[摘要]通過(guò)整理我省2021~2022 年已上市化學(xué)藥品備案品種的申報(bào)情況，梳理典型案例和存在問(wèn)題，為申報(bào)企業(yè)擬開展變更研究工作提供指導(dǎo)和幫助。方法：結(jié)合上市后備案品種的審查情況，從變更事項(xiàng)及變更內(nèi)容、變更研究驗(yàn)證以及結(jié)果評(píng)估等方面，對(duì)變更研究中審查關(guān)注點(diǎn)和存在的問(wèn)題進(jìn)行分析討論。結(jié)果與結(jié)論：從研究?jī)?nèi)容完整性、結(jié)果支持性等方面評(píng)價(jià)化學(xué)藥品上市后變更研究工作完成情況。持有人為變更的主體責(zé)任人，加強(qiáng)變更管理、控制變更風(fēng)險(xiǎn)，建議持有人強(qiáng)化對(duì)藥品法律法規(guī)的學(xué)習(xí)和掌握，形成新的研發(fā)思路，指導(dǎo)新化學(xué)藥的開發(fā)，共同努力促進(jìn)我省藥品行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥品生產(chǎn)條件在持續(xù)改善，已上市產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)在動(dòng)態(tài)變更中不斷完善[1]。申報(bào)企業(yè)開展變更研究延續(xù)產(chǎn)品的生命，同時(shí)也是提升產(chǎn)品的質(zhì)量一種途徑。申報(bào)企業(yè)應(yīng)發(fā)揮主體責(zé)任，以藥品注冊(cè)批件所附載明附件處方工藝、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，根據(jù)品種生產(chǎn)特點(diǎn)及藥品相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求，積極開展已上市品種變更研究工作。通過(guò)匯總我省2021~2022年已上市化藥藥品品種備案情況，從變更事項(xiàng)及變更內(nèi)容、變更研究驗(yàn)證工作及結(jié)果評(píng)估等方面，對(duì)變更研究中存在問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)分析，為申報(bào)企業(yè)在研發(fā)、生產(chǎn)階段擬開展變更研究工作提供指導(dǎo)和幫助。
1、上市后化學(xué)藥品品種備案情況和備案審查情況
從2021年4月我省開始受理已上市藥品變更的備案。自2021.4~2021.12我省備案品種總量1499個(gè)，化學(xué)藥品備案數(shù)1082個(gè)，占總備案數(shù)72 %；2022.1~2022.9備案總量1152個(gè)，化學(xué)藥品備案品種830 個(gè)， 占備案總數(shù)72 % ， 其中2021.4-2021.12化藥藥品審查不通過(guò)或撤回品種占比23 %，2022.1~2022.9審查不通過(guò)占比5 %。
截至2022年9月全省化學(xué)藥品備案品種按變更事項(xiàng)分類，各類變更審查數(shù)量：變更有效期(162個(gè))、變更原料藥供應(yīng)商(137個(gè))、變更生產(chǎn)場(chǎng)地(73個(gè))、變更工藝(62個(gè))、變更包材(94個(gè))、變更批量(20個(gè))、變更輔料(11個(gè))、變更標(biāo)準(zhǔn)(15個(gè))。已上市化學(xué)藥品變更備案審查品種數(shù)量較多，審查中發(fā)現(xiàn)不通過(guò)或撤回品種，都存在研究驗(yàn)證工作不充分的問(wèn)題，本文擬以案例方式介紹審查關(guān)注點(diǎn)和申報(bào)企業(yè)研究驗(yàn)證工作存在的問(wèn)題。
2、案例分析
變更事項(xiàng)及變更內(nèi)容是開展變更研究的基礎(chǔ)，變更風(fēng)險(xiǎn)分析、變更研究驗(yàn)證及結(jié)果分析都將圍繞變更事項(xiàng)和變更內(nèi)容展開[2]。由于生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展，設(shè)備更新迭代，集采品種擴(kuò)大批量等要求，申報(bào)企業(yè)都會(huì)實(shí)施變更研究，變更涉及生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)批量、處方工藝、制劑所用原料藥供應(yīng)商、內(nèi)包材(供應(yīng)商)等變更，下面結(jié)合案例分析不同變更技術(shù)分類的審查關(guān)注點(diǎn)和研究驗(yàn)證工作。
2.1 生產(chǎn)場(chǎng)地變更
