
這種情況中常見的是緩釋或控釋劑型，通過特殊的制劑技術，利用與吸收相關的理化作用特征，達到延緩藥物釋放、使吸收時程延長的作用。在此作用下，藥物的循環(huán)峰濃度會有所降低，而谷濃度則有可能因為吸收延遲而升高，這種藥代動力學特征的變化有可能使與高濃度相關的藥物不良反應減少，但又未必改變藥物的療效。
應用緩釋劑型還可以延長給藥間隔，降低每日給藥頻次，在長期給藥的情況下可增加患者的服藥依從性，因此這也是慢性病治療藥物開發(fā)中常見的劑型優(yōu)化方式。
三、劑型改變伴隨給藥劑量/頻率變化和給藥途徑變化，但不改變適應癥
通過改劑型和給藥途徑使系統(tǒng)給藥轉變?yōu)榫植拷o藥，加強藥物在靶組織的作用：有些藥物最初上市的劑型是系統(tǒng)給藥后分布到局部作用的，需要等待足夠藥物分布到病變局部后才能發(fā)揮效應。這一方面需要較高的系統(tǒng)給藥劑量，增加發(fā)生藥物不良反應的風險，另一方面也受藥物理化特征的限制，有可能達不到或較長時間才能達到必要的局部暴露。
反之，開發(fā)局部給藥的劑型可以使藥物更快更直接地到達作用位點，相應減少全身其他器官組織的暴露，由此改善藥物的臨床行為。這類情況的案例包括由口服制劑改造為皮膚外用貼劑的洛索洛芬鈉等。
洛索洛芬鈉口服給藥時，首先在肝內(nèi)由脫羧酶轉化為有活性的trans－OH體，然后再通過血循環(huán)向全身的組織器官分布，只有一小部分分布到外周結締組織發(fā)揮鎮(zhèn)痛和消炎作用；在皮膚外敷給藥的情況下，貼劑中的洛索洛芬鈉經(jīng)角質(zhì)層被吸收，在真皮層被脫羧酶轉化為活性trans－OH體，然后直接進入有炎癥的皮下組織處發(fā)揮鎮(zhèn)痛和消炎作用；此時，無論洛索洛芬原藥還是其trans－OH體，都只有較少的量進入血循環(huán)。
因此，皮膚外敷給藥在提高了靶組織中洛索洛芬鈉活性物質(zhì)暴露的同時，還減少了藥物及其代謝物的全身暴露，既增進療效，也可改善系統(tǒng)用藥帶來的胃腸不良反應等問題。
四、劑型改變使給藥劑量/頻率、給藥途徑和適應癥均變化
巴氯芬的臨床適應癥是脊髓或腦損傷所致的肌肉痙攣，其作用機制尚未完全闡明，有可能是通過激動B亞型γ－氨基丁酸受體來發(fā)揮作用。
口服給藥后，巴氯芬經(jīng)循環(huán)分布，進入腦和脊髓，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布量相對較少，但是也有一定療效。巴氯芬注射液通過手術植入的鞘內(nèi)注射泵泵入鞘內(nèi)，更直接地作用于脊髓和腦，只有少量經(jīng)過循環(huán)進入其他組織器官。
研究顯示，鞘內(nèi)泵入巴氯芬注射液比口服解痙藥的療效更好，可用于對口服藥反應欠佳的難治型肌痙攣患者。
劑型改良藥物的臨床研發(fā)策略
與基于結構改良改變藥物體內(nèi)處置特征的新藥不同，劑型改良藥物對化合物本身沒有做任何改變，與劑型改良相關的賦形劑等物質(zhì)也都是沒有藥理學活性的。因此，理論上這類藥物產(chǎn)生臨床治療和毒性作用的物質(zhì)基礎并沒有變化，變化的只是這些“物質(zhì)基礎”在體內(nèi)不同組織器官內(nèi)的動態(tài)變化特征。鑒于此，在不改變臨床適應癥的情況下，劑型改良藥物的臨床研發(fā)一般包括三步。
首先，通過藥代動力學研究從幾種備選制劑中選擇出藥代特征最符合期望的一種，考量的因素可包括相對生物利用度、血漿濃度達峰時間、濃度波動系數(shù)、表觀半衰期等，一般主要根據(jù)制劑改良后新藥品的目標產(chǎn)品特征（TPP）來決定符合期望的藥代特征。
