由于元素雜質(zhì)本身不能為患者提供任何的治療作用，且超過(guò)每日允許暴露量（PDE）會(huì)產(chǎn)生一定的毒副作用，甚至有些元素雜質(zhì)在低于毒性閾值的情況下也可能會(huì)影響藥品的其他質(zhì)量屬性（如對(duì)原料藥降解有催化作用）。因此，藥品研發(fā)過(guò)程中應(yīng)盡可能基于質(zhì)量出發(fā)擬定相應(yīng)的元素雜質(zhì)控制策略，不建議一概而論。
2、元素雜質(zhì)的來(lái)源
①在原料藥、輔料或其他藥品組分生產(chǎn)中有意添加的元素（如催化劑）的殘留。
②非有意添加但在藥品生產(chǎn)所用的原料藥、水或輔料（物料）中可能存在的元素雜質(zhì)。
③生產(chǎn)設(shè)備可能引入到原料藥或制劑中的元素雜質(zhì)。
④包裝系統(tǒng)可能浸出至原料藥和制劑中的元素雜質(zhì)。
3、元素雜質(zhì)的分類
根據(jù)元素的毒性（PDE）及其在藥品中出現(xiàn)的可能性，分為4類。
1 類：人體毒素，在藥品生產(chǎn)中應(yīng)限制使用或禁用，包括鉛（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、鎘（Cd）。
2 類：給藥途徑依賴型的人體毒素，根據(jù)它們出現(xiàn)在藥品中的相對(duì)可能性，進(jìn)一步分為2A和2B兩個(gè)亞類。2A類元素出現(xiàn)在藥品中的相對(duì)可能性高，包括鈷（Co）、鎳（Ni）、釩（V）。2B類元素豐度較低并且與其他物料共生的可能性較低，除非在原料藥、輔料或其他藥品組分生產(chǎn)中有意添加這些元素，否則無(wú)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。包括：銀（Ag）、金（Au）、銥（Ir）、鋨（Os）、鈀（Pd）、鉑（Pt）、銠（Rh）、硒（Se）和鉈（Tl）。
3 類：此類元素口服給藥途徑的毒性相對(duì)較低（高PDE值，通常＞500μg/天），但在吸入和注射給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中仍需考慮。除非有意添加，否則口服給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中不需要考慮。包括：鋇（Ba）、鉻（Cr）、銅（Cu）、鋰（Li）、鉬（Mo）、銻（Sb）和錫（Sn）。
其他元素：固有毒性低和區(qū)域監(jiān)管差異，PDE值未被確定。如鋁（Al）、硼（B）、鈣（Ca）、鐵（Fe）、鉀（k）、鎂（Mg）、錳（Mn）、鈉（Na）、鎢（W）和鋅（Zn）。
4、元素雜質(zhì)限度計(jì)算公式
元素雜質(zhì)限度計(jì)算公式一般都是基于下列公式，但是其中PDE的確定需要考慮各種因素。
公式中藥品日劑量一般選10g/day或?qū)嶋H制劑的最大日攝入劑量（包括原料藥和輔料之和）。PDE確定需要考慮各種因素，如藥品中元素可能的氧化價(jià)態(tài)、可獲得的人體暴露量和安全性數(shù)據(jù)、最相關(guān)的動(dòng)物研究、給藥途徑、相關(guān)終點(diǎn)等。目前，比較常用的PDE計(jì)算公式多是基NOAEL/LOAEL進(jìn)行計(jì)算，具體如下：
PDE=NOAEL×50Kg/（F1×F2×F3×F4×F5）
PDE=LOAEL×50Kg/（F1×F2×F3×F4×F5）
NOAEL：未見反應(yīng)劑量/未見不良反應(yīng)劑量；
LOAEL:最低可見反應(yīng)劑量/最低可見不良反應(yīng)劑量。
F1：不同屬種間外推的調(diào)整因子（人：1；大鼠：5；小鼠：12；犬：2；兔：2.5； 猴：3；其他動(dòng)物：10）；
F2=10；不同個(gè)體差異的調(diào)整因子；
F3：短期暴露毒性研究的調(diào)整因子（10：較短期的研究；5：嚙齒類3個(gè)月或非嚙齒類2年研究；2：嚙齒類6個(gè)月或非嚙齒類3.5年研究；1：嚙齒類或兔1年，貓、犬和猴為7年的研究或用于涵蓋全部器官形成期的生殖研究）
F4：嚴(yán)重毒性的調(diào)整因子（1：與母體毒性相關(guān)的胎兒毒性；5：與母體毒性無(wú)關(guān)的胎兒毒性或與母體毒性相關(guān)的致畸作用；10：與母體毒性無(wú)關(guān)的致畸作用）
F5：NOEL未建立時(shí)的調(diào)整因子。
在特定情況下，元素雜質(zhì)水平可以高于既定PDE值，如間隔給藥、短期給藥（如：30 天或更短）、 特殊適應(yīng)癥（如：危及生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見?。┑取＿@種情況，推薦采用次因子法提高元素雜質(zhì)限度水平，即將調(diào)整因子F2細(xì)分為兩個(gè)次因子，一個(gè)代表毒動(dòng)學(xué)（TK）， 一個(gè)代表毒效學(xué)，具體詳見ICH-Q3D。
5、元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
5.1 潛在元素雜質(zhì)的識(shí)別
①由有意添加的催化劑和無(wú)機(jī)試劑引入的潛在元素雜質(zhì)。
