我們都知道，F(xiàn)DA有權對生產FDA監(jiān)管產品的制藥公司進行突擊或預知檢查，并將其意見記錄在FDA 483表格上，通?？s寫為“483”。483 中引用的法規(guī)領域的觀察總結，可以在 FDA 主頁的“檢查觀察Inspection Observations”小節(jié)中的電子表格獲得。除了觀察內容之外，被引用的次數(shù)是這個表格透露的最直接的信息。
藥物穩(wěn)定性研究是一門成熟的學科，當然也是一項重要的監(jiān)管要求。然而在 2019 年至 2021 財年的許多 FDA 483 中都提到了穩(wěn)定性計劃的缺陷。FDA 現(xiàn)已公布了 2022 財年（2021年10月至 2022年9月）的數(shù)據(jù)。在“藥物”領域發(fā)布了 466 個 FDA 483。評估表明，穩(wěn)定性計劃中的缺陷再次成為重災區(qū)。
在“藥物”領域，F(xiàn)DA過去幾年發(fā)布的報告數(shù)量如下：
2019 財年：779 份 FDA 483 份表格
2020 財年：349 份 FDA 483 份表格
2021 財年：215 份 FDA 483 份表格
2022 財年：466 份 FDA 483 份表格
表1概述了與穩(wěn)定性測試相關的典型缺陷。[1] 可以看出，在上一財年的檢查中，幾乎對 21 CFR Part 211.166 的所有子段落都有涉事項目。
表1. FDA2022財年483表涉及穩(wěn)定性測試的觀察總結
二、藥物穩(wěn)定性研究的監(jiān)管要求
穩(wěn)定性研究的要求在聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）中有明確定義，主要體現(xiàn)在 21 CFR 211.166 條中：
1、211.166 穩(wěn)定性測試
(a) 應準備藥品穩(wěn)定性特征的書面測試程序。這種穩(wěn)定性測試的結果應用于確定適當?shù)膬Υ鏃l件和有效期。應遵循的書面計劃包括：
基于統(tǒng)計標準的樣本大小和測試間隔，用于檢查的每個屬性，以確保對穩(wěn)定性的有效估計；
留樣保存條件；
可靠、有意義、具體的測試方法；
在與上市藥品相同的容器密閉系統(tǒng)中對成品藥進行測試；
在規(guī)定配藥時間（按照標簽中的指示）檢測成品藥的重構（reconstitution），以及在重構后進行檢測。
(b) 應對每種藥品進行足夠數(shù)量的批次測試，以確定適當?shù)挠行?，并保存此類?shù)據(jù)的記錄。結合相關成分、藥品和容器密閉系統(tǒng)所進行的加速研究，可用于支持暫定有效期，但前提是完整的保質期研究結果暫不可完成，但正在進行中。如果使用加速研究的數(shù)據(jù)來預測暫定有效期，而預測的暫定有效期超出數(shù)據(jù)支持的實際保質期，則必須進行穩(wěn)定性研究，包括在適當?shù)臅r間間隔進行藥品測試，直到暫定有效期得到驗證或確定適合的有效期。
(c) 對于順勢療法藥品的要求如下：
應至少基于對藥品成分相容性的測試或檢查，并根據(jù)藥品的銷售經(jīng)驗，表明該藥品在正常情況下沒有降解，對穩(wěn)定性進行書面評估或預估使用期限。
穩(wěn)定性評價應基于與上市藥品相同的容器密閉系統(tǒng)。
(d) 標有“無美國效力標準No U.S. Standard of Potency”的過敏性提取物不受21 CFR 211.166要求的約束。
另外，21 CFR 211.194中也提到了穩(wěn)定性測試：
2、211.194 實驗室記錄
(e)應保存根據(jù) § 211.166 執(zhí)行的所有穩(wěn)定性測試的完整記錄。
三、藥物穩(wěn)定性測試要素
決定如何以及何時對新藥進行穩(wěn)定性測試，是藥物研發(fā)和生命周期管理中的關鍵內容之一。穩(wěn)定性測試提供了原料藥或成品藥的質量與時間和保存環(huán)境之間的關聯(lián)。它還規(guī)定了原料藥的復驗期、成品藥的保質期，以及推薦的儲存條件。[3] FDA 的穩(wěn)定性測試要求與歐盟和日本協(xié)調并保持高度一致，因此在歐盟、日本或美國這三個地區(qū)中的任何一個地區(qū)生成的穩(wěn)定性信息將被其他兩個地區(qū)相互接受。
