中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

藥物制劑的開發(fā)需要耗費(fèi)非常多的時(shí)間和精力，在藥品研發(fā)的整個(gè)生命周期中，藥品的質(zhì)量是最關(guān)鍵的步驟之一，藥品從研發(fā)到上市所涉及的研究與技術(shù)都要求快速且創(chuàng)新的鑒定技術(shù)。針對藥物晶型的研究中，大多數(shù)都是基于非光譜法（如X粉末衍射法、差示掃描量熱法、熱重分析法等），這些分析方法有其特定的優(yōu)勢，但在某些情況下也存在局限性。因此，作為一種補(bǔ)充，基于光學(xué)技術(shù)的分析方法越來越受到重視，拉曼光譜在藥物晶型研究方面的應(yīng)用也越來越廣泛。拉曼光譜只需少量樣品且不破壞樣品，快速且方便的對藥物進(jìn)行檢測與分析，可實(shí)現(xiàn)藥物晶型無損研究，因此特別受到分析人員的青睞。

 

關(guān)于拉曼光譜檢測技術(shù)

 

基本理論知識：光散射是自然界常見的現(xiàn)象，當(dāng)一束光照射在物質(zhì)上時(shí)，大部分的光被物質(zhì)反射或透過物質(zhì)，另一部分光被物質(zhì)向四周散射。拉曼光譜是一種無損的光散射分析技術(shù)，激光光源的高強(qiáng)度入射光被分子散射時(shí)，大多數(shù)散射光與入射激光具有相同的波長（顏色），不能提供有用的信息，這種散射稱為瑞利散射。然而，還有極小一部分（大約1/109）散射光的波長（顏色）與入射光不同，其波長的改變由測試樣品（所謂散射物質(zhì)）的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定，這部分散射光稱為拉曼散射。

 

 

拉曼顯微光譜儀

 

 

激光拉曼光譜儀系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)激光波長作為激發(fā)光源，激光束通過激光傳輸光路引到被測樣品上，并通過顯微鏡投聚焦到一點(diǎn)，激光激發(fā)出樣品的拉曼散射信號通過儀器中的信號光路送到光譜儀，分光得到光譜，最后由光譜儀出口處的光電探測器（光電倍增管或CCD）將光譜信號轉(zhuǎn)換為電信號，經(jīng)專門的計(jì)算機(jī)軟件處理后顯示拉曼光譜結(jié)果，進(jìn)一步輸出，供分析和研究用。拉曼光譜得到的是物質(zhì)分子震動的頻譜，也是物質(zhì)的指紋性信息，即每一種物質(zhì)都有自己特征的拉曼譜圖。

 

我們能夠獲取到什么信息？

 

拉曼光譜能夠探測材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它提供的信息包括：

 

? 藥物片劑中化合物的分布；

 

? 藥品生產(chǎn)工藝；

 

? 混和的均一性；

 

? 批量篩分檢驗(yàn)；

 

? API濃度；

 

? 粉末的組成和純度；

 

? 原料的核實(shí)；

 

? 多形態(tài)分析；

 

? 結(jié)晶度分析；

 

? 污染物鑒別；

 

? 組合化學(xué)；

 

拉曼圖譜的構(gòu)成

 

一張拉曼圖譜通常分布著多個(gè)拉曼峰，每個(gè)拉曼峰代表了相應(yīng)的拉曼位移和強(qiáng)度，每個(gè)譜峰對應(yīng)了一種特定的分子鍵震動。在拉曼圖譜中，橫坐標(biāo)是拉曼位移，縱坐標(biāo)是散射光的強(qiáng)度。

 

一般而言，拉曼光譜是特定分子或材料獨(dú)有的化學(xué)指紋，能夠用于快速確認(rèn)材料種類或者區(qū)分不同的材料。在拉曼光譜數(shù)據(jù)庫中包含著數(shù)千條光譜，通過快速搜索，找到與被分析物質(zhì)相匹配的光譜數(shù)據(jù)，即可鑒別被分析物質(zhì)。

圖：L-谷氨酸水溶液、α晶型懸濁液和β晶型懸濁液的拉曼譜圖

 

圖源：墨玉欣. 拉曼光譜在L-谷氨酸多晶型定量分析中的應(yīng)用研究[J]. 化學(xué)工程師, 2013(08):31-33.

