近期，西北工業(yè)大學(xué)李鵬教授、王騰蛟副教授和南京郵電大學(xué)范曲立教授在 Bioactive Materials 雜志上合作發(fā)表綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了聚合物基硫化氫（H2S）智能遞送體系的生物醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用進(jìn)展。作者從硫化氫的濃度依賴性生理作用出發(fā)，指出精準(zhǔn)調(diào)控硫化氫在病理部位的遞送是增強(qiáng)其治療作用的關(guān)鍵，圍繞主動(dòng)靶向、病理微環(huán)境響應(yīng)、外源性調(diào)控及成像引導(dǎo)策略，詳細(xì)總結(jié)了智能硫化氫遞送體系目前在治療心血管疾病、炎癥性疾病、組織缺損、惡性腫瘤、細(xì)菌感染等方面的最新研究進(jìn)展，指出當(dāng)前該領(lǐng)域研究面臨的挑戰(zhàn)，并對(duì)硫化氫療法的未來研究與應(yīng)用進(jìn)行了展望。
一、研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介
硫化氫是一種重要的氣體信號(hào)分子，在人體諸多生理及病理過程（如心血管疾病、炎癥、腫瘤、感染等）中發(fā)揮中重要的調(diào)控作用。近年來，隨著硫化氫生理作用機(jī)制的深入了解，基于外源性硫化氫遞送療法開始受到關(guān)注。由于硫化氫的生理作用與其濃度顯著相關(guān)，因此精準(zhǔn)調(diào)控硫化氫在病理部位的遞送是實(shí)現(xiàn)治療效果最大化的關(guān)鍵。雖然目前已經(jīng)開發(fā)了具有不同刺激響應(yīng)機(jī)制的硫化氫供體分子，但利用小分子調(diào)控硫化氫遞送行為的效果并不理想。為了克服這一局限性，聚合物載體被廣泛開發(fā)用于負(fù)載硫化氫供體分子并調(diào)控其遞送。聚合物載體具有高度的結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)性，能夠在不顯著改變負(fù)載硫化氫供體化學(xué)性質(zhì)的前提下，有效地調(diào)節(jié)了硫化氫的遞送行為，優(yōu)化治療效果，并顯著提高生物相容性。為進(jìn)一步提高硫化氫治療的效率，針對(duì)病理部位的特殊情況，近年來發(fā)展了具有智能特性的硫化氫遞送體系。通過整合特異性靶向、刺激響應(yīng)和成像引導(dǎo)功能，最大限度地降低副作用，實(shí)現(xiàn)治療效果的最大化，促進(jìn)各種疾病的精準(zhǔn)治療。
在本文中，圍繞聚合物基硫化氫遞送體系設(shè)計(jì)原理及智能響應(yīng)特性，作者全面綜述了近年來聚合物基硫化氫智能遞送體系在多種疾?。òㄐ难芗膊 ⒀装Y性疾病、組織缺損、惡性腫瘤、細(xì)菌感染等）診療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，以期為相關(guān)研究提供參考（圖1）。
圖1 智能聚合物基硫化氫遞送體系的設(shè)計(jì)理念及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用
1、硫化氫供體的選擇
首先，作者介紹了常見的硫化氫供體及其應(yīng)用范圍（圖2）。硫化氫供體是研究硫化氫療法的重要化學(xué)工具。作為硫化氫的直接來源，金屬硫化物除了常用的硫化鈉等可溶性的硫化物，還有硫化錳等難溶性硫化物可以作為硫化氫供體。這類硫化氫供體能夠與各種功能性聚合物復(fù)合構(gòu)建納米藥物，響應(yīng)酸性病理微環(huán)境緩釋硫化氫，也可以賦予其精準(zhǔn)成像及化學(xué)動(dòng)力學(xué)協(xié)同治療等功能。此外，多種有機(jī)硫化氫供體被相繼報(bào)道，按照其觸發(fā)釋放機(jī)制分為水解響應(yīng)、硫醇響應(yīng)、酶響應(yīng)、光響應(yīng)硫化氫供體，可被設(shè)計(jì)負(fù)載于聚合物載體中，響應(yīng)相應(yīng)的病理微環(huán)境或外源性刺激實(shí)現(xiàn)硫化氫的可控遞送。此外，一類基于硫代碳酸酯或硫代氨基甲酸酯的自分解基元的化學(xué)結(jié)構(gòu)，能夠通過改變保護(hù)基的性質(zhì)實(shí)現(xiàn)可調(diào)控的羰基硫（依賴體內(nèi)碳酸酐酶代謝產(chǎn)生硫化氫的前體）釋放，代表了一種利用可定制策略構(gòu)建硫化氫遞送體系的思路。
圖2 常用硫化氫供體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。a）水解，b）硫醇，c）酶，d）光激活的硫化氫供體；e）經(jīng)羰基硫途徑遞送硫化氫的供體。
2、智能聚合物基硫化氫遞送體系的應(yīng)用
2.1 心血管疾病治療