②可能存在于原料藥或輔料（物料）中的潛在元素雜質(zhì)，如口服給藥可能存在1類和2A類，對(duì)于注射和吸入給藥途徑，需評(píng)估1類、2A類和3類元素。
③由生產(chǎn)設(shè)備引入的潛在元素雜質(zhì)。此來(lái)源元素雜質(zhì)的貢獻(xiàn)有限，工藝知識(shí)的應(yīng)用、設(shè)備選擇、設(shè)備認(rèn)證及GMP控制都能保證來(lái)自生產(chǎn)設(shè)備的元素雜質(zhì)的貢獻(xiàn)較低。
④包裝系統(tǒng)中浸出的元素雜質(zhì)。元素被浸出進(jìn)入固體制劑的可能性極小，無(wú)需在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中進(jìn)一步考察。液體和半固體制劑在有效期內(nèi)元素雜質(zhì)從包裝系統(tǒng)中浸出的可能性高，應(yīng)對(duì)包裝系統(tǒng)的潛在浸出物進(jìn)行研究。
⑤在生產(chǎn)過(guò)程中使用純化水或注射用水，純化水或注射用水符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，可降低水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。
5.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中考慮的元素
5.3 元素雜質(zhì)的每日允許暴露量
5.4 評(píng)估
①風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程未識(shí)別出任何潛在的元素雜質(zhì)，應(yīng)記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論和支持性信息及數(shù)據(jù)。
②風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中識(shí)別出一個(gè)或多個(gè)潛在的元素雜質(zhì)，對(duì)于該過(guò)程中識(shí)別出的任何元素雜質(zhì)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均需考慮元素雜質(zhì)來(lái)源多樣性，并記錄評(píng)估結(jié)論和支持性信息。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)來(lái)源：先驗(yàn)知識(shí)、公開發(fā)表的文獻(xiàn)、相似工藝數(shù)據(jù)、供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)、在后續(xù)工藝過(guò)程中清除元素雜質(zhì)的有效性、元素的天然豐度、制劑組分的檢驗(yàn)、制劑的檢驗(yàn)等。
5.5 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程總結(jié)
將藥品中元素雜質(zhì)PDE值的30%定義為控制閾值，并作為實(shí)測(cè)元素雜質(zhì)水平顯著性的衡量指標(biāo)；控制閾值可用于評(píng)估該雜質(zhì)是否需要額外控制，可通過(guò)提供3批代表性生產(chǎn)規(guī)模或6批代表性中試規(guī)模的組分或藥品的數(shù)據(jù)來(lái)建立要元素雜質(zhì)水平和變異性。
5.5.1 元素雜質(zhì)的測(cè)定方法及方法學(xué)內(nèi)容
測(cè)定方法有：石墨爐原子吸收光譜法、火焰原子吸收光譜法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)等。
方法學(xué)內(nèi)容：專屬性、檢測(cè)線和定量限、線性、重復(fù)性和回收率。
5.5.2 元素雜質(zhì)的控制
當(dāng)元素雜質(zhì)超過(guò)控制閾值時(shí)，需要采取額外的措施來(lái)確保元素雜質(zhì)水平不超過(guò)PDE值，包括以下措施：
①調(diào)整生產(chǎn)工藝步驟，通過(guò)特定或非特定的純化步驟將元素雜質(zhì)降低至控制閾值之下。
②建立輔料或物料（如合成中間體）的標(biāo)準(zhǔn)限度。
③建立原料藥的標(biāo)準(zhǔn)限度。
④建立制劑的標(biāo)準(zhǔn)限度。
⑤選擇合適的包裝系統(tǒng)。
⑥對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行定期檢測(cè)。
6、某原料藥元素雜質(zhì)評(píng)估示例
6.1 潛在元素雜質(zhì)的識(shí)別
①除催化劑鈀炭外，其余物料均不含刻意添加的元素雜質(zhì)。因此催化劑鈀炭中的鈀殘留應(yīng)重點(diǎn)考慮；
②化學(xué)反應(yīng)過(guò)程和后續(xù)處理過(guò)程均不涉及激烈的反應(yīng)和強(qiáng)腐蝕性或者極端環(huán)境（高溫高壓等），溶劑和試劑以及反應(yīng)液難以對(duì)設(shè)備和管道造成侵蝕，不會(huì)產(chǎn)生元素雜質(zhì)污染產(chǎn)品；
