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引言

 

2022年，全球藥物研發(fā)管線繼續(xù)保持快速發(fā)展勢(shì)頭，多種重磅創(chuàng)新藥問世。在這一年里，糖尿病藥物的研發(fā)成果令人喜出望外，包括首款可以延遲I型糖尿病發(fā)作的藥物（Tzield）和10年來首個(gè)新一類的II型降糖藥（Mounjaro）。除此之外，多種疾病也迎來新藥，包括首款酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑（Sotyktu）、首款治療磷酸酯酶缺乏癥藥物（Xenpozyme）、首款眼部治療雙特異性抗體（Vabysmo）等，創(chuàng)新藥品的持續(xù)研發(fā)，為更多疾病的治療帶來了可能。

 

1  全球首個(gè)GIP 和 GLP-1 受體激動(dòng)劑—Mounjaro

 

通用名：Tirzepatide

商品名：Mounjaro

企業(yè)名稱：禮來（Eli Lilly）

上市時(shí)間：2022年5月13日

適應(yīng)癥：可作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助藥物，用于改善患有二型糖尿病的成年人的血糖控制

 

2022年5月13日，美國FDA批準(zhǔn)禮來Mounjaro藥品上市，用于與控制飲食和鍛煉聯(lián)用，改善成人二型糖尿病患者的血糖控制，該藥是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的 GIP 和 GLP-1 受體激動(dòng)劑，同時(shí)也代表著近十年來獲批上市的首個(gè)新一類降糖藥物。

Mounjaro能將GIP和GLP-1促胰島素的作用整合至一個(gè)單分子中，通過雙重作用機(jī)制改善血糖控制。該藥通過每周一次皮下注射，可以根據(jù)耐受性調(diào)節(jié)劑量。同時(shí)，除了二型糖尿病外，目前Mounjaro在臨床實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出具有治療肥胖癥或超重群體的潛力。根據(jù)與FDA的討論，禮來將在今年滾動(dòng)提交tirzepatide針對(duì)成人肥胖或超重的上市申請(qǐng)。

 

2  全球首款EZH1/2雙重抑制劑—Ezharmia

 

通用名：valemetostat tosilate

商品名：Ezharmia

企業(yè)名稱：第一三共（Daiichi Sankyo）

上市時(shí)間：2022年9月26日

適應(yīng)癥：用于治療復(fù)發(fā)/難治性成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）的患者

 

2022年9月26日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準(zhǔn)Ezharmia上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）。Ezharmia的上市，標(biāo)志著靶向EZH1和EZH2首款藥物的誕生。

 

ATL是一種淋巴系統(tǒng)惡性克隆增殖性疾病，高發(fā)于病毒流行的地區(qū)，患病率逐年上升，中位生存期只有半年。Ezharmia是一款同時(shí)靶向EZH1/2的小分子抑制劑，雖然此前已有EZH2抑制劑上市，但是臨床結(jié)果表明，Ezharmia不論是在安全性、耐受性還是治療效果上，均有明顯優(yōu)勢(shì)，基于此， Ezharmia在2021年先后被MHLW和FDA授予孤兒藥的資格認(rèn)定。而Ezharmia的上市，也增強(qiáng)了后來者研究EZH1/2雙重抑制劑的信心，目前已有三款EZH1/2雙重抑制劑進(jìn)入臨床研究。

 

3  全球首款眼部治療雙特異性抗體—Vabysmo

 

通用名：faricimab -svoa

商品名：Vabysmo

企業(yè)名稱：羅氏（Roche）

上市時(shí)間：2022年1月28日

適應(yīng)癥：用于治療新生血管(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)和糖尿病黃斑水腫（DME）的患者

 

2022年1月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了羅氏的新藥Vabysmo上市，同年9月，基于良好的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，歐盟委員會(huì)（EC）也批準(zhǔn)了該藥的上市，用于治療新生血管(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)和糖尿病黃斑水腫（DME），從而在一定程度上改善視力。

 

Vabysmo是一種可同時(shí)阻斷血管生成素-2 (Ang-2)和血管內(nèi)皮生長因子-A (VEGF-A)靶點(diǎn)的雙特異性抗體，也是FDA和EC批準(zhǔn)的唯一一款可注射眼部藥物。歐盟對(duì)于Vabysmo的批準(zhǔn)，是基于四項(xiàng)名為TENAYA和LUCERNE；YOSEMITE和RHINE的III期臨床結(jié)果，這些結(jié)果表明，Vabysmo的治療效果優(yōu)于同類藥物，并且降低了注射頻率——第一年，每四個(gè)月注射一次。不僅如此，堅(jiān)持長期注射，可有效改善視力。Vabysmo的良好療效也體現(xiàn)在其銷售額上，從1月上市以來到11月，其銷售額已高達(dá)2.8億瑞士法郎（20.958億人民幣），為羅氏貢獻(xiàn)了一定的業(yè)績。

