中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

藥物晶型可顯著影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性，是提升藥物質(zhì)量安全的主要任務(wù)和重點(diǎn)技術(shù)。藥物晶型的不同，可能會(huì)影響其在體內(nèi)的溶出和吸收，進(jìn)而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性，因此了解影響藥物晶型穩(wěn)定性的因素，掌握提高藥物晶型穩(wěn)定性的方法十分必要。

 

本文主要為大家介紹藥物多晶型的影響因素以及相互轉(zhuǎn)化關(guān)系研究。通過晶型轉(zhuǎn)化試驗(yàn)可以研究實(shí)驗(yàn)室及千克級(jí)放大制備方法，還可以考察溶劑種類、溶劑用量、溶解溫度、析晶溫度、析晶時(shí)間等因素對(duì)不同晶型形成和收率的影響。為了提高藥物的生物利用度，減少毒性，增強(qiáng)治療效果就要更加重視藥物晶型穩(wěn)定性，保證在制備和貯存過程中藥物制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性，確保制劑各批次間的等效性，防止在制備或貯存過程中轉(zhuǎn)晶產(chǎn)生雜質(zhì)晶型而影響制劑質(zhì)量。

 

多晶型相互轉(zhuǎn)化

 

雅培公司的利托那韋就因在制劑過程沉淀形成更穩(wěn)定的晶型II，使溶解度和生物利用度大大降低而撤出市場(chǎng)造成損失。另一個(gè)案例中，研究人員對(duì)那格列奈的多晶型及相互轉(zhuǎn)化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)那格列奈存在B、H、X2、S共4種晶型。H型可轉(zhuǎn)變?yōu)閄2型，X2逐漸加熱可轉(zhuǎn)變?yōu)锽型，B型、H型、S型在恒溫干燥箱中升溫分別達(dá)到熔點(diǎn)，熔化后取出室溫快速冷卻可轉(zhuǎn)為無定型，B型、H型可轉(zhuǎn)為S型。動(dòng)物藥效實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于葡萄糖引起的高血糖，S型降血糖的作用優(yōu)于H型。但對(duì)于四氧嘧啶引起的糖尿病，S型和H型都沒有降糖作用。

 

 

圖：那格列奈晶型之間相互轉(zhuǎn)化示意圖

 

 

藥物晶型轉(zhuǎn)晶影響因素

 

溶劑種類：溶劑介導(dǎo)的轉(zhuǎn)晶過程受到很多因素的影響, 如溶劑、溫度、水含量和 pH 等，其中首要的因素是結(jié)晶的溶劑。在藥物結(jié)晶生產(chǎn)中，溶液結(jié)晶是最主要的方式，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在不同溶劑中或同一種溶劑不同溫度下會(huì)獲得不同的晶型。

 

原料藥在溶液中的轉(zhuǎn)晶過程不但受熱力學(xué)控制，同時(shí)還受到動(dòng)力學(xué)的影響。溶劑介導(dǎo)的轉(zhuǎn)晶實(shí)驗(yàn)中最常用的是混懸實(shí)驗(yàn)。在藥物多晶型篩選實(shí)驗(yàn)中，混懸實(shí)驗(yàn)經(jīng)常被用來篩選穩(wěn)定的晶型和辨別特定溫度下兩種晶型的熱力學(xué)穩(wěn)定性關(guān)系。

 

結(jié)晶方式：大部分原料藥的生產(chǎn)都是通過溶液結(jié)晶完成的，不同的結(jié)晶方式可能產(chǎn)生不同的藥物晶型。此外，冷卻融熔物時(shí)析出的多晶型物因冷卻溫度也有差異。

 

以同一種溶劑體系和不同結(jié)晶條件得到的阿奇霉素晶體圖譜之間存在差異，晶型也不同。在各種結(jié)晶方式中，工藝條件與過程控制都可能影響最終產(chǎn)品的晶型。

 

溫度：環(huán)境溫度改變導(dǎo)致固體藥物分子晶格能變化引發(fā)晶型轉(zhuǎn)變。利格列汀具有晶型A和晶型B , 在25℃以下晶型A更穩(wěn)定，25℃以上晶型B穩(wěn)定。無水多晶型A和B是可以相互固-固轉(zhuǎn)變的互變多晶型體系，且相互轉(zhuǎn)變的溫度為25±15℃。

 

研磨：將藥物進(jìn)行研磨時(shí)也會(huì)引起藥物晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，如加巴噴丁，具有晶型I(一水合物)、晶型II、晶型III及晶型IV，對(duì)四種晶型進(jìn)行研磨，均發(fā)生了晶型轉(zhuǎn)變。晶型I經(jīng)過研磨脫水，轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，繼續(xù)研磨依次轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸II、晶型IV。

 

濕度：濕度變化會(huì)使藥物樣品因失去或得到結(jié)晶水而發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，晶型不同，其蒸氣壓不同，吸濕性不同。如茶堿，具有無水晶型I、II、III及一水合物，在35℃下，晶型III隨著濕度的增大，晶型III向晶型II的轉(zhuǎn)變速率加快。

 