第二步，以篩選出來的新產(chǎn)品和原產(chǎn)品之間的藥代動力學比較研究為基礎，根據(jù)劑型改良產(chǎn)品與原研產(chǎn)品在藥代動力學特征上的異同（除血漿峰濃度［C（max）］、血漿濃度－時間曲線下面劑［AUC］等藥代參數(shù)外，還要考察劑量－暴露關系、進食對藥代動力學影響、甚至藥物－藥物相互作用等），確定進一步需要通過臨床研究補充的療效和/或安全性證據(jù)。
兩個產(chǎn)品的藥代特征越相近，可橋接的臨床數(shù)據(jù)越多，需要補做的臨床試驗也越少。
第三步是臨床療效和/或安全性研究，其設計和實施主要取決于藥代比對研究的結果。由上文中介紹的劑型改良類別可知，經(jīng)過劑型改良的新產(chǎn)品，其藥代動力學特征有可能與原研藥相同，如分散片相對于普通速釋片；也可能AUC與原產(chǎn)品相近，但C（max）相對偏低；或者C（max）和AUC都超出了原產(chǎn)品的生物等效可接受范圍（80.00%，125.00%），且高于上限；或者即使藥代參數(shù)都達到了等效性接受范圍，療效和毒性卻仍然不等效。
下文中，將分別針對這幾種情況列舉案例說明。此外，如果劑型改良同時伴隨適應癥的變化，則藥代動力學或臨床藥理學研究的結果主要是為進一步的臨床研究設計提供依據(jù)。這種情況下，臨床研發(fā)的關鍵是驗證改良劑型的新產(chǎn)品對擬定新適應癥的療效和安全性。
改良制劑的藥代特征與原產(chǎn)品相同
這種藥代比較結果常見于給藥途徑不變、且新劑型不改變藥物體內(nèi)吸收特征的藥物。在藥代動力學特征一致的情況下，劑型改良產(chǎn)品可以橋接原研產(chǎn)品已獲得的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)，用于已獲批的適應癥。
比較特殊的是，有些神經(jīng)系統(tǒng)作用藥物，由于他們的溶解度和滲透性都很好，其口服劑型和靜脈給藥甚至可以達到生物等效。
改良制劑的某些藥代參數(shù)低于原產(chǎn)品
在基于已上市速釋口服劑型開發(fā)緩釋制劑時，由于緩釋劑型的開發(fā)目的就是延緩藥物吸收過程、降低藥物在體內(nèi)的濃度波幅、以及減少每日給藥次數(shù)，當依據(jù)藥代比對結果選擇了適用劑型后，常常會看到新劑型給藥后的AUC與原劑型等效而新劑型的C（max）低于原劑型的情況。
對很多藥來說，由于缺乏適用的藥效學指標，一般難以判斷藥物暴露與效應的具體關系，即臨床效應是依賴于各時間點的濃度，還是依賴于藥物在體內(nèi)的總暴露。因此，如果新劑型給藥后的C（max）低于原劑型，有可能導致療效降低的問題。
奧卡西平是一種抗癲癇藥，其原研產(chǎn)品曲萊（Trileptal）是一種速釋制劑。該化合物主要通過在體內(nèi)轉化為活性代謝產(chǎn)物單羥基卡馬西平（MHD）而發(fā)揮效應。此藥已知的副作用包括低鈉血癥，嚴重皮膚反應，多器官超敏，和頭暈、鎮(zhèn)靜、運動障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應。
在奧卡西平緩釋劑型的開發(fā)中，首先通過藥代比對研究選擇了最佳劑型，并根據(jù)該劑型的藥代特征與原劑型的差異，調(diào)整了緩釋劑型的給藥劑量和給藥間隔。進一步的相對生物利用度研究比較了奧卡西平市售速釋劑和奧卡西平緩釋劑連續(xù)給藥并達穩(wěn)后的AUC和C（max）。
結果研究顯示，奧卡西平緩釋劑給藥后，MHD的AUC（0－24h）和C（max）都比速釋劑降低了19%（注：在相對生物利用度隨給藥劑型改變的情況下，相應的藥品說明書中需強調(diào)“穩(wěn)定應用原劑型的患者不能直接轉換為等劑量的新劑型給藥”）。