 

4  全球首款酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑—Sotyktu

 

通用名：Deucravacitinib

商品名：Sotyktu

企業(yè)名稱：百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）

上市時(shí)間：2022年9月9日

適應(yīng)癥：用于治療接受全身治療或光療的成人中重度斑塊型銀屑病的患者

 

2022年9月9日,FDA批準(zhǔn)了Sotyktu的上市,用于治療接受全身治療或光療的成人中重度斑塊型銀屑病。同時(shí),也提出了該藥的使用禁忌:不建議與其他有效的免疫抑制劑聯(lián)合使用。

 

Sotyktu是全球首款同時(shí)也是唯一一款TYK2抑制劑，TYK2為JAK家族中的一員,在其結(jié)構(gòu)中,不含有SH2和SH3,卻有兩個(gè)相連的激酶區(qū)位于C端。Sotyktu通過抑制TYK2的調(diào)節(jié)域發(fā)揮抑制作用,在治療疾病的同時(shí),并未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。Sotyktu的上市,也是重度斑塊型銀屑病治療方法的創(chuàng)新,也表明TYK2在治療自身免疫病中的巨大潛力,基于此,國內(nèi)也有多家企業(yè)布局TYK2抑制劑。

 

5  全球首款治療磷酸酯酶缺乏癥藥物—Xenpozyme

 

通用名：Olipudase alfa

商品名：Xenpozyme

企業(yè)名稱：賽諾菲（ Sanofi）

上市時(shí)間：2022年3月28日

適應(yīng)癥：用于治療成人和兒童患者的酸性鞘磷脂酶缺乏癥(ASMD)的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者

 

2022年3月38日,日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)了Xenpozyme的上市， 同年6月和8月,歐盟和FDA先后批準(zhǔn)了該藥的上市申請(qǐng)，用于治療成人和兒童患者的酸性磷酸酯酶缺乏癥,該款藥物也是目前為止第一款也是唯一一款治療ASMD的藥物。

Xenpozyme是一種水解溶酶體鞘磷脂特異性酶,其可以通過分解鞘磷脂,降低鞘磷脂的蓄積來達(dá)到治療ASMD的作用，這也是治療ASMD的一種較為新型的治療方法—酶替代法。正常人體內(nèi)存在足量的鞘磷酯酶來水解鞘磷脂,但是這種平衡由于該種酶缺乏而被打破,患者的肺功能、脾臟均出現(xiàn)異常。為了加速該種藥物的上市, Xenpozyme被授予突破性療法、優(yōu)先審查、快速通道等方式加速上市。

 

6  全球首款I(lǐng)L-36R單抗—Spevigo

 

通用名：Spesolimab

商品名：Spevigo

企業(yè)名稱：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）

上市時(shí)間：2022年9月1日

適應(yīng)癥：用于治療泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）的患者

 

2022年9月1日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)選擇性白細(xì)胞介素-36受體（IL-36R）抗體Spevigo（spesolimab）上市，用于治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病（GPP）的發(fā)作。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-36能夠促進(jìn)T細(xì)胞的激活，促進(jìn)抗原呈遞以及促炎因子的表達(dá)，在銀屑病等皮膚病中扮演重要角色。Spevigo（spesolimab）作為新型選擇性抗體，是FDA批準(zhǔn)的首款泛發(fā)性膿皰性銀屑?。℅PP）療法，通過特異性結(jié)合IL36受體來抑制IL-36的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而阻止下游激活促炎和促纖維化途徑，其臨床試驗(yàn)已證實(shí)對(duì)于治療GPP發(fā)作具有顯著作用。

 

7  全球首款鉑耐藥卵巢癌葉酸受體α-抗體偶聯(lián)（FRα-ADC）藥物—ELAHERE

 

通用名：Mirvetuximab soravtansine-gynx

商品名：ELAHERE

企業(yè)名稱：ImmunoGen Inc.