制備過程：壓片過程中，原料藥壓縮產(chǎn)生的熱量使藥物多晶型的能量發(fā)生變化引起晶型轉(zhuǎn)變。如氯磺丙脲，對(duì)晶型A進(jìn)行壓片，將會(huì)轉(zhuǎn)為晶型C和無定型，對(duì)晶型C進(jìn)行壓片，將會(huì)轉(zhuǎn)化為晶型A和無定型。

 

體內(nèi)代謝：口服給藥時(shí)，藥物從胃轉(zhuǎn)運(yùn)至吸收部位小腸上部時(shí)已經(jīng)發(fā)生了晶型轉(zhuǎn)變，如磺胺噻唑亞穩(wěn)定晶型II在水中會(huì)轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定晶型I，其轉(zhuǎn)變速率隨溶媒酸度的增加而加快。

 

輔料種類：輔料的某些基團(tuán)會(huì)與原料藥極性或部分極性的晶面形成氫鍵，從而抑制結(jié)晶在該方向的生長(zhǎng)，使附聚主要發(fā)生在未形成氫鍵的晶面上。

 

如以泊洛沙姆為添加劑，泊洛沙姆易吸附在晶體顆粒表面，可將難溶性藥物伊曲康唑無定型顆粒轉(zhuǎn)化為結(jié)晶型顆粒，有效控制顆粒的粒徑得到超細(xì)晶體顆粒，從而達(dá)到提高溶出、改善生物利用度的目的。

 

案例：非布司他晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系

 

非布司他已報(bào)道有40余種多晶型物和假多晶型物。有專利報(bào)道將非布司他不同晶型制成片劑，發(fā)現(xiàn)只有晶型A能晶型保持不變且溶解速率較快。目前上市的非布司他晶型即為晶型A。原研專利報(bào)道非布司他6種晶型，分別為A晶、B晶、C晶、D晶、G晶、E晶，其中A晶型較穩(wěn)定，在40℃，相對(duì)濕度為75％的30天內(nèi)條件下，B晶、D晶、E晶會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶過程。

 

 

圖：非布司他不同晶型的制備方法

 

溫度影響：采用不同降溫方式進(jìn)行單因素試驗(yàn)，考察降溫速率對(duì)非布司他晶型和收率的影響，發(fā)現(xiàn)相同條件下，緩慢降溫可得到晶型A，而迅速降溫會(huì)產(chǎn)生爆析現(xiàn)象，導(dǎo)致無法得到晶型A。

 

 

圖：降溫速率對(duì)晶型和收率的影響

 

攪拌速率：相同條件下，靜置或低速攪拌析晶可得到晶型A，而高速攪拌析晶則得到穩(wěn)定晶型C，收率變化不大。

 

 

圖：攪拌速率對(duì)晶型和收率的影響

 

晶型的表征與定量

 

晶型的檢測(cè)分析技術(shù)是闡釋晶型成因、認(rèn)識(shí)晶型本質(zhì)的途徑，定性方法可以根據(jù)不同晶型的特征鑒別差異，通常會(huì)將各種技術(shù)（如PXRD，拉曼光譜法，DSC、TGA、DVS、偏光顯微鏡等）聯(lián)合使用，相互補(bǔ)充，以達(dá)到全面的認(rèn)識(shí)。

 

 

 

 

藥物的不同晶型可能在溶解度及穩(wěn)定性等方面存在較大差異，這會(huì)影響到藥物的溶出、生物利用度甚至安全性，所以全面研究藥物的多晶型及其轉(zhuǎn)化關(guān)系，對(duì)藥物的開發(fā)具有重要意義。

 

新陽(yáng)唯康可為您提供系統(tǒng)且全面的藥物晶型研究，包括晶型的篩選制備、表征、溶解性和溶出度研究、晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系研究、晶型穩(wěn)定性考察，建立有效晶型質(zhì)量控制方法等。對(duì)藥物多晶型現(xiàn)象進(jìn)行深入的研究和探討，為藥物的優(yōu)勢(shì)晶型選擇、有效晶型的檢測(cè)控制、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、貯存運(yùn)輸條件的確定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定等提供依據(jù)，以確保藥品的有效性、安全性與質(zhì)量可控。研究和控制藥物在結(jié)晶化學(xué)方面的特征和性質(zhì)，便于運(yùn)用更高效的條件與方法有目的性的制備和選擇作用更顯著、可控性更強(qiáng)的藥物晶型，為提高藥物生物利用度和確保藥物安全性提供依據(jù)。

 

參考文獻(xiàn)：

 

[1] 郝甜媛,劉歡,陳常青.晶型轉(zhuǎn)化對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2013(3):4.

[2] 宋航,楊漢躍,閆顯光,等.千克級(jí)非布司他晶型A制備工藝[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2022(003):053.

[3] 方娟. 非布司他的上市情況和新劑型研究進(jìn)展[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2021(003):042.

[4] 程永科,李鋼,黃長(zhǎng)高.那格列奈的多晶型及轉(zhuǎn)化[J].藥物分析雜志,2008,28(06):949-951.

[5] 張奇,梅雪鋒.固體藥物的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(05):521-527.DOI:10.16438/j.0513-4870.2015.05.019.