1、原料藥穩(wěn)定性試驗的關鍵要素如下
(a) 壓力測試（stress testing）：原料藥的壓力測試可以幫助識別可能的降解產物，這反過來可以幫助建立降解途徑和分子的內在穩(wěn)定性，并驗證所用分析程序的穩(wěn)定性指示能力。壓力測試的性質將取決于原料藥和涉及的成品藥類型。
壓力測試可能對單批原料藥進行。它應包括溫度（以 10°C 的增量（例如，50°C、60°C 等）高于加速測試的溫度）、適當?shù)臐穸龋ɡ纾?5% RH 或更高）、氧化和對原料藥進行光解。測試還應評估藥物物質在溶液或懸浮液中，在廣泛的 pH 值范圍內對水解的敏感性。光穩(wěn)定性測試應該是壓力測試的一個組成部分。ICH Q1B 中描述了光穩(wěn)定性測試的標準條件。
在壓力條件下檢查降解產物，有助于建立降解途徑，以及開發(fā)和驗證合適的分析程序。但是，如果已經(jīng)證明某些降解產物不是在加速或長期儲存條件下形成的，則可能沒有必要專門檢查它們。
這些研究的結果將構成提供給監(jiān)管機構的信息的組成部分。
(b) 批次的選擇：至少應使用三個primary批次（primary批次是指用于穩(wěn)定性研究的一批活性藥物成分或成品藥物，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊申請中提交，用于建立復驗期或保質期；primary批次的制造規(guī)模至少需要與中試（pilot scale）中的最小規(guī)模相當）的原料藥進行正式的穩(wěn)定性試驗。其生產過程必須與用于生產批次的最終過程相同。進行正式穩(wěn)定性研究的原料藥批次的總體質量應能代表生產規(guī)模生產的原料藥的質量。
(c) 容器密閉系統(tǒng)：必須對包裝在與最終包裝相同的容器密閉系統(tǒng)中的藥物進行測試。
(d) 測試頻率：測試頻率應保證建立藥物穩(wěn)定性特征。對于建議復驗期至少為 12 個月的原料藥，在長期貯存條件下的試驗頻率通常應為第一年每 3 個月一次，第二年每 6 個月一次，此后每年一次直至建議的復驗期。
在加速儲存條件下，在6 個月的研究框架下，建議至少三個時間點，包括初始和最終時間點（例如，0、3 和 6 個月）。如果存在加速研究的結果可能接近顯著變化標準的預期（基于開發(fā)經(jīng)驗），則應通過在最后時間點添加樣本，或通過在研究設計中包括第四個時間點來進行增加的測試。
(e) 當由于加速儲存條件發(fā)生顯著變化而要求在中期儲存條件下進行測試時，至少應該包括四個時間點，包括初始和最終時間點（例如，0、6、9、12 個月），從建議時間開始進行為期 12 個月的研究。
(f) 存儲條件：測試必須評估存儲條件，以測試其熱穩(wěn)定性和對水分的敏感性。這些條件還必須涵蓋儲存、運輸和后續(xù)使用。
(g) 規(guī)格Specification：ICH Q6A 和 Q6B 中闡述了規(guī)格，即測試內容、分析方法和建議的驗收標準。此外，Q3A 中討論了原料藥中降解產物的規(guī)格。穩(wěn)定性研究應包括對原料藥在儲存過程中容易發(fā)生變化，并對那些可能影響質量、安全性和療效的那些屬性進行測試。測試應酌情涵蓋物理、化學、生物學和微生物學屬性。應采用經(jīng)過驗證的穩(wěn)定性分析程序。是否應該進行重復分析以及重復分析的程度取決于驗證研究的結果。
2、成品藥穩(wěn)定性試驗的關鍵要素如下
(a) 成品藥正式穩(wěn)定性研究應基于對原料藥行為和特性的了解，以及原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床制劑研究中獲得的經(jīng)驗。應說明在正式穩(wěn)定性研究中可能發(fā)生的儲存變化和選擇測試屬性的理由。
(b) 光穩(wěn)定性測試：如果合適，應至少對一個初級批次的藥品進行光穩(wěn)定性測試。ICH Q1B 中描述了光穩(wěn)定性測試的標準條件。