上市事件：2022年11月14日

適應(yīng)癥：用于治療葉酸受體α(FRα)陽性、鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者，這些患者此前已接受了1至3次全身治療方案

 

2022年11月14日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了ELAHERE™的上市，用于治療葉酸受體α(frα)陽性、鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者，這些患者此前已接受了1至3次全身治療方案。同時(shí)獲批的是羅氏的一款伴隨診斷試劑盒，以此來診斷符合該種藥物的治療患者。

ELAHERE™的獲批是靶向癌癥中一種高表達(dá)的受體——葉酸受體α(FRα)而發(fā)揮治療作用的。早在2015年，該藥就獲得了孤兒藥的認(rèn)定，三年后，又被FDA納入快速審批通道，但直到2022年的11月，這款藥物才得以獲批上市，其中的曲折在于單獨(dú)靶向葉酸受體FRα并未能獲得良好的臨床治療效果，但是當(dāng)以ADC為載體后，這個(gè)靶點(diǎn)煥發(fā)出了新的生命，而本次的獲批，也是基于名為SORAYA （Study 0417，NCT04296890）的III臨床試驗(yàn)結(jié)果。目前也有多個(gè)企業(yè)布局FRα-ADC藥物的研發(fā)。

 

8  全球首款針對(duì)A型血友病的基因療法—Roctavian

 

通用名：valoctocogene roxaparvovec

商品名：Roctavian

企業(yè)名稱：拜瑪林（BioMarin）

上市時(shí)間：2022年8月24日

適應(yīng)癥：用于治療無FVIII 因子抑制劑史且AAV5抗體陰性的嚴(yán)重血友病A成人患者

 

2022年8月24日，經(jīng)歐盟批準(zhǔn)，BioMarin附條件上市。用于治療無FVIII 因子抑制劑史且AAV5抗體陰性的嚴(yán)重血友病A成人患者。這也是全球首款針對(duì)A型血友病的基因療法。

Roctavian以AAV5病毒為載體，遞送關(guān)鍵的凝血因子VIII，在基因水平治愈A型血友病，從而達(dá)到一次注射，終身治愈的目標(biāo)?；蛟S是基于此理念，該藥被授予突破性療法、孤兒藥等。此次批準(zhǔn)，是基于一項(xiàng)名為GENEr8-1的臨床試驗(yàn)結(jié)果，該臨床試驗(yàn)也是一血友病基因療法III臨床中規(guī)模最大的一項(xiàng)。目前，該藥已經(jīng)向FDA提交上市申請(qǐng)。

 

9  全球首款延遲I型糖尿病發(fā)作的藥物—Tzield

 

通用名：Teplizumab–mzwv

商品名：Tzield

企業(yè)名稱：Provention Bio, Inc.

上市時(shí)間：2022年11月17日

適應(yīng)癥：用于延遲8歲及以上患有2期1型糖尿?。═1D）的成人和兒科患者的3期T1D發(fā)作，僅用于靜脈注射

 

2022年11月17日，美國FDA批準(zhǔn)了Tzield®的上市，用于延遲8歲及以上患有2期1型糖尿病（T1D）的成人和兒科患者的3期T1D發(fā)作。而Tzield的上市，給T1D患者帶來了福音，也在一定程度上減緩了注射藥物和檢測(cè)的頻率。

 

I型糖尿病是由胰島素缺乏引起的一種疾病，在以往的治療中，只能通過實(shí)時(shí)監(jiān)控血糖、外源性注入胰島素等方式達(dá)到降血糖的作用。作為一種靶向CD3的單克隆抗體，Tzield可在源頭上促進(jìn)胰島素的分泌，從而達(dá)到降血糖的作用。

而Tzield從開發(fā)到上市，也是幾經(jīng)轉(zhuǎn)手，早在2007年，禮來看中了這款藥物，但是隨著2011年III期臨床的失敗，這款藥似乎成了棄子，好在Provention Bio的接手，并最終推動(dòng)其登頂上市。

 

10  全球首款針對(duì)LAG-3的免疫療法—Opdualag

 

通用名：nivolumab和relatilimab-rmbw

商品名：Opdualag

企業(yè)名稱：百時(shí)美施貴寶（BristolMyers Squibb，BMS）

上市時(shí)間：2022年3月18日

適應(yīng)癥：用于治療12歲或以上患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和兒童患者

 

2022年3月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Opdualag的上市，用于治療12歲或以上患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和兒童患者。這是首款針對(duì)LAG-3的藥物，同時(shí)，也標(biāo)志著免疫檢查點(diǎn)抑制劑迎來了新成員。

 

Opdualag是由LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑共同組成的免疫療法，其中LAG-3和PD-1均可以幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。對(duì)比單獨(dú)使用PD-1抑制劑（nivolumab），當(dāng)兩者共用時(shí)，患者生存期增加一倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)率也大大降低。針對(duì)LAG-3免疫療法的成功，表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑迎來了新的靶點(diǎn)。目前也有高達(dá)20多款靶向LAG-3的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。