生產(chǎn)場(chǎng)地變更通常會(huì)引發(fā)關(guān)聯(lián)變更，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合品種的風(fēng)險(xiǎn)程度，開展相應(yīng)研究驗(yàn)證工作，涉及生產(chǎn)工藝、設(shè)備對(duì)比分析、工藝研究/驗(yàn)證、質(zhì)量對(duì)比、穩(wěn)定性試驗(yàn)方面均是重點(diǎn)審查內(nèi)容，下面結(jié)合案例進(jìn)行分析。
案例1：某葡萄糖(C6H12O6·H2O)終端滅菌注射液[規(guī)格：A %(2 mL、5 mL、10 mL)、B %(2 mL、5 mL、10 mL)]，包裝材料為鈉鈣玻璃瓶，申請(qǐng)變更備案內(nèi)容為“在同一生產(chǎn)地址內(nèi)新建一條注射劑的生產(chǎn)線；變更滅菌生產(chǎn)工藝；變更滅菌裝載方式”。
根據(jù)申請(qǐng)人備案內(nèi)容和申報(bào)資料可知，具體變更事項(xiàng)為：變更生產(chǎn)場(chǎng)地同時(shí)關(guān)聯(lián)變更制劑批量、生產(chǎn)工藝。該品種為高風(fēng)險(xiǎn)的品種，審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注研究驗(yàn)證工作：
①工藝驗(yàn)證：驗(yàn)證的規(guī)格、批次、批量、配液混合均勻性、滅菌前微生物水平、滅菌裝載方式、滅菌溫度、時(shí)間和冷點(diǎn)F0值；
②滅菌工藝驗(yàn)證：滅菌柜的滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)的產(chǎn)品規(guī)格、裝載方式、溫度探頭放置及分布情況、滅菌程序和試驗(yàn)次數(shù)；滿載熱分布獲得的高溫點(diǎn)、低溫點(diǎn)以及與設(shè)定溫度的差異，保溫階段單個(gè)探頭的溫度波動(dòng)的范圍，熱穿透的最小F0值；微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)的生物指示劑的種類、裝載方式、生物指示劑放置位置、滅菌程序、陰性陽(yáng)性對(duì)照的設(shè)置，培養(yǎng)結(jié)果及試驗(yàn)次數(shù)；
③質(zhì)量對(duì)比：選擇對(duì)照樣品通常為變更前產(chǎn)品，也可考慮參比制劑、一致性上市產(chǎn)品；雜質(zhì)是否有明顯升高，是否有超鑒定限度的新雜質(zhì)；其他關(guān)鍵理化性質(zhì)對(duì)比；
④穩(wěn)定性對(duì)比：樣品信息(批號(hào)、批量、包裝形式)，穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，變更前后穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)比。
存在問(wèn)題及分析：該品種為葡萄糖注射劑品種，滅菌工藝條件由“105 ℃，30 min”變更為“115 ℃，40 min”，包裝材料為鈉鈣玻璃瓶。該品種滅菌溫度升高，滅菌工藝時(shí)間延長(zhǎng)，需考慮藥包材的耐受性，考察鈉鈣玻璃包材是否有提取物、浸出物及影響藥液穩(wěn)定性的成分浸出；同時(shí)考慮藥液的酸堿性pH，若藥液偏堿性，滅菌溫度升高，進(jìn)行包材和藥液相容性研究時(shí)，鈉鈣玻璃瓶不適用于該生產(chǎn)條件，需考慮符合其他材質(zhì)的玻璃包材進(jìn)行研究。申請(qǐng)人僅對(duì)該葡萄糖注射液品種A %濃度3個(gè)裝量規(guī)格注射劑樣品進(jìn)行連續(xù)3批的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，未對(duì)B %濃度進(jìn)行工藝驗(yàn)證；滅菌工藝驗(yàn)證方面未進(jìn)行B %濃度3個(gè)不同裝量規(guī)格的滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)及微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)；質(zhì)量對(duì)比、穩(wěn)定性研究方面未對(duì)B %濃度進(jìn)行變更前后質(zhì)量對(duì)比研究、穩(wěn)定性研究。
由于生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般都會(huì)涉及其他關(guān)聯(lián)變更，該品種為終端滅菌注射液，申請(qǐng)人應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行研究驗(yàn)證工作：
①若批量變更特別需要批量工藝驗(yàn)證予以支持，申請(qǐng)人需對(duì)不同濃度B %濃度3個(gè)裝量規(guī)格進(jìn)行工藝驗(yàn)證；