(c) 批次選擇：應提供至少三個primary批次藥品 (primary批次是指用于穩(wěn)定性研究的一批活性藥物成分或成品藥物，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊申請中提交，用于建立復驗期或保質期) 的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。primary批次應具有相同的配方，并包裝在與上市銷售相同的容器密閉系統(tǒng)中。用于primary批次的制造過程應模擬生產批次的工藝，并應提供與銷售產品具有相同質量和符合相同規(guī)格的產品。三批中的兩批至少應是中試規(guī)模批次，如果有恰當理由，第三批可以小一些。在可能的情況下，藥品的批次應使用不同批次的原料藥生產。穩(wěn)定性研究應對藥品的每個單獨規(guī)格和容器尺寸進行，除非使用了涵括設計（bracketing）或矩陣設計（matrixing）。
(d) 容器封閉系統(tǒng)：穩(wěn)定性測試應在擬上市銷售的容器密閉系統(tǒng)中進行（包括任何二級包裝和容器標簽）。
(e) 規(guī)格Specification：ICH Q6A 和 Q6B 中闡述了specification，即測試列表、分析程序參考和建議的驗收標準，包括放行和保質期規(guī)范的不同驗收標準的概念。此外，藥品中降解產物的規(guī)格在 Q3B 中進行了說明。
穩(wěn)定性研究應包括測試藥品在儲存過程中易發(fā)生變化并可能影響質量、安全性和療效的那些屬性。測試應酌情包括物理、化學、生物和微生物屬性、防腐劑含量（例如抗氧化劑、抗菌防腐劑）和功能測試（例如劑量輸送系統(tǒng)）。分析程序應經(jīng)過充分驗證。是否應該進行重復分析以及重復分析的程度取決于驗證研究的結果。
(f) 測試頻率：對于長期研究，測試頻率應足以確定藥品的穩(wěn)定性。對于建議保質期至少為 12 個月的產品，長期儲存條件下的測試頻率通常應為第一年每 3 個月一次，第二年每 6 個月一次，此后在建議保質期內每年一次。
在加速儲存條件下，建議至少進行 6 個月的研究，并至少涵蓋三個時間點，包括初始和最終時間點（例如，0、3 和 6 個月）。如果預期（基于開發(fā)經(jīng)驗）加速測試的結果可能接近顯著變化標準，則應通過在最后時間點添加樣本，或通過在研究設計中包括第四個時間點來進行增加測試。
四、藥物穩(wěn)定性研究條件
1、原料藥
(a) 常規(guī)條件存儲的原料藥
*由申請人決定是否在 25 ± 2°C/60% 相對濕度± 5% 相對濕度，還是30°C ± 2°C/65% 相對濕度± 5%相對濕度下進行長期穩(wěn)定性研究。
*如果 30°C ± 2°C/65% 相對濕度± 5%相對濕度被選作長期條件，則沒有中期研究。
如果選擇25°C ± 2°C/60% 相對濕度 ± 5% 相對濕度條件的長期研究，并且在加速存儲條件下 6 個月測試期間的任何時間出現(xiàn)了“顯著變化”，則應在中期存儲條件下進行額外測試，并且應根據(jù)重大變更標準進行和評估。中期儲存條件下的測試應包括所有測試，除非另有證明。初始申請應包括至少 6 個月的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來自在中間儲存條件下進行的為期 12 個月的研究。原料藥的“顯著變化”被定義為不符合其質量標準（OOS）。
(b) 冰箱refrigerator內存儲的原料藥
如果在加速貯存條件下 3 到 6 個月的測試之間發(fā)生顯著變化，建議的復試期應基于長期貯存條件下可用的實時數(shù)據(jù)。如果在加速儲存條件下的前 3 個月測試中發(fā)生顯著變化，則應提供討論，以解決標簽儲存條件之外的短期偏移的影響，例如在運輸或處理過程中。如果合適，可以通過對單個批次的原料藥進行短于 3 個月、但比平時更頻繁的測試，進一步測試來支持這種討論。如果在前 3 個月內發(fā)生了顯著變化，則沒有必要繼續(xù)測試原料藥 6 個月。
