核酸藥物又稱核苷酸類藥物，主要在基因水平上發(fā)揮作用。核酸類藥物可直接作用于引起疾病的分子，并通過調(diào)節(jié)身體功能緩解疾病的癥狀，而無需操縱基因組，在抗病毒、抗腫瘤、抗代謝紊亂方面顯示了獨有的作用。
目前，全球獲批上市的核酸藥物共有16款，包括14款小核酸藥物（其中3款已退市）和2款mRNA疫苗。覆蓋了抗病毒、抗腫瘤或心臟與代謝性疾病、肝臟疾病以及多種罕見病等領(lǐng)域。小核酸藥物的商業(yè)化成功和mRNA藥物在新冠疫情中的大放異彩，更是讓核酸藥被認為是“除小分子藥和抗體藥之外的第三次制藥浪潮”。
盡管國內(nèi)外核酸藥物產(chǎn)業(yè)如火如荼，呈爆發(fā)之勢，核酸藥物產(chǎn)業(yè)仍存在亟待解決的技術(shù)壁壘，其不穩(wěn)定性、免疫原性、細胞攝取效率低、內(nèi)吞體逃逸難等缺陷都限制了核酸藥物作為一種新的治療模式的有效性。這里以小核酸和mRNA的研發(fā)挑戰(zhàn)舉例說明。
mRNA藥物研發(fā)挑戰(zhàn)
1、mRNA 設計序列優(yōu)化
編碼序列和非編碼序列都可以被優(yōu)化。通過優(yōu)化編碼序列可以提高mRNA的翻譯效率。優(yōu)化非編碼序列也可以增加翻譯效率和mRNA的穩(wěn)定性，但序列優(yōu)化過程需要特定的技術(shù)和經(jīng)驗。
2、核苷修飾
免疫系統(tǒng)可以識別未經(jīng)修飾的單鏈RNA,引起蛋白表達下降及反應原性的產(chǎn)生，可通過引入修飾核苷酸提高翻譯效率，最常用的修飾核苷一N1-甲基假尿苷， 需要經(jīng)過專利許可。
3、mRNA的遞送難度
由于mRMA 分子量較大而且?guī)ж撾姾?，很難穿透也帶負電荷的細胞膜上的脂質(zhì)雙分子層。此外，mRNA客易被免疫系統(tǒng)細胞所吞噬以及被核酸酶降解，以及存在胞內(nèi)釋放等難題。所以制備個性化癌癥疫苗還面臨著遞送系統(tǒng)的選擇問題。
4、LNP遞送系統(tǒng)的合成設計
脂質(zhì)納米顆粒(LNP) 是目前臨床上最先進的mRNA傳遞載體，具有較高的可行性和可申請專利性。但需要通過優(yōu)化合成設計以解決其自身毒性及容易聚集和泄露等問題。
5、mRNA的純度
mRNA的純度對療效和安全性有很大影響，生產(chǎn)過程中需要開發(fā)高效純化方法以提高mRNA純度，去除雙鏈RNA、截斷的mRNA和DNA等雜質(zhì)殘留。
6、顆粒大小的一致性
mRNA粒徑的一致性可以提升遞送系統(tǒng)LNP的穩(wěn)定性。
7、包封效率
在大規(guī)模生產(chǎn)中，特定的封裝技術(shù)可以提升包封效率，確保質(zhì)量穩(wěn)定并節(jié)省生產(chǎn)成本。
小核酸藥物研發(fā)挑戰(zhàn)
1、靶向特異性差，藥物遞送效率低
靶向能力不足導致靶部位的小核酸藥物濃度低，迫使給藥劑量增高。
2、脫靶毒性
小核酸藥物與非靶標RNA結(jié)合引發(fā)的毒性或者在非靶器官或組織的富集引發(fā)的潛在毒性。
3、免疫介導的毒性
免疫反應介導的毒性來源于PKR、TLR3、TLR7等受體對T外源性小核酸的識別。
4、納米顆粒介導的毒性
納米遞送成分本身或降解后的成分都可能引發(fā)潛在的毒性作用。
5、血清穩(wěn)定性差
裸露的RNA容易被血漿和組織中的核酸酶降解，或被腎臟快速過濾清除排出體外使得小核酸藥物在體內(nèi)循環(huán)的時間很短。
6、組織和細胞穿透性低
裸露的RNA由于表面有多負電荷導致無法自由穿過細胞膜，入胞困難。
7、細胞內(nèi)交通與核內(nèi)體逃逸
進入細胞以后，小核酸藥物容易困在核內(nèi)體中無法被釋放到細胞質(zhì)中發(fā)揮作用，且小核酸藥物釋放只持續(xù)在入胞后相對較短的時間窗。
8、RNA化學修飾方法要求嚴格
小核酸藥物與胞內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)合遵循嚴格的機制，對于RNA的修飾需要保持其原有的功能特性。
9、藥物規(guī)模性生產(chǎn)難度大
小核酸藥物的生產(chǎn)過程中，用到的各種原材料和設備都需要具備大規(guī)模的生產(chǎn)能力才能實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化。在擴大生產(chǎn)的過程中需考慮產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量、生產(chǎn)速度和成本等多方面，限制強。
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