②申請(qǐng)人對(duì)A %濃度3個(gè)不同裝量規(guī)格熱分布、熱穿透進(jìn)行研究，不同濃度(A %、B %)樣品申請(qǐng)人可結(jié)合產(chǎn)品熱力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和合理闡述，不同濃度可否選取代表性規(guī)格進(jìn)行滅菌工藝研究；質(zhì)量對(duì)比時(shí)應(yīng)選取不同濃度的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比及穩(wěn)定性考察。
③若滅菌工藝發(fā)生調(diào)整，需酌情進(jìn)行包材相容性研究，在滅菌工藝條件改變的研究階段，參考ICH要求，選擇合適的包材，完善相關(guān)研究驗(yàn)證工作，達(dá)到全面提升產(chǎn)品的質(zhì)量。
2.2 變更生產(chǎn)工藝
由于技術(shù)革新，生產(chǎn)設(shè)備效能提升，大多數(shù)申報(bào)企業(yè)對(duì)已批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行變更，進(jìn)而提升產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。下面結(jié)合案例對(duì)生產(chǎn)工藝變更審查要點(diǎn)和存在問(wèn)題進(jìn)行剖析。
案例2：某需除菌過(guò)濾無(wú)菌分裝的環(huán)丙沙星注射液[1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸]，包裝材料為三層或五層共擠輸液用袋(聚酯PET/聚乙烯PE/聚丙烯PP/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚α-稀烴共混物)，申請(qǐng)人變更備案內(nèi)容為“生產(chǎn)批量由A萬(wàn)支/批變更為B萬(wàn)支/批并關(guān)聯(lián)包裝材料變更；除菌過(guò)濾開始至灌裝結(jié)束的時(shí)間由不超過(guò)C小時(shí)變更為不超過(guò)D小時(shí)”。
根據(jù)備案內(nèi)容和生產(chǎn)工藝、設(shè)備對(duì)比分析，梳理出具體3個(gè)變更，批量變更、工藝參數(shù)變更、生產(chǎn)設(shè)備變更。該品種為高風(fēng)險(xiǎn)品種，審查重點(diǎn)關(guān)注研究驗(yàn)證工作：
①工藝驗(yàn)證：結(jié)合變更后注射劑包裝材料(聚丙烯PP/苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物/苯乙炔-乙炔-丁烯共聚物)，包裝材料主要為內(nèi)層聚丙烯材料，外層苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物，主要成分未發(fā)生變更，在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證時(shí)，驗(yàn)證的批次、批量、配液混合均勻性、從除菌過(guò)濾開始至灌裝結(jié)束的時(shí)間，除菌過(guò)濾前藥液的穩(wěn)定性，采用高效液相色譜法進(jìn)一步確認(rèn)藥包材中高分子材料遷移入藥液成分，對(duì)藥液產(chǎn)生不利影響；
②除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證：細(xì)菌截留試驗(yàn)的挑戰(zhàn)菌、挑戰(zhàn)溶液、挑戰(zhàn)水平、過(guò)濾壓差或流速和持續(xù)時(shí)間等；
③無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)：無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注人員、灌裝時(shí)限、灌裝數(shù)量、灌裝速度等最差的模擬條件。
存在問(wèn)題及分析：申請(qǐng)人確認(rèn)此次變更情形為：
①制劑批量的變更的中等變更情形(3)采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的無(wú)菌制劑的批量變更、注射劑高分子包裝材料供應(yīng)商變更，同時(shí)與無(wú)菌保障水平F0相關(guān)的步驟的生產(chǎn)時(shí)間(包括配液、藥液存放、過(guò)濾、灌裝等)增加；
