近期，賓夕法尼亞州立大學(xué)程寰宇﹑楊健教授和電子科技大學(xué)林媛教授在科愛(ài)出版創(chuàng)辦的期刊 Bioactive Materials 上聯(lián)合發(fā)表綜述文章：用于傷口愈合與治療智能敷料的最新進(jìn)展。傷口實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與治療是傷口愈合的關(guān)鍵，這推動(dòng)著傷口敷料往智能化和多功能化方向發(fā)展。該文詳細(xì)總結(jié)了閉環(huán)智能傷口敷料的材料設(shè)計(jì)﹑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)單元的最新研究進(jìn)展，并指出可延展傳感器以及無(wú)線通訊技術(shù)在傷口監(jiān)測(cè)與藥物管理的重要作用以及智能傷口敷料的傳感治療多功能集成的設(shè)計(jì)與加工上挑戰(zhàn)。
1、研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介
術(shù)后傷口恢復(fù)和免疫缺陷造成的慢性傷口潰爛是臨床醫(yī)學(xué)上的難點(diǎn)，且患者比例逐年上升。通過(guò)使用傷口敷料固定傷口切面﹑抵抗細(xì)菌感染﹑施加生長(zhǎng)因子﹑誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)有序反應(yīng)是加速傷口愈合的主要手段。傳統(tǒng)的傷口敷料研究關(guān)注敷料本身的機(jī)械性能，包括黏性和內(nèi)聚力，自然界中廣泛存在的生物黏附現(xiàn)象從材料和結(jié)構(gòu)兩方面為傷口敷料設(shè)計(jì)提供了極大靈感。近期提出的水凝膠由于其良好的生物兼容性﹑優(yōu)異的藥物輸運(yùn)性以及外場(chǎng)可控交聯(lián)方式，在傷口敷料方向展現(xiàn)了巨大的應(yīng)用前景。最新研究表明光﹑電﹑機(jī)械刺激和它們之間的協(xié)同刺激都可以促進(jìn)生長(zhǎng)因子分泌和組織再生，極大地加快傷口愈合。除了傷口治療，將柔性傳感器集成在敷料中對(duì)傷口進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)和評(píng)估也是閉環(huán)智能傷口敷料的重要功能。傷口傳感數(shù)據(jù)通過(guò)先進(jìn)的無(wú)線技術(shù)與終端設(shè)備進(jìn)行交互，促發(fā)藥物管理系統(tǒng)進(jìn)行智能化藥物釋放，保證傷口有效愈合。該文章從材料﹑結(jié)構(gòu)以及系統(tǒng)三個(gè)方面介紹了敷料，傳感器以及無(wú)線技術(shù)在閉環(huán)智能傷口敷料的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)綜述 （圖1）。
圖1：智能傷口敷料技術(shù)總結(jié)
一、免疫調(diào)節(jié)水凝膠敷料
傷口愈合是一個(gè)有序的先天性與特異性免疫反應(yīng)參與過(guò)程，包含了凝血﹑炎癥﹑修復(fù)與成熟四個(gè)階段。先天性免疫系統(tǒng)在炎癥期檢測(cè)到異體信號(hào)，然后特異性免疫系統(tǒng)開(kāi)始清理病原體。參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞與組織之間的協(xié)同工作依靠一套可靠的信號(hào)系統(tǒng)，包括生長(zhǎng)因子﹑細(xì)胞因子﹑趨化因子等。信號(hào)交流紊亂會(huì)引起免疫反應(yīng)失效，從而導(dǎo)致傷口無(wú)法愈合，甚至是截肢或者死亡。例如，傷口愈合過(guò)程中細(xì)胞因子和活性氧的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致促炎性到促再生階段過(guò)渡的延時(shí)，導(dǎo)致傷口潰爛。考慮到傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜生理過(guò)程，相比于直接藥物管理，通過(guò)特定的物理化學(xué)刺激促發(fā)人體自身免疫反應(yīng)是治療傷口感染或發(fā)炎更有效的方式（圖2）。水凝膠因?yàn)槠淇煽氐幕瘜W(xué)組分﹑機(jī)械性能﹑交聯(lián)促發(fā)機(jī)制﹑藥物加載和釋放方式，是一種優(yōu)良的傷口敷料。前期研究發(fā)現(xiàn)，一些特定水凝膠本身化學(xué)成分具有免疫調(diào)節(jié)功能，比如玻尿酸和殼聚糖水凝膠。另外，通過(guò)對(duì)水凝膠進(jìn)行表面修飾或者摻雜也可以達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。例如，對(duì)F127水凝膠摻雜多巴胺修飾氧化石墨烯和ε-聚賴氨酸可以同時(shí)取得抗菌和免疫調(diào)節(jié)的作用。