 

拉曼成像

 

當(dāng)與拉曼成像系統(tǒng)相結(jié)合時(shí)，可以基于樣品的多條拉曼光譜來生成拉曼成像。這些成像可以用于展示不同化學(xué)成分、相與形態(tài)以及結(jié)晶度的分布。一般在拉曼光譜成像實(shí)驗(yàn)中，樣品移動和光譜采集都是連續(xù)進(jìn)行的。根據(jù)用戶定義的區(qū)域范圍重復(fù)數(shù)百、數(shù)千甚至數(shù)百萬次采集數(shù)據(jù)。應(yīng)用拉曼成像，即時(shí)的圖譜結(jié)果可以通過多種數(shù)學(xué)運(yùn)算轉(zhuǎn)換為樣品組分圖像。拉曼光譜成像對于藥物研究領(lǐng)域是非常有價(jià)值的技術(shù)，因?yàn)樗軌蝻@示出普通的光學(xué)顯微鏡下觀察不到的化學(xué)成分分布。

藥物片劑上0.6 mm *2.4 mm區(qū)域的拉曼光譜成像，圖中顯示阿司匹林（紅色）、撲熱息痛（藍(lán)色）和纖維素（黃色）在藥片中的分布情況。

 

拉曼光譜能夠用于分析什么類型的藥物？

 

通過設(shè)備可以對固體制劑、粉末制劑、液體制劑、乳軟膏、鼻吸入劑、混懸劑等藥品成分進(jìn)行分析。氣體樣品雖然也可以通過拉曼光譜進(jìn)行分析，但是由于氣體的分子密度特別低，所以測量氣體的拉曼光譜相對較難，通常需要用到大功率激光器和較長路徑的樣品池。

 

拉曼光譜可以分析多組分物質(zhì)或水溶液劑型嗎？

 

從某個(gè)樣品獲取的拉曼光譜包含了測試體積（激光照射到的體積）內(nèi)所有物質(zhì)的信息。因此，混合物的拉曼光譜中包含了代表測試體積內(nèi)所有不同分子的拉曼信號。如果混合樣品的各種成分是已知的，那么根據(jù)相對峰強(qiáng)可以衡量混合物組分的相對含量。

拉曼光譜非常適合用于分析含水樣品，包括溶液、混懸液等。水分子的拉曼散射截面非常小，所以拉曼散射強(qiáng)度也比其他分子弱很多；此外，水分子的拉曼光譜也非常簡單，只有為數(shù)不多的幾個(gè)拉曼峰，對于溶解物質(zhì)的拉曼峰干擾甚小。在結(jié)晶溶液中看到的晶體通過拉曼可直接快速地判斷其晶型與形態(tài)。

在大多數(shù)情況下，即便水分子在數(shù)量上占據(jù)很大優(yōu)勢，溶質(zhì)的拉曼峰強(qiáng)度都比水的拉曼峰強(qiáng)度大得多。近紅外和紅外光譜有著很強(qiáng)的水分子吸收，因此，當(dāng)使用這兩種光譜儀器測量與水有關(guān)的樣品比如水溶液、混懸液、含水的wet mess, slurries，水的信號會掩蓋住其他成分，造成無法獲得有用的信息。而水的拉曼散射是非常弱的，一般不會對溶液中的藥物或其他物質(zhì)的光譜造成任何干擾，因而，分析水溶液中的溶質(zhì)是輕而易舉的事情。這也是拉曼光譜儀應(yīng)用的主要優(yōu)點(diǎn)之一?；鞈乙嚎芍苯佑糜诶鼫y量，不需要任何樣品處理。即使有著大量的水的存在，從混懸液的拉曼圖譜也可以很明顯地看出所含有物質(zhì)的化學(xué)成分和晶型，因?yàn)樗睦⑸湫盘柗浅Ｈ?，基本不對藥物的測量造成干擾。

 

拉曼光譜技術(shù)的優(yōu)勢有哪些？

 

拉曼光譜是一種強(qiáng)有力的分析技術(shù)，與其它常規(guī)分析技術(shù)相比，它具有很多優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

 

>>豐富的化學(xué)/分子分析

 

拉曼光譜包含的信息非常豐富，通過探測化學(xué)鍵的振動，它可以從分子層面給出樣品的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征。借助于拉曼光譜數(shù)據(jù)庫，拉曼光譜可以用來表征材料的組成，也可快速對未知材料進(jìn)行定性分析。

>>精準(zhǔn)（結(jié)晶度、多晶型、相變）

 

除了一般的材料的鑒定和表征之外，拉曼光譜還可以提供更精細(xì)的信息，如結(jié)晶度、多晶型、相變、應(yīng)力、蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)以及氫鍵等。

 

>>高效

 