③工藝中用到大量的飲用水可能還有一定的鐵，中和用碳酸氫鈉中的鈉，會(huì)在大量水清洗和溶劑溶解后離心清洗中去除，特別是粗品和精制品制備時(shí)不使用水，僅采用甲醇和二氯甲烷作為結(jié)晶溶劑，鐵、鈉等元素雜質(zhì)存在的幾率極低，同時(shí)鐵和鈉作為其他類元素，毒性相對(duì)較低不用進(jìn)一步考慮。
④生產(chǎn)工藝過(guò)程中與物料接觸的部件材質(zhì)主要為304型號(hào)不銹鋼，304型號(hào)不銹鋼所含成分為鐵、鎳、錳和鉻，它們?cè)诠に囘^(guò)程中和GMP條件下，特別是常規(guī)反應(yīng)對(duì)直接接觸部分影響小，同時(shí)因兩步精制僅使用溶劑甲醇和二氯甲烷結(jié)晶。不銹鋼中的四種元素進(jìn)入產(chǎn)品可能性很低，而且鐵、錳屬于其他元素類，鉻屬于3類元素，因這三種元素的毒性較低可以不做進(jìn)一步篩查，但鎳作為2A類元素豐度稍高需要進(jìn)一步測(cè)試評(píng)估。
6.2生產(chǎn)設(shè)備評(píng)估
原料藥A生產(chǎn)過(guò)程中使用到的設(shè)備和器具，并列出了這些材質(zhì)中可能存在的元素雜質(zhì)見表：
|
設(shè)備名稱 |
設(shè)備材質(zhì) |
涉及步驟 |
可能存在的元素 |
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***反應(yīng)罐/反應(yīng)釜 |
搪玻璃 |
*** |
鐵/鋁/銅 |
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***離心機(jī) |
304不銹鋼 |
*** |
鐵/鎳/錳/鉻 |
|
離心濾布 |
粗滌綸 |
*** |
無(wú) |
|
離心濾布 |
紡稠 |
*** |
無(wú) |
|
熱風(fēng)循環(huán)烘箱、真空干燥箱 |
304不銹鋼 |
*** |
鐵/鎳/錳/鉻 |
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活性炭過(guò)濾器 |
304不銹鋼 |
|
鐵/鎳/錳/鉻 |
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鈦棒過(guò)濾器 |
304不銹鋼 |
|
鐵/鎳/錳/鉻/鈦 |
|
連接管道 |
碳鋼 |
*** |
鐵/碳/硅/錳/硫 |
|
連接管道 |
304不銹鋼 |
*** |
鐵/鎳/錳/鉻 |
|
連接管道 |
PVC |
*** |
無(wú) |
從設(shè)備材質(zhì)和生產(chǎn)工藝以及GMP管理結(jié)合來(lái)考慮，設(shè)備設(shè)施和管道以及工具等與物料直接接觸的部分很難進(jìn)入物料并傳遞到成品中，即便有極微量的元素進(jìn)入也會(huì)被后續(xù)工序去除。同時(shí)，根據(jù)ICH Q3D，鐵、錳、鋁、鈦、硅、硫?qū)儆谄渌仡悾t和銅屬于3類元素，因這八種元素的毒性較低且沒有在生產(chǎn)過(guò)程中特地加入，可以不做進(jìn)一步篩查。因極微量的鉛、鎘、砷和汞廣泛存在有人體毒性，屬于1類元素雜質(zhì)，而鎳屬于2A類元素雜質(zhì)，故鉛、鎘、汞、砷和鎳需要進(jìn)一步進(jìn)行篩查。
6.3 生產(chǎn)物料評(píng)估
對(duì)所有原輔料供應(yīng)商的物料進(jìn)行元素雜質(zhì)的問卷調(diào)查，調(diào)查結(jié)果結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和元素測(cè)試情況進(jìn)行了匯總，結(jié)果見下表：
|
物料 |
生產(chǎn)商 |
用途 |
可能含有的元素雜質(zhì) |
|
起始原料 |
*** |
起始物料 |
鈉鎂鉀 |
|
冰醋酸 |
*** |
反應(yīng)試劑 |
鉛、砷 |
|
醋酐 |
*** |
反應(yīng)試劑 |
鐵 |
|
甲醇 |
*** |
反應(yīng)試劑 |
無(wú) |
|
鹽酸 |
*** |
反應(yīng)試劑 |
鐵、砷 |
|
鈀碳 |
*** |
反應(yīng)催化劑 |
鈀、鐵、鉛、銅 |
|
飲用水 |
***自來(lái)水公司 |
反應(yīng)試劑 |
砷、鉻、汞、鉛、鎘、鋁、鐵、錳、銅、鋅、硒 |
|
碳酸氫鈉 |
*** |
反應(yīng)中和 |
鐵、鈣、砷 |
|
活性炭 |
*** |
脫色 |
鐵、鉛 |
|
無(wú)水乙醇 |
*** |
反應(yīng)試劑 |
鉛 |
起始原料生產(chǎn)中使用了含鎂的格氏試劑做催化劑，但是格氏反應(yīng)后經(jīng)過(guò)后續(xù)多個(gè)步驟的處理，如水解反應(yīng)，洗滌，精制等等，因此殘留的鎂有限。生產(chǎn)過(guò)程中使用了碳酸氫鈉和碳酸鉀，此類無(wú)機(jī)物均溶于水，很容易在后續(xù)一系列的處理過(guò)程中去除。同時(shí)，鎂、鈉、鉀作為其他元素毒性較低。因此，僅對(duì)起始原料中砷鉻汞鉛等1類元素需要考慮。