(c) 擬冷藏在freezer中的原料藥
對于擬在freezer中貯存的原料藥，復驗期應基于在長期貯存條件下獲得的實時數(shù)據(jù)。對于擬儲存freezer中的原料藥，在沒有加速儲存條件的情況下，應在升高的溫度（例如 5°C ± 3°C 或 25°C ± 2°C）環(huán)境下，對單個批次進行適當?shù)臏y試，以確定短期偏離建議標簽存儲條件的時間段，例如在運輸或處理過程中。
(d) 擬在 -20°C 以下儲存的原料藥
擬在 -20°C 以下儲存的原料應根據(jù)具體情況進行處理。
2、成品藥
(a) 常規(guī)條件存儲的成品藥
*由申請人決定是否在 25 ± 2°C/60% 相對濕度± 5% 相對濕度，還是30°C ± 2°C/65% 相對濕度± 5%相對濕度下進行長期穩(wěn)定性研究。
*如果 30°C ± 2°C/65% 相對濕度± 5%相對濕度被選作長期條件，則沒有中間條件。
如果在 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH 下進行長期研究，并且在加速存儲條件下 6 個月測試期間的任何時間出現(xiàn)“顯著變化”，中期存儲條件下進行的額外測試應根據(jù)重大變更標準進行和評估。初始申請應包括至少 6 個月的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來自在中期儲存條件下進行的為期 12 個月的研究。
一般來說，藥品的“顯著變化”定義為：
測定值較初始值有 5% 的變化；或在使用生物或免疫程序時未能達到效力的驗收標準；
降解產物超標；
未能滿足外觀、物理屬性和功能測試的驗收標準（例如，顏色、相分離、再懸浮性、結塊、硬度、每次啟動的劑量輸送）；然而，在加速條件下可能會發(fā)生一些物理屬性的變化（例如，栓劑軟化，乳膏融化）；
pH值不符合驗收標準；
12個劑量單位溶出度不合格。
(b) 擬儲存在冰箱refrigerator中的成品藥
如果藥品包裝在半透性容器中，應提供適當?shù)男畔⒁栽u估失水程度。
如果在加速儲存條件下 3 至 6 個月的測試中發(fā)生顯著變化，則建議的保質期應基于長期儲存條件下可用的實時數(shù)據(jù)。如果在加速儲存條件下的前 3 個月測試中發(fā)生顯著變化，則應提供討論，以解決標簽儲存條件之外的短期偏移的影響，例如在運輸和處理過程中。如果合適，可以通過在短于 3 個月、但比平時更頻繁的測試期間，對單批藥品進行進一步測試來支持這種討論。如果在前 3 個月內發(fā)生了顯著變化，則沒有必要繼續(xù)測試產品 至6 個月。
(c) 擬冷藏于freezer的成品藥
對于擬在freezer中儲存的藥品，保質期應基于在長期儲存條件下獲得的實時數(shù)據(jù)。對于擬儲存在freezer中的藥品，在沒有加速儲存條件的情況下，應在高溫（例如 5°C ± 3°C 或 25°C ± 2°C）下對單個批次進行適當?shù)臏y試，并確定一個時間段，以解決在建議的標簽存儲條件之外的短期偏移的影響。
(d) 擬在 -20°C 以下儲存的成品藥
擬在 -20°C 以下儲存的藥品應根據(jù)具體情況進行處理。
參考文獻：
[1] ECA Academy. In 2022 again Numerous FDA 483s due to Deficiencies in the Stability Program. 07. 12. 2022
[2] ICH. ICH Harmonised Tripartite Guideline Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2). 06. 02. 2003.
[3] FDA (2003) Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products retrieved on 05/06/2021 from https://www.fda.gov/media/71707/download
京公網(wǎng)安備11010802046783號