此外，食物影響研究發(fā)現(xiàn)，進食高脂餐后的C（max）較空腹給藥增加了62%，AUC增加了181%。因此最終在藥品說明書的用法用量項中明確推薦空腹給藥。
申請人采用奧卡西平速釋片的數(shù)據(jù)構建了MHD血漿谷濃度與癲癇發(fā)作頻率降幅之間的群體藥代藥效模型，然后將緩釋劑給藥后的MHD谷濃度范圍與前述模型模擬的MHD谷濃度范圍進行比較，由此確認1200mg和2400mg是緩釋劑型的潛在有效劑量，并通過一項與其他抗癲癇藥聯(lián)合給藥治療癲癇患者的臨床研究進一步驗證了緩釋劑在這兩個劑量下的療效和安全性。
改良制劑的藥代暴露高于原產(chǎn)品
在某些情況下，劑型改良后，活性物質(zhì)的系統(tǒng)暴露可能會高于原產(chǎn)品。比如應用了納米技術的丹曲林注射液，由于納米制劑的表面積增加，其溶解度顯著提高，制成的注射溶液最大容積不超過15mL，遠小于原產(chǎn)品的2L。
因此，同樣的給藥劑量，新的納米制劑可在1min左右的時間內(nèi)注入靜脈內(nèi)，而原產(chǎn)品的注射時間則受到給藥溶液體積的影響，納米制劑的血漿藥物峰濃度也隨總給藥時間的縮短而顯著增加。
申請人分別進行了一項單次給藥劑量遞增研究和一項與原產(chǎn)品進行比較的生物利用度研究，并在這兩項研究中收集丹曲林納米制劑的安全性數(shù)據(jù)。
鑒于丹曲林的適應癥惡性高熱屬于罕見病，臨床非常少見，且多為急性起病，很難通過以適應癥患者為對象的臨床研究驗證納米制劑的藥代變化對療效和安全性的影響，F(xiàn)DA認可申請人通過上述兩項健康志愿者的臨床藥理學研究來說明C（max）增加對安全性的影響。
改良制劑的藥代參數(shù)與原產(chǎn)品相同，但療效和毒性不同
在評估劑型改良對藥代動力學特征的影響時，傳統(tǒng)的做法是進行相對生物利用度研究，比較新劑型和原劑型給藥后藥理學活性物質(zhì)的藥代參數(shù)。在一些特殊的劑型改良產(chǎn)品中，即使通過這種方法證明了新老制劑的生物等效性，也可能帶來隱患。
比如普瑞巴林緩釋片給藥頻率為每日1次，雖然AUC（0－24h）和日C（max）都和對應劑量每日2次給藥的普瑞巴林速釋片的AUC（0－24h）和C（max）生物等效，但是在臨床驗證中卻發(fā)現(xiàn)無法重現(xiàn)普瑞巴林速釋片對部分性癲癇和纖維肌痛癥的療效，因此FDA只批準了普瑞巴林緩釋片用于糖尿病周圍神經(jīng)痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛這兩種速釋片的適應癥。
據(jù)FDA審評者分析，導致普瑞巴林緩釋片和速釋片在部分性癲癇和纖維肌痛癥這兩個適應癥上不等效的原因可能是緩釋劑每日1次給藥的谷濃度比速釋劑每日2次給藥低30%～40%。
改變劑型且改變適應癥
有些藥物在改變劑型的同時也改變了臨床適應癥，這意味著原有的療效、甚至安全性數(shù)據(jù)都不再有效，需要在臨床研發(fā)中重新探索。
例如，巴氯芬鞘內(nèi)注射液被開發(fā)用于難治性肌肉痙攣患者。在鞘內(nèi)注射注射劑的臨床開發(fā)中，不僅需要重新考察鞘內(nèi)給予巴氯芬在腦脊液和血中的暴露特征，還要關注鞘內(nèi)給予巴氯芬對嚴重肌痙攣患者的療效和安全性，以及與鞘內(nèi)給藥本身相關的有創(chuàng)操作風險。
討論
劑型改良是延長新藥市場生命周期的常用策略。就臨床研發(fā)而言，劑型改良的核心原則是確認新劑型與原劑型的暴露特征差異，并以藥代的差異為基礎，確認進一步臨床研究中的給藥方案和其他關鍵設計要素。
來源：《中國臨床藥理學雜志》
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