②變更制劑生產(chǎn)工藝的微小變更情形(10)相同設(shè)計(jì)和工作原理的生產(chǎn)設(shè)備替代另一種設(shè)備。在該變更工藝中，申請(qǐng)人需重點(diǎn)關(guān)注無(wú)菌生產(chǎn)批量變更，會(huì)延長(zhǎng)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的控制參數(shù)時(shí)長(zhǎng)；生產(chǎn)設(shè)備雖然廠家不同，但設(shè)備材質(zhì)基本相同(316 L/304)，生產(chǎn)基本原理相同，可進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)備(安裝IQ/運(yùn)行OQ/性能PQ)確認(rèn)與驗(yàn)證，符合要求可進(jìn)行變更備案研究。
③注射劑包裝材料供應(yīng)商變更，需提供變更前后供應(yīng)商多層共擠袋輸液袋成分的組分對(duì)比表，對(duì)以主要成分聚丙烯PP的占比進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并通過(guò)藥包材相容性試驗(yàn)來(lái)證實(shí)包材的適用性，在藥品研發(fā)階段，對(duì)藥包材高分子材料成分應(yīng)進(jìn)行充分研究，滿足產(chǎn)品研發(fā)的需求。
2.3 變更制劑所用原料藥供應(yīng)商
物料、原輔料控制和生產(chǎn)過(guò)程控制原料藥的物料控制、制劑的原輔料控制、生產(chǎn)過(guò)程控制是藥品質(zhì)量控制體系的重要要素[3]。對(duì)于變更原料藥供應(yīng)商品種，應(yīng)重點(diǎn)考察原料藥是否能滿足制劑生產(chǎn)需求，且不應(yīng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控產(chǎn)生影響，下面結(jié)合案例進(jìn)行分析。
案例3：某雙氯酚酸鈉緩釋凝膠骨架片劑，緩釋材料為疏水性阻滯劑乙基纖維素(Ethyl cellulose ether，EC)，申請(qǐng)人變更備案內(nèi)容為“原料藥***的供應(yīng)商在A公司的基礎(chǔ)上增加B公司，輔料供應(yīng)商進(jìn)行變更”。
依據(jù)申請(qǐng)人的備案內(nèi)容，該變更后原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥(原料藥***登記號(hào)為Y2019**，狀態(tài)A)，審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注研究工作：
①原料藥的質(zhì)量對(duì)比，變更前后原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否滿足制劑廠家內(nèi)控的要求；變更前后原料藥質(zhì)量對(duì)比，與原料藥相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)(比如粒度、晶型)應(yīng)保持一致，雜質(zhì)控制應(yīng)符合指導(dǎo)原則要求；
②該品種緩釋材料為乙基纖維素，化學(xué)式為(C12H22O5)n。緩釋材料中纖維素分子是由葡萄糖酐單元通過(guò)乙縮醛鍵聯(lián)結(jié)在一起，每個(gè)葡萄糖酐單元有三個(gè)可取代的羥基，這些羥基被乙氧基取代后即為乙基纖維素，羥基被取代的程度為2.25~2.60個(gè)乙氧基，相當(dāng)于乙氧基含量為41.0 %~51.0 %。分子中乙氧基含量的不同，乙基纖維素可有各種類型，不同類型的性質(zhì)如抗拉強(qiáng)度、伸展度、柔軟度及粘度等均有差別，取決于聚合的程度，例如聚合度由小到大，則粘度反應(yīng)出由低到高。藥用乙基纖維素7 CP、10、20和100 CP等粘度規(guī)格。乙基纖維素廣泛作為薄膜包衣材料，可掩蓋藥物不良味道，由于其可以與水溶性成膜材料羥丙基纖維素、滲透型丙烯酸樹脂等混合應(yīng)用，取得好的釋藥性能的包衣材料。在變更輔料供應(yīng)商時(shí)，需結(jié)合輔料的性能指標(biāo)選擇適應(yīng)的釋藥輔料以滿足制劑的需求。
③制劑的質(zhì)量對(duì)比，與變更前產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比；包含制劑品種的降解雜質(zhì)，按雜質(zhì)保留時(shí)間(出峰時(shí)間)對(duì)比，變更后未有超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)，與原有雜質(zhì)含量水平相當(dāng)；該品種為緩釋制劑，重點(diǎn)關(guān)注制劑的溶出曲線比較，包括溶出介質(zhì)(至少3種)選擇、溶出方法及轉(zhuǎn)速、檢測(cè)方法、參與比較時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置及溶出量變異系數(shù)RSD，f2相似性判斷。
