加速測(cè)試Accelerated Testing
旨在通過(guò)使用夸大的儲(chǔ)存條件作為正式穩(wěn)定性研究的一部分，來(lái)提高API或成品藥的化學(xué)降解或物理變化速率的研究。加速穩(wěn)定性研究是否在 25 °C ± 2 °C/60% 相對(duì)濕度 ± 5% 相對(duì)濕度，或 30 °C ± 2 °C/65% 相對(duì)濕度 ± 5% 相對(duì)濕度，或 30 °C ± 2 °C/75% 相對(duì)濕度 ± 5% 相對(duì)濕度下進(jìn)行，取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。也可在更嚴(yán)酷的加速條件下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。
壓力測(cè)試 Stress Testing
原料藥的壓力測(cè)試可以幫助識(shí)別可能的降解產(chǎn)物，這反過(guò)來(lái)可以幫助理解降解途徑和分子的內(nèi)在穩(wěn)定性，并驗(yàn)證所用分析方法和穩(wěn)定性評(píng)估。
涵括設(shè)計(jì) Bracketing Design
一種特殊的穩(wěn)定性研究，僅在設(shè)計(jì)空間（例如強(qiáng)度、容器尺寸或填充）的極端條件下取樣分析。該設(shè)計(jì)假設(shè)任何中間水平的穩(wěn)定性都由測(cè)試的極端值的穩(wěn)定性來(lái)表示。
矩陣設(shè)計(jì)Matrixing Design
一種特殊的穩(wěn)定性研究，以便在指定時(shí)間點(diǎn)測(cè)試所有因素組合的子集。在隨后的時(shí)間點(diǎn)，測(cè)試所有因素組合的另一個(gè)樣本子集。
復(fù)驗(yàn)期 Re-test date
檢查原料藥樣品以確保該材料仍符合規(guī)格，并因此適用于成品藥生產(chǎn)的日期。
根據(jù) ICH 指南，提交數(shù)據(jù)時(shí)的存儲(chǔ)條件和最短時(shí)間段
長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究*：25°C ± 2°C/ 60% RH ± 5% RH 或 30°C ± 2°C/ 65% RH ± 5% RH（12 個(gè)月）
中期穩(wěn)定性研究*：30°C ± 2°C/ 65% RH ± 5% RH（6 個(gè)月）
加速穩(wěn)定性研究：40°C ± 2°C/ 75% RH ± 5% RH（6 個(gè)月）
*如果 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 是長(zhǎng)期條件，則沒(méi)有中期條件。如果在 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH 下進(jìn)行長(zhǎng)期研究，并且在加速存儲(chǔ)條件下 6 個(gè)月測(cè)試期間（任何時(shí)間）出現(xiàn)“顯著變化”，則需要在中間存儲(chǔ)條件下進(jìn)行額外測(cè)試，應(yīng)根據(jù)重大變更標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行和評(píng)估。原料藥的“重大變化”被定義為不符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
In-use穩(wěn)定性
In-use穩(wěn)定性測(cè)試的目的是建立一個(gè)時(shí)間段，在此期間可以使用多劑量產(chǎn)品，同時(shí)在打開(kāi)容器后，剩余的的產(chǎn)品可以將質(zhì)量保持在可接受的規(guī)格范圍內(nèi)。
穩(wěn)定性研究中的“顯著變化”
一般而言，成品藥的“顯著變化”定義為滿(mǎn)足以下標(biāo)準(zhǔn)之一：
1.API測(cè)定值較初始值有 5% 的變化；或在使用生物或免疫程序時(shí)未能達(dá)到效力的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
2.降解產(chǎn)物超標(biāo)。
3.未能滿(mǎn)足外觀(guān)、物理屬性和功能測(cè)試的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（例如，顏色、相分離、再懸浮性、結(jié)塊、硬度、每次啟動(dòng)的劑量輸送）； 然而，在加速條件下可能會(huì)發(fā)生一些物理屬性的變化（例如，栓劑軟化，乳膏融化）。
4.pH值不符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
5.12劑次溶出度不合格標(biāo)準(zhǔn)。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
在適用的情況下，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法來(lái)分析長(zhǎng)期初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 該分析的目的是建立一個(gè)高度可信的復(fù)驗(yàn)期（re-test date）或保質(zhì)期（shelf lief），在此期間，藥品的屬性將保持在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。
FDA 關(guān)于ANDA穩(wěn)定性指南問(wèn)答
1.ANDA可以提交6個(gè)月的加速穩(wěn)定性和6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)嗎？