硫化氫能夠舒張血管平滑肌，調(diào)節(jié)血壓，并在心肌缺血-再灌注損傷、心肌梗死等疾病的發(fā)展過程中起著干預(yù)和保護(hù)作用。負(fù)載硫代芳基甲酰胺硫化氫供體和脂肪來源干細(xì)胞的明膠基可注射導(dǎo)電水凝膠，可利用原位注射遞送至心肌梗死部位。該凝膠具有優(yōu)異的組織粘附特性，可保持其治療期間的穩(wěn)定性，并能夠通過硫化氫釋放縮小梗死面積，改善心臟功能。另外，硫化氫可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的凋亡和抑制膠原蛋白沉積來減少肺血管重塑針對(duì)肺動(dòng)脈高壓。為了將硫化氫遞送至肺部并實(shí)現(xiàn)肺內(nèi)的硫化氫持續(xù)緩釋，負(fù)載硫化氫供體ACS14的PLGA基大孔微球被開發(fā)用于可吸入制劑，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的肺滯留，并具有與臨床藥物西地那非類似的治療效果。介入療法是目前臨床上治療動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄主要策略，但是介入部位的炎癥、內(nèi)膜增生、血栓形成等并發(fā)癥極易造成支架內(nèi)再狹窄。利用層層自組裝策略在植入物表面構(gòu)建殼聚糖-透明質(zhì)酸涂層，并在其中負(fù)載ACS14，實(shí)現(xiàn)了植入部位酸性微環(huán)境響應(yīng)的硫化氫供體釋放，并保持長(zhǎng)達(dá)30天未觀察到炎癥和血栓生成。
2.2 炎癥性疾病治療
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎間盤退變、炎癥性腸病等疾病，與機(jī)體異常的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。硫化氫通過復(fù)雜的機(jī)制調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：其既參與炎癥發(fā)展的過程，又能夠通過下調(diào)促炎性細(xì)胞因子表達(dá)抑制白細(xì)胞粘附，促使巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化等機(jī)制發(fā)揮抗炎作用?；谧甸g盤退變部位乳酸累積和蛋白酶過表達(dá)的微環(huán)境，開發(fā)了負(fù)載酸性pH響應(yīng)的二硫代磷酸酯硫化氫供體JK1的膠原水凝膠，從而實(shí)現(xiàn)pH和蛋白酶響應(yīng)的硫化氫釋放，通過阻斷NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎效果，阻止椎間盤退變的進(jìn)一步發(fā)展。針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎這一炎癥性腸病，開發(fā)了負(fù)載四組分（酸性引發(fā)劑，發(fā)泡劑碳酸氫鈉，表面活性劑十二烷基磺酸鈉，硫化氫供體二烯丙基三硫醚）的明膠膠囊。通過直腸給藥，在腸液作用下，引發(fā)劑與發(fā)泡劑反應(yīng)產(chǎn)生CO2微泡，其由表面活性劑穩(wěn)定并作為硫化氫供體的載體，后續(xù)的微泡破裂將硫化氫供體原位涂覆于結(jié)腸粘膜表面，通過硫化氫的緩釋實(shí)現(xiàn)顯著的抗炎效果。
2.3 組織再生
硫化氫能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和ATP敏感性鉀通道，促進(jìn)血管生成，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，在組織再生各階段能夠發(fā)揮重要的作用。負(fù)載JK1的透明質(zhì)酸水凝膠能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從促炎性M1表型向抗炎促增殖的M2表型極化，促進(jìn)傷口愈合過程。針對(duì)較多滲出液的傷口，負(fù)載JK1的海藻酸鈉海綿能有效吸收滲出液且具有出色的尺寸穩(wěn)定性以避免傷口撕裂，其響應(yīng)急性傷口初期微酸性pH釋放硫化氫加速傷口愈合。
2.4 癌癥治療
硫化氫對(duì)癌癥具有復(fù)雜的影響行為：一方面，硫化氫是癌癥發(fā)展過程中重要的標(biāo)志物；另一方面，硫化氫可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞不受控的糖酵解和酸中毒，阻斷癌細(xì)胞周期，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。報(bào)道指出硫化氫遞送聚合物膠束對(duì)HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒性，而同濃度條件下對(duì)正常NIH/3T3成纖維細(xì)胞無明顯影響。鑒于實(shí)體瘤的復(fù)雜性，將硫化氫制劑有效遞送至實(shí)體瘤深部是提高治療效果的關(guān)鍵。