拉曼光譜是一種非?？焖俚姆治龇椒?，數(shù)據(jù)采集時(shí)間相對較短，一般情況下僅需要幾秒鐘即可得到一條優(yōu)質(zhì)的光譜。并且不需要使用有機(jī)溶劑，同時(shí)樣品制備步驟較短或無需制備。

 

>>無需樣品制備

 

與很多其他分析技術(shù)不同的是，拉曼分析無需預(yù)先對樣品進(jìn)行溶解、研磨、玻璃化、壓片之類的處理。并且無論是固體、液體、粉末、漿狀物或者氣體樣品，都可以在它們的本征狀態(tài)下直接進(jìn)行測試。

 

>>無損傷

 

拉曼光譜是完全無損傷的技術(shù)——它是非接觸的、無損傷的，并且無需樣品制備。因而，它可以用于藥物晶型分析，特別是需要保持樣品原貌以備繼續(xù)使用其它技術(shù)手段進(jìn)行分析的樣品。

 

>>樣品需求量少

 

相比于其他幾種研究方法，拉曼光譜所需的樣品數(shù)量更少。

 

>>顯微空間分辨率

 

使用共焦顯微拉曼光譜儀，能夠在亞微米量級的空間分辨率上實(shí)現(xiàn)高靈敏度的顯微分析。因此，可以方便的對單個(gè)顆粒，或者樣品上特定的區(qū)域進(jìn)行分析。顯微拉曼光譜保留了以上所述的其它所有優(yōu)勢。

 

>>設(shè)備維護(hù)簡單

 

拉曼光譜儀器穩(wěn)固，體積適中，在平時(shí)的使用過程中，只需要定期進(jìn)行簡單維護(hù)，維護(hù)成本低，同時(shí)設(shè)備使用簡單。

 

>>適合原位、離體和活體分析

 

因?yàn)槔庾V是非接觸無損技術(shù)，所以特別適合真正的原位分析。它可以用來在反應(yīng)器皿內(nèi)監(jiān)控化學(xué)反應(yīng)，并且不會干擾反應(yīng)的進(jìn)行。水對拉曼光譜的影響微弱使得它可以用來進(jìn)行離體的或者在體的活體分析。

 

拉曼光譜技術(shù)如何進(jìn)行藥物晶型研究

 

拉曼光譜技術(shù)在藥物固態(tài)特征分析方面應(yīng)用廣泛，可以用于藥物的成鹽形式、水合物、晶型、光學(xué)異構(gòu)體等方面的研究，在大多數(shù)情況下拉曼光譜對于藥物分子的骨架結(jié)構(gòu)、空間排列變化（晶型和結(jié)晶度）是很敏感的。一般而言，晶體材料的拉曼光譜擁有尖銳、高強(qiáng)度的拉曼峰，而非晶材料的拉曼峰大多很寬，強(qiáng)度較低。通過拉曼光譜分析速度快，且對藥物具有指紋性，可以應(yīng)用于分子結(jié)構(gòu)研究，因此也可以用于藥物輔料的質(zhì)量控制及現(xiàn)場快檢。2020版《中國藥典》在《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)》原則中也加入了拉曼光譜法作為研究方法之一。

通過軟件對拉曼峰進(jìn)行擬合，可以較為準(zhǔn)確地計(jì)算出峰的半高寬和強(qiáng)度，再和其它技術(shù)方法比較和校正，可以用來作為定量測量結(jié)晶度的方法。通過拉曼成像進(jìn)行類似的分析，可以做出結(jié)晶度的分布圖像。

拉曼光譜還能夠解決一些逆向工程分析中的疑難點(diǎn)比如藥物活性成分（API）的晶型鑒定、原研制劑的成分確定以及工藝參數(shù)的解析，如API分布、包衣層厚度、包衣層數(shù)、生產(chǎn)工藝以及與溶出特性有函數(shù)關(guān)聯(lián)的空間分布等。

 

結(jié)語

 

拉曼光譜技術(shù)除了對原料藥的不同晶型實(shí)現(xiàn)定性研究，也可用于片劑中藥物活性的不同晶型進(jìn)行定性研究，還可以進(jìn)行多晶型定量分析，拉曼光譜技術(shù)在藥物晶型問題的研究上表現(xiàn)出巨大的潛力，為藥物晶型問題的研究提供了更為廣闊的思路和角度，當(dāng)采用拉曼光譜技術(shù)對藥物晶型進(jìn)行研究時(shí)，品種的特異性、儀器的分辨率及測試條件的選擇往往覺得拉曼光譜是否能實(shí)現(xiàn)有效檢測的重要因素。