導(dǎo) 讀
本篇內(nèi)容主要介紹生物起搏的前沿性研究，包含：1、基于多能型干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞；2、基于基因工程的生物起搏的探索性研究。
植入心臟起搏器來控制和/或恢復(fù)正常的心臟起搏是目前比較成熟的臨床管理選擇。盡管這些設(shè)備可以挽救生命，但它們也顯示出許多局限性，例如：傷口感染、儀器故障、起搏器或?qū)Ь€移位等問題;更重要的是它們無法適應(yīng)軀體生長(zhǎng)或?qū)ι窠?jīng)自主生理變化作出反應(yīng)。
心臟生物起搏器為恢復(fù)心臟節(jié)律提供了一個(gè)新的治療方法，生物起搏器的構(gòu)建可通過轉(zhuǎn)化因子和竇房結(jié)發(fā)育生物學(xué)信號(hào)級(jí)聯(lián)的調(diào)控等方式促進(jìn)干細(xì)胞向竇結(jié)樣細(xì)胞誘導(dǎo)分化，作為病態(tài)竇房結(jié)綜合征及III度房室傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重緩慢性心律失常一種新型的細(xì)胞治療手段，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前研究生物起搏的方式主要有 ：1、離子通道的基因起搏；2、體細(xì)胞重編程的基因起搏；3、干細(xì)胞起搏。
1、基于多能性干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞
多能干細(xì)胞(PSCs)，即胚胎干細(xì)胞(ESCs)和誘導(dǎo)PSCs (iPSCs)，被認(rèn)為是最有前途的干細(xì)胞類型，因?yàn)樗鼈兡軌蚍只蓭缀鯚o限數(shù)量的身體細(xì)胞類型，包括來自心臟譜系的細(xì)胞。
第一項(xiàng)基于人類同種異體iPSCs的試驗(yàn)于2019年在日本開始，通過結(jié)合衍生的心臟祖細(xì)胞和細(xì)胞片技術(shù)來研究嚴(yán)重缺血性心肌病的短期療效（NCT04696328）。
2、基于基因工程的生物起搏
遞送起搏基因也是生物起搏器再生方法中的潛在應(yīng)用，通過采用病毒或非病毒轉(zhuǎn)移策略，過表達(dá)一個(gè)編碼離子通道或與起搏細(xì)胞電生理相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因。
3、生物起搏目前存在的問題
從干細(xì)胞路線來看，關(guān)于ESCs的研究證實(shí)了ESCs可以誘導(dǎo)分化為起搏樣心肌細(xì)胞，并用于心臟生物起搏器的構(gòu)建，但這些細(xì)胞始終存在倫理學(xué)的問題，且免疫原性、成瘤性問題也一直受到關(guān)注。此外，精確調(diào)控ESCs定向誘導(dǎo)分化、純化等問題尚需解決。
不同的誘導(dǎo)方法獲得的 iPSCs來源的心肌細(xì)胞的搏動(dòng)頻率也不盡相同；同時(shí)也有研究表明：在干細(xì)胞衍生的心肌中，存在著一些細(xì)胞具有竇房結(jié)細(xì)胞的特征，但這種細(xì)胞的比例較少，甚至是一過性的。尋找新的誘導(dǎo)方法促進(jìn)iPSCs來源的心肌細(xì)胞分化為高表達(dá)竇房結(jié)特異性基因、高純度且具有起搏功能的竇房結(jié)樣細(xì)胞，已成為構(gòu)建生物起搏器亟須解決的問題。
基因工程路線來看，竇房結(jié)的發(fā)育涉及一系列基因的作用，多個(gè)基因同時(shí)誘導(dǎo)生成的起搏細(xì)胞會(huì)更加符合竇房結(jié)的正常發(fā)育過程。但該路線還存在以下難題：其一，病毒載體只能攜帶一定長(zhǎng)度的基因，聯(lián)合轉(zhuǎn)染對(duì)病毒載體提出了更高的要求。其二，目前通過信號(hào)通路來構(gòu)建的生物起搏細(xì)胞，能克服病毒載體會(huì)損害正常細(xì)胞以及部分基因轉(zhuǎn)染時(shí)會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)染細(xì)胞死亡等問題；但上文所述的單基因表達(dá)、聯(lián)合基因轉(zhuǎn)染和信號(hào)通路的調(diào)控獲得的起搏細(xì)胞和正常的竇房結(jié)細(xì)胞特性之間存在一定的差距。
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