存在問(wèn)題及分析：①申請(qǐng)人進(jìn)行溶出曲線比較，轉(zhuǎn)速150 rpm，四種溶出介質(zhì)，f2計(jì)算的時(shí)間點(diǎn)為15 min、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、20 h，四種介質(zhì)中f2＞50，但在水中15min的溶出量約30 %，但批內(nèi)變異系數(shù)RSD=25 %＞20 %，不符合《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》的要求。②申報(bào)資料未提出原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中微生物檢查項(xiàng)限度的變更?？紤]該制劑為口服固體制劑，變更前原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家局批準(zhǔn)文件的附件，若微生物限度發(fā)生變更，應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)估后備案并在申報(bào)資料中進(jìn)行描述。
2.4 變更包裝材料
包裝材料和容器是藥品的組成部分，包裝材料和容器變更可能對(duì)藥品的理化性質(zhì)、雜質(zhì)譜、含量、穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響，其風(fēng)險(xiǎn)取決于制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能以及包裝和制劑的相互作用[4-5]。由于申報(bào)企業(yè)的集采品種擴(kuò)大批量的要求，申請(qǐng)人需對(duì)包材進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證工作實(shí)施變更，以保證產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。下面結(jié)合案例進(jìn)行分析：
案例4：某諾氟沙星(C16H18FN3O3)注射液，備案內(nèi)容“包材由鈉鈣玻璃瓶變更為中硼硅玻璃注射液。新增本品包裝材料溴化丁基膠塞的供應(yīng)商A和B。”
依據(jù)申請(qǐng)人的備案內(nèi)容，該品種為高風(fēng)險(xiǎn)品種，變更制劑所用的包材的材質(zhì)及膠塞，審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注研究工作：
①參考《上市藥品包裝變更等同性/可替代性及相容性研究指南》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)(T/CNPPA 3019-2022)，對(duì)藥包材特性中硼硅玻璃注射劑瓶進(jìn)行研究(涉及保護(hù)性、功能性等)。藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項(xiàng)目，涉及保護(hù)性能，如避光保護(hù)，保護(hù)滅菌產(chǎn)品或有微生物限度要求的產(chǎn)品免受細(xì)菌污染；透光率、氧氣、水分、二氧化碳透過(guò)率等。
②中硼硅玻璃瓶的質(zhì)量?jī)?yōu)于鈉鈣玻璃瓶，鼓勵(lì)申請(qǐng)人依據(jù)藥液本身的理化性能，在藥包材相容性研究中，選擇保護(hù)性能更優(yōu)的包材，提升藥品研發(fā)的質(zhì)量和水平。相容性研究，配方/添加劑信息、提取試驗(yàn)(目標(biāo)浸出物)，方法學(xué)驗(yàn)證、遷移試驗(yàn)(加速、長(zhǎng)期，放置方式，浸出物含量，侵蝕、脫片情況)、浸出物安全性評(píng)價(jià)；玻璃包材的模擬實(shí)驗(yàn)/加速脫片試驗(yàn)。
③穩(wěn)定性，某塑料材質(zhì)軟袋包裝氯化鈉注射液，在變更備案申請(qǐng)時(shí)，所采用的加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)的條件分別為溫度40 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度20 %±2 %和溫度25 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度60 %±10 %，而現(xiàn)行版中國(guó)藥典、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)2種試驗(yàn)的推薦條件分別為溫度40 ℃±2 ℃、相對(duì)濕度20 %±5 %和溫度25 ℃±2 ℃、RH40 %±5 %或者溫度30 ℃±2 ℃、RH35 %±5 %，申請(qǐng)人未提供穩(wěn)定性試驗(yàn)條件依據(jù)。