冰醋酸的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素處理，符合國(guó)標(biāo)“GB1886.10-2015食品添加劑 冰乙酸”的要求，其中砷和重金屬以鉛計(jì)的限度分別為1ppm和2ppm，實(shí)際測(cè)定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗醋酸約53kg。砷和鉛作為I類元素需要進(jìn)行考慮。
醋酐的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素處理，符合國(guó)標(biāo)“GB10668-2000 工業(yè)醋酐”的要求，其中僅元素鐵的限度為2ppm，實(shí)際測(cè)定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗醋酐約76kg。鐵作為其他類元素，其毒性較低，因此不會(huì)造成風(fēng)險(xiǎn)。
甲醇的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和“GB338-2011工業(yè)用甲醇”的要求，沒有控制金屬元素的指標(biāo)?？紤]是精制用溶劑，本公司制定了遠(yuǎn)嚴(yán)格于國(guó)標(biāo)的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)測(cè)試符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗甲醇約1400kg，僅做為溶劑，因此不會(huì)造成風(fēng)險(xiǎn)。
鹽酸的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素處理，根據(jù)其的出廠檢驗(yàn)報(bào)告，且符合GB320-93工業(yè)用合成鹽酸標(biāo)準(zhǔn)，鐵和砷有控制，限度分別為2%和1ppm。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗鹽酸300kg。鐵作為其他類元素毒性較低，而砷作為I類元素需要考慮引入產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。
鈀炭的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素處理，但鈀原料中包含一定量的鐵、鉛、銅，其符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB23518-2009標(biāo)準(zhǔn)要求，元素雜質(zhì)主要是鐵/鉛/銅，每種雜質(zhì)要求不得過(guò)5%，供應(yīng)商進(jìn)行了主成分鈀的測(cè)試。因鐵銅為其他類元素毒性較低，因此需要嚴(yán)格控制鈀殘留和鉛殘留問題。
碳酸氫鈉的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和“GB1606-2008”的要求，其中元素鐵的限度為50ppm，鈣不得過(guò)0.05%，砷不得過(guò)1ppm，實(shí)際測(cè)定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗碳酸氫鈉約70kg。鐵和鈣作為其他類元素毒性較低，而砷作為I類元素需要進(jìn)一步考慮。
飲用水在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中作為水析介質(zhì)和無(wú)機(jī)雜質(zhì)清洗的溶劑。本公司飲用水是由XX市自來(lái)水公司統(tǒng)一提供的，本公司按照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)每月測(cè)試合格，也每年一次委托外部有資質(zhì)的單位全檢，結(jié)果符合GB5749-2006，具體數(shù)據(jù)見下表。
飲用水中元素雜質(zhì)測(cè)試信息表
每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗飲用水約2300kg，因飲用水使用量大，本公司根據(jù)測(cè)試結(jié)果計(jì)算各元素完全進(jìn)入成品中的理論含量見上表理論總量。由上述結(jié)果可知，即使全部進(jìn)入原料藥中也遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于ICHQ3D指南可接受標(biāo)準(zhǔn)，事實(shí)上經(jīng)過(guò)后續(xù)一系列的溶解、分離、精制其基本會(huì)得到去除。同時(shí)根據(jù)ICHQ3D指南鉻、錳、銅、鋅、硒和鋁作為3類或其它元素毒性較低，且含量低不考慮。故飲用水引入需要考慮砷，鎘，汞，鉛等分布較廣元素的殘留問題。