該水凝膠可以通過(guò)多巴胺到多巴醌的氧化反應(yīng)有效降低氧化自由基的濃度，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型細(xì)胞極化，加速糖尿病患者傷口愈合。一種基于血漿含有多種生物活性分子，具有天然的免疫調(diào)節(jié)功能。通過(guò)在血漿中引入海藻酸鈉形成雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠結(jié)構(gòu)，可以有效解決血漿機(jī)械強(qiáng)度低和生物活性因子釋放過(guò)快等問(wèn)題，從而加速傷口愈合。一氧化氮是重要的神經(jīng)遞質(zhì)和免疫反應(yīng)的生物信號(hào)分子，在傷口由發(fā)炎過(guò)渡到修復(fù)階段擔(dān)當(dāng)著重要作用，如何在傷口處持續(xù)地釋放一氧化氮?dú)怏w成為了研究的難點(diǎn)問(wèn)題。多孔的MOF顆粒是優(yōu)良的一氧化氮?dú)怏w載體，通過(guò)對(duì)顆粒外表面行進(jìn)氧化石墨烯修飾然后加載在聚乙二醇水凝膠的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，可以實(shí)現(xiàn)紅外光控制的一氧化氮可持續(xù)釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)加快傷口愈合。
圖2：免疫調(diào)節(jié)水凝膠. （a）基于血漿與海藻酸鈉雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠；（b）F127水凝膠摻雜多巴胺修飾氧化石墨烯和ε-聚賴氨酸同時(shí)具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)的作用；（c）MOF顆粒修飾聚乙二醇水凝通過(guò)可持續(xù)釋放一氧化氮?dú)怏w調(diào)節(jié)傷口愈合免疫反應(yīng)
二、柔性生物傳感器
慢性傷口恢復(fù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)且漫長(zhǎng)的過(guò)程，患者需要經(jīng)常去醫(yī)院做傷口診斷和治療，比如清理傷口和更換敷料，而且傷口評(píng)估主要依靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和主觀判斷，往往導(dǎo)致錯(cuò)誤判斷。通過(guò)柔性生物傳感器對(duì)傷口狀態(tài)進(jìn)行科學(xué)的﹑實(shí)時(shí)的診斷和評(píng)估已經(jīng)成為了傷口管理的新趨勢(shì)，其中監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括pH值﹑溫度﹑濕度﹑尿酸﹑葡萄糖與氧氣濃度等。pH值主要影響炎癥反應(yīng)﹑膠原蛋白形成與血管再生等過(guò)程。對(duì)于急性傷口，pH值在4到6之間，可以有效阻止細(xì)菌增殖。由于免疫系統(tǒng)紊亂，慢性傷口的pH值在7到9之間波動(dòng)，很容易導(dǎo)致細(xì)菌入侵和傷口感染。溫度對(duì)參與傷口愈合過(guò)程的各種酶的反應(yīng)活性，傷口局部血流和淋巴細(xì)胞遷移具有重要影響，因?yàn)楸徽J(rèn)為是傷口愈合過(guò)程中最具參考意義。研究表明，傷口溫度低于33 °C會(huì)降低纖維母細(xì)胞﹑中性粒細(xì)胞以及上皮細(xì)胞的活性，不利于傷口愈合。人體無(wú)法分泌尿酸代謝酶，而某些細(xì)菌可以直接進(jìn)行尿酸代謝，因?yàn)閭跐B出物較低的尿酸含量可能預(yù)示著傷口感染。較高的葡萄糖濃度會(huì)阻礙毛細(xì)血管的新生，進(jìn)而導(dǎo)致組織壞死。傷口處充足的氧氣濃度可以刺激白細(xì)胞進(jìn)入傷口區(qū)域﹑抵抗細(xì)菌感染﹑加快局部新陳代謝，促進(jìn)組織再生。
針對(duì)這些關(guān)鍵傷口指標(biāo)，一系列新穎的多功能柔性傳感器被提出并且在展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景（圖3）?；谒釅A指示劑和熒光效應(yīng)，一種多功能水凝膠可以同時(shí)監(jiān)測(cè)傷口處pH和葡萄糖濃度值。一種紙基微流管道的貼片可以通過(guò)微流泵往傷口處定向輸送氧氣，有效提高氧氣濃度高達(dá)25-50%，加快傷口愈合速度；基于熒光效應(yīng)，釕化合物可以準(zhǔn)確檢測(cè)5-26 ppm的氧氣濃度范圍。納米材料具有優(yōu)異的電化學(xué)性能，被廣泛應(yīng)用生物傳感?；诩す庹T導(dǎo)石墨烯和MXene的復(fù)合材料可以同時(shí)檢測(cè)傷口處的pH值和尿酸濃度，并且線性度高達(dá)0.99。