④密封性研究及包裝工藝驗(yàn)證，包裝密封性研究的方法，方法學(xué)驗(yàn)證(陽(yáng)性對(duì)照、靈敏度等)，樣品來(lái)源(不同供應(yīng)商包裝組件的組合形式，生產(chǎn)線)，在相同生產(chǎn)線上是否進(jìn)行不同組合包材的包裝工藝驗(yàn)證。
存在問(wèn)題及分析：
①申請(qǐng)人采用微生物侵入法、真空衰減法對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地1 注射劑瓶A+膠塞C 組合、B+C 組合的包裝工藝驗(yàn)證樣品檢測(cè)，密封性符合要求。真空衰減法方法學(xué)驗(yàn)證符合要求，靈敏度為5 μm；微生物侵入法未正確設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照樣品，靈敏度未知；未建立兩種方法的靈敏度聯(lián)系。
②在生產(chǎn)場(chǎng)地1 完成了注射劑瓶A+膠塞C 組合、B+C 組合的包裝工藝驗(yàn)證，包裝密封性測(cè)試合格，未對(duì)備案包括的生產(chǎn)場(chǎng)地2 未進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證，未對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地2 的樣品進(jìn)行密封性測(cè)試。根據(jù)注射劑密封性研究技術(shù)指南的要求，密封性檢查需采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法)進(jìn)行密封性研究，對(duì)兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究[6]。由于不同包材供應(yīng)商雖執(zhí)行相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但尺寸、包材及膠塞匹配度會(huì)有差異，需進(jìn)行不同生產(chǎn)場(chǎng)地包裝工藝驗(yàn)證。
3、結(jié)語(yǔ)
文章簡(jiǎn)要介紹我省自2021 年開展化學(xué)藥品上市后變更備案情況，對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更、工藝變更、原料藥供應(yīng)商變更、包裝材料變更案例進(jìn)行分享，從研究?jī)?nèi)容完整性、結(jié)果支持性等方面評(píng)價(jià)研究驗(yàn)證工作存在問(wèn)題。所列舉的事項(xiàng)并不能涵蓋所有變更情況，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，做到具體問(wèn)題具體分析。針對(duì)變更管理的具體細(xì)則詳見《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，同時(shí)也可以考慮參照ICH Q12 中的變更管理工具主動(dòng)對(duì)已上市藥品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新[1]。
在整個(gè)變更活動(dòng)中，持有人是變更研究的責(zé)任主體、變更管理的責(zé)任主體，通過(guò)變更研究充分揭示變更風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)變更管理、控制變更風(fēng)險(xiǎn)。備案類變更的管理模式，為持有人提供了極大的便利，也賦予持有人控制變更風(fēng)險(xiǎn)更多的主動(dòng)權(quán)。變更備案是持有人切實(shí)履行主體責(zé)任，主動(dòng)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重要體現(xiàn)。
2017年中國(guó)加入ICH成員國(guó)，藥品質(zhì)量要求逐步向國(guó)際接軌，對(duì)持有人提升產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?nèi)在提出挑戰(zhàn)。持有人應(yīng)主動(dòng)學(xué)習(xí)和掌握國(guó)內(nèi)外前沿的藥品法律法規(guī)、指導(dǎo)原則，結(jié)合產(chǎn)品的自身特點(diǎn)，開展上市后研究和驗(yàn)證工作，加強(qiáng)藥品在開發(fā)階段的研究及驗(yàn)證工作，從產(chǎn)品本身的理化性質(zhì)和功能屬性出發(fā)、結(jié)合藥包裝高分子材料特點(diǎn)以及變更需求，重點(diǎn)開展有針對(duì)性的研究工作，全面提升產(chǎn)品質(zhì)量，形成新研發(fā)思路，促進(jìn)我省化學(xué)藥品制劑的不斷發(fā)展。
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