是的。 ANDA（Abbreviated New Drug Application，簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)）申請(qǐng)人在提交時(shí)應(yīng)提交6個(gè)月的加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和6個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。但是，如果6個(gè)月的加速數(shù)據(jù)顯示任何屬性發(fā)生重大變化或失效，申請(qǐng)人還應(yīng)在提交時(shí)提交6個(gè)月的中間數(shù)據(jù)。
2.如果加速穩(wěn)定性條件失敗，應(yīng)在何時(shí)開(kāi)始終其穩(wěn)定性研究？
ANDA 申請(qǐng)人應(yīng)同時(shí)啟動(dòng)加速、中期和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，以便在加速穩(wěn)定性研究失敗時(shí)提供其它所需數(shù)據(jù)。
3.如果加速條件下的三個(gè)批次中有一個(gè)出現(xiàn)顯著變化，應(yīng)如何處理？
如果加速數(shù)據(jù)顯示一個(gè)或多個(gè)批次的任何屬性發(fā)生顯著變化或失敗，申請(qǐng)人應(yīng)提交所有三個(gè)批次的中期數(shù)據(jù)。此外，提交的內(nèi)容應(yīng)包含失敗分析（即關(guān)于穩(wěn)定性研究中觀(guān)察到的失敗的討論）。
4.未經(jīng)仿制藥辦公室 (OGD，Office of Generic Drugs) 事先批準(zhǔn)，是否可以使用涵括設(shè)計(jì) Bracketing Design和/或矩陣設(shè)計(jì)Matrixing Design來(lái)確定原始 ANDA 的穩(wěn)定性包裝配置？
是的。應(yīng)該遵循ICH的行業(yè)指南，了解用于新原料藥和成品藥穩(wěn)定性測(cè)試中關(guān)于Q1D 涵括設(shè)計(jì)和矩陣設(shè)計(jì)的可用性。
5.在審核周期內(nèi)，申請(qǐng)是否需要更新12個(gè)月的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)？
如果提交的數(shù)據(jù)令人滿(mǎn)意，而且能夠按照ICH Q1E提供數(shù)據(jù)評(píng)估和適當(dāng)?shù)某兄Z，F(xiàn)DA 將根據(jù) ICH Q1E 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估指南的建議，在授予藥物批準(zhǔn)時(shí)，給予長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)兩倍的保質(zhì)期（最長(zhǎng) 24 個(gè)月）。請(qǐng)參考 ICH Q1E 中附錄A的決策樹(shù)。 ANDA 應(yīng)在審查周期內(nèi)更新 12 個(gè)月的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。
6.中試批量（pilot batch）的兩批成品藥是否足以支持簡(jiǎn)單劑型的 ANDA 的穩(wěn)定性？
根據(jù) FDA 穩(wěn)定性指南，申請(qǐng)人應(yīng)提交三個(gè)中試批次的數(shù)據(jù)，或者應(yīng)提交兩個(gè)中試批次和一個(gè)小批次的數(shù)據(jù)。這適用于所有劑型。如果中試批次的規(guī)模不符合 ICH 的建議，申請(qǐng)人應(yīng)提供理由。
7.建議的保質(zhì)期應(yīng)該如何計(jì)算？ 6 個(gè)月的加速數(shù)據(jù)是否等于 24 個(gè)月的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)？
ICH Q1E 原則可應(yīng)用于計(jì)算保質(zhì)期。來(lái)自三個(gè) ANDA 提交批次（即 6 個(gè)月）的數(shù)據(jù)、滿(mǎn)足所有標(biāo)準(zhǔn)的加速數(shù)據(jù)（根據(jù) ICH Q1A(R2) 沒(méi)有顯著變化）和 12 個(gè)月無(wú)可變性的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)不需要統(tǒng)計(jì)評(píng)估，并且在適當(dāng)?shù)?ldquo;批準(zhǔn)后穩(wěn)定性承諾”的基礎(chǔ)上，可用于支持外推至 24 個(gè)月的保質(zhì)期。
8.當(dāng)專(zhuān)利即將到期并且沒(méi)有批準(zhǔn)的 ANDA 時(shí)，是否可以提交 3 個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)并承諾在可用時(shí)提供 6 個(gè)月的數(shù)據(jù)嗎？
否。無(wú)論專(zhuān)利如何，都應(yīng)遵循 FDA 穩(wěn)定性指南中的數(shù)據(jù)建議。
9.作為 ANDA 的一部分提交的三個(gè)中試批次，在銷(xiāo)毀前需要儲(chǔ)存多長(zhǎng)時(shí)間？
一般來(lái)說(shuō)，ANDA 提交的批次樣品應(yīng)在 ANDA 批準(zhǔn)后保存 1 年，用于生物等效性研究的藥品樣品必須按照 21 CFR 320.38 和 21 CFR 320.63 中列出的要求進(jìn)行保存。
此外，關(guān)于處理和保留 BA 和 BE 測(cè)試樣品的行業(yè)指南可能有助于處理來(lái)自相關(guān)生物利用度和生物等效性研究的保留樣品的程序。在 21 CFR 211.170 (a) 和 (b)，儲(chǔ)備樣品中討論了有關(guān)樣品數(shù)量（用于保留目的）的其他信息。
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