活性炭的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素處理，其放行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定重金屬限度不得過(guò)30ppm；供應(yīng)商提供的COA上顯示控制鐵不得過(guò)0.05%。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗活性炭1-2kg。鐵作為其他類元素毒性較低，因此不會(huì)造成風(fēng)險(xiǎn)。
乙醇的供應(yīng)商在生產(chǎn)過(guò)程中沒有增加額外的元素去處理，符合國(guó)標(biāo)“GB30610-2014食品添加劑 乙醇”的要求，其中控制重金屬以鉛計(jì)的限度為0.8ppm，實(shí)際測(cè)定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗乙醇約80kg。鉛作為I類元素需要進(jìn)行考慮。
6.4 環(huán)境的評(píng)估
本公司生產(chǎn)場(chǎng)地位于XXXX工業(yè)園區(qū)內(nèi)，園區(qū)內(nèi)企業(yè)以制劑和原料藥以及醫(yī)藥中間體生產(chǎn)為主。本公司處于園區(qū)的上風(fēng)口，上風(fēng)口方向遠(yuǎn)處均為居民區(qū)，上風(fēng)口和平行方向附近沒有粉塵產(chǎn)生，特別是含有元素雜質(zhì)的粉塵。本產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域的門窗通常處于關(guān)閉狀態(tài)，特別是原料藥最終暴露在空氣中的工序均是在D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行的，且時(shí)間相對(duì)很短，故從空氣中帶入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)極低。
6.5 包裝材料的評(píng)估
原料藥A的內(nèi)包材為雙層低密度聚乙烯袋，用塑料扎帶密封，外包材為紙板桶。鑒于原料藥A是固體原料藥，元素雜質(zhì)從低密度聚乙烯袋遷移到產(chǎn)品中的可能性非常小。因此不需要進(jìn)行更深入的評(píng)估。另外，低密度聚乙烯袋生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過(guò)程中，未刻意添加元素雜質(zhì)。生產(chǎn)商提供的申明明確其確實(shí)未添加輔助材料，且符合低密度聚乙烯袋包材標(biāo)準(zhǔn)要求，因此包裝材料引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)也極低。
6.6 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)
綜上所述，從生產(chǎn)工藝、物料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境和包裝材料五個(gè)方面一一評(píng)估后，確定了原料藥A中需要考察的元素及限度要求，詳見下表4。
對(duì)工藝驗(yàn)證批原料藥中的鈀殘留進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果均為＜1ppm。對(duì)原料藥工藝驗(yàn)證連續(xù)前3個(gè)批次的1類和2A元素雜質(zhì)進(jìn)行了測(cè)試，3批的測(cè)試數(shù)據(jù)基本一樣，具體結(jié)果見下表：
本公司經(jīng)過(guò)評(píng)估后對(duì)原料藥A制定了以下控制策略：一是對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中用到的催化劑鈀炭的鈀殘留指標(biāo)訂入原料藥A的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度為不得過(guò)10ppm，從而控制成品中鈀的殘留量，作為產(chǎn)品放行的常規(guī)測(cè)試指標(biāo)之一；二對(duì)1類元素砷鎘汞鉛和2A類元素，因其測(cè)試結(jié)果小于ICHQ3D限度指標(biāo)的30%，不納入原料藥A的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)，但是作為定期評(píng)估項(xiàng)目，檢測(cè)頻率為2年/次，每次測(cè)試原料藥A連續(xù)三個(gè)批次，測(cè)試結(jié)果納入原料藥A的年度質(zhì)量回顧內(nèi)容并評(píng)估。同時(shí)，本公司規(guī)定至少在以下變更情況，原料藥A的元素雜質(zhì)需要重新評(píng)估，如：元素雜質(zhì)的測(cè)試方法改變；鈀炭供應(yīng)商或鈀炭濃度發(fā)生變化；鈀炭催化工序及后續(xù)工序的工藝發(fā)生變化等等。
參考文獻(xiàn)：
[1] ICH-Q3D（R1）；
[2] ICH-Q3C（R8）；
[3] EP通則5.20. Metal catalyst or metal reagent residues；
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