首先，通過腫瘤部位的特定靶標(biāo)實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向，如透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)體可通過靶向骨肉瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的透明質(zhì)酸受體CD44實(shí)現(xiàn)硫化氫的特異性遞送。另外，腫瘤部位典型的微環(huán)境（酸性pH，高谷胱甘肽水平，乏氧等）允許構(gòu)建腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的硫化氫遞送體系，如由二硫鍵交聯(lián)的兩性離子納米凝膠可響應(yīng)高谷胱甘肽水平斷裂二硫鍵，釋放負(fù)載的硫化氫供體L-半胱氨酸及單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑α-氰基-4-羥基肉桂酸，造成癌細(xì)胞內(nèi)部乳酸過量積累和代謝紊亂，促使癌細(xì)胞凋亡。最后，引入成像組分，構(gòu)建成像引導(dǎo)的智能聚合物基硫化氫遞送體系，實(shí)現(xiàn)可視化精準(zhǔn)治療。負(fù)載茴三硫硫化氫供體ADT和超順磁性納米粒子的PEG化脂質(zhì)體，具有磁共振/超聲雙模態(tài)成像能力以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤部位，并通過硫化氫微泡的產(chǎn)生消融腫瘤。負(fù)載多硫化物硫化氫供體及花青類光聲探針的F127納米粒子，可響應(yīng)腫瘤微環(huán)境的谷胱甘肽釋放硫化氫，一方面誘導(dǎo)線粒體功能障礙和活性氧水平下調(diào)發(fā)揮抗癌作用，另一方面激活光聲探針實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)成像監(jiān)測(cè)（圖3a-c）。另外，負(fù)載多硫化物硫化氫供體的PEG修飾的共軛聚合物納米顆粒，具有近紅外二區(qū)成像特性以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤部位，還能夠通過光熱作用協(xié)同硫化氫治療（圖3d-h）。
圖3 成像引導(dǎo)的硫化氫遞送體系。a）谷胱甘肽響應(yīng)的硫化氫釋放及光聲探針激活；b）硫化氫介導(dǎo)的光聲信號(hào)變化；c）荷瘤小鼠的活體光聲成像；d）多硫化物負(fù)載的共軛聚合物納米顆粒的構(gòu)建及抗癌作用示意圖；e）納米顆粒的近紅外吸收及近紅外二區(qū)發(fā)射光譜；f）硫化氫緩釋曲線；g）腫瘤部位近紅外二區(qū)成像照片；h）腫瘤部位熱成像照片。
2.5 細(xì)菌感染治療
硫化氫并非是一種強(qiáng)大的殺菌劑，但近年來的研究也指出其對(duì)細(xì)菌感染具有多方面的影響。共價(jià)綴合硫化氫供體的兩親性肽自組裝水凝膠，能夠顯著消散金黃色葡萄球菌的生物被膜，揭示了其針對(duì)生物被膜相關(guān)感染的潛力。另外，針對(duì)愈合的糖尿病傷口感染，開發(fā)了共價(jià)綴合硫化氫供體的聚氨基酸囊泡。將囊泡溶液原位噴涂于傷口表面，在陽離子聚氨基酸發(fā)揮抗菌作用的同時(shí)，緩釋的硫化氫可有效促進(jìn)感染傷口的愈合。另外，硫化氫能夠調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。通過構(gòu)建作用于腸道菌群的硫化氫遞送體系，有潛力改善由腸道菌群失調(diào)引起的相關(guān)疾病。另外，針對(duì)目前報(bào)道的硫化氫的其他生理作用，作者也討論了智能聚合物基硫化氫遞送體系在針對(duì)其他疾病，尤其是糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等方面的治療潛力。
最后，作者強(qiáng)調(diào)聚合物基硫化氫智能遞送體系為多種疾病的治療提供了可行的方向，指出整合先進(jìn)成像技術(shù)的硫化氫療法能夠?yàn)榧稍\斷、治療和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)為一體的精準(zhǔn)治療的發(fā)展提供巨大的機(jī)遇。作者同時(shí)指出智能硫化氫遞送體系的臨床轉(zhuǎn)化仍然面臨挑戰(zhàn)，準(zhǔn)確的診斷仍有賴于更多生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和分析，而更有效的治療則有賴于對(duì)硫化氫劑量依賴性生物學(xué)效應(yīng)的更深入探索。作者建議進(jìn)一步探索硫化氫針對(duì)相關(guān)慢性疾病的確切生理作用，開發(fā)更具生物安全性的硫化氫供體分子，實(shí)現(xiàn)硫化氫精準(zhǔn)治療的開創(chuàng)性發(fā)展。
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