此外，該復(fù)合材料的電阻溫度系數(shù)在25-50 °C范圍內(nèi)為0.09% ?C-1并具有很高的線性溫度響應(yīng)性能（~0.99）。最近，一種專門針對(duì)慢性傷口檢測(cè)的智能貼引起了學(xué)界的關(guān)注，它集成了微流控芯片﹑免疫炎癥因子（包含tumor necrosis factor–α （TNF-α）, interleukin-6 (IL-6), IL-8, transforming growth factor–β1）﹑細(xì)菌﹑溫度傳感以及無(wú)線傳輸模塊。受鯊魚牙齒的啟發(fā)，該微流通道可以有效地收集微量傷口滲出液并將其輸運(yùn)到檢測(cè)區(qū)域。通過(guò)對(duì)電化學(xué)傳感器工作電極進(jìn)行金納米顆粒與石墨烯修飾，接著引入適配體，炎癥因子以及細(xì)菌濃度通過(guò)方波伏安法標(biāo)定和測(cè)量。
圖3：用于傷口監(jiān)測(cè)的柔性生物傳感器. （a）基于酸堿指示劑和熒光反應(yīng)監(jiān)測(cè)傷口pH值與葡萄糖濃度；（b）釕化合物的熒光反應(yīng)檢測(cè)傷口處氧含量；（c）基于激光誘導(dǎo)石墨烯和MXene復(fù)合材料的柔性pH，溫度與尿酸傳感器;（d）針對(duì)慢性傷口炎癥檢測(cè)的適配體電化學(xué)傳感器
三、多功能或閉環(huán)傷口敷料
集成診斷和治療功能的智能傷口敷料具有廣闊的應(yīng)用前景。通過(guò)柔性傳感器實(shí)時(shí)、原位地監(jiān)測(cè)傷口生理指標(biāo)并及時(shí)釋放藥物可以大大降低置換敷料帶來(lái)的痛苦，減少傷口感染和發(fā)炎的風(fēng)險(xiǎn)（圖4）。用氨基苯硼酸（ABA）嫁接金納米顆粒修飾的纖維素敷料不僅具有優(yōu)良的抗菌性，而且可以根據(jù)熒光強(qiáng)度判斷敷料上納米藥物殘余，從而及時(shí)進(jìn)行敷料更換。由于傷口滲出物及其微量，對(duì)它進(jìn)行有效的收集是準(zhǔn)確檢測(cè)傷口狀況的關(guān)鍵，利用特殊結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的微流管道是解決這一難題的有效途徑。由于毛細(xì)力的作用，傷口滲出液會(huì)自發(fā)地被收集到光子晶體檢測(cè)區(qū)域，乳酸和鈣防衛(wèi)蛋白等傷口標(biāo)記分子可以通過(guò)熒光反應(yīng)進(jìn)行標(biāo)定。當(dāng)相關(guān)指標(biāo)異常時(shí)，加載在多孔微針的生長(zhǎng)因子會(huì)主動(dòng)釋放，從而加快傷口愈合。另一方面，無(wú)線技術(shù)可以極大地減小智能傷口敷料的尺寸和增加其功能多樣性，包括非接觸式檢測(cè)﹑遠(yuǎn)程監(jiān)控與藥物管理。例如，導(dǎo)電纖維作為傷口縫線與插值電極構(gòu)成LC振蕩電路，可以通過(guò)共振頻率的偏移和幅值變化來(lái)遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)內(nèi)部傷口泄露與縫線斷裂。集成溫度傳感器﹑LED﹑藥物加載水凝膠以及近場(chǎng)耦合通信的智能閉環(huán)傷口敷料可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)傷口溫度﹑評(píng)估傷口感染程度﹑傳輸傳感數(shù)據(jù)﹑接收遠(yuǎn)程藥物管理命令。實(shí)時(shí)傳感數(shù)據(jù)與藥物管理命令的通過(guò)近場(chǎng)傳輸相互交互可以有效的避免治療不及時(shí)和藥物亂用帶來(lái)的嚴(yán)重后果?；谒{(lán)牙無(wú)線傳輸?shù)闹悄芩z傷口敷料具有更遠(yuǎn)的工作距離，傷口處的異常溫度上升觸發(fā)UV-LED開(kāi)啟，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。
圖4：集成生物檢測(cè)、治療與無(wú)線數(shù)據(jù)傳輸?shù)闹悄軅诜罅?。（a）基于金納米顆粒藥物的抗菌傷口敷料及其納米藥物殘留自檢測(cè)機(jī)制；（b）集成微流管道和多孔水凝膠微針進(jìn)行有效傷口滲出液收集與生長(zhǎng)因子釋放；（c）導(dǎo)電纖維傷口縫線與插指電極構(gòu)成的LC震蕩電路對(duì)內(nèi)部傷口泄露與縫線斷裂進(jìn)行監(jiān)測(cè)；（d）基于無(wú)線近場(chǎng)傳輸?shù)拈]環(huán)智能傷口敷料實(shí)現(xiàn)傷口溫度﹑pH﹑尿酸的檢測(cè)以及抗菌藥物的釋放；（e）基于藍(lán)牙無(wú)線傳輸?shù)拈]環(huán)智能傷口敷料實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)傷口溫度異常并遠(yuǎn)程開(kāi)啟UV-LED進(jìn)行殺菌
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