意大利的卡塔尼亞大學(xué)的Giuseppe Lanza與Francesco Fisicaro等人在《Sleep Medicine Reviews》（IF：10.831）上發(fā)表了題為《Repetitive transcranial magnetic timulation in primary sleep disorders》綜述文章，文章總結(jié)性的回顧了近年來使用重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激治療睡眠障礙的一些文獻(xiàn)。
介紹
1、睡眠障礙介紹
有文獻(xiàn)指出了睡眠不良對(duì)神經(jīng)、精神、心血管、呼吸、代謝和免疫系統(tǒng)等存在影響，睡眠質(zhì)量差也與各種神經(jīng)認(rèn)知缺陷和心理狀態(tài)疾病存在相關(guān)性。
《國際睡眠障礙分類》將睡眠障礙分為七大類：失眠、睡眠相關(guān)呼吸障礙、中樞性嗜睡障礙、晝夜節(jié)律睡眠覺醒障礙、半睡眠障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙和其他睡眠障礙。
雖然睡眠病理生理學(xué)的研究取得了顯著進(jìn)展，但是睡眠障礙的治療仍然是臨床上的一大挑戰(zhàn)，因?yàn)樗幬镏委煹男Ч⒉患?，特別是對(duì)于慢性失眠（Chronic insomnia，CI）患者或?qū)Τ掷m(xù)氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）療效不明顯或依從性較差的（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患者。
目前，在非藥理學(xué)睡眠醫(yī)學(xué)中使用非侵入式腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）方法是一個(gè)前沿方向，其中，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）已被探索為一些常見和致殘性睡眠障礙的治療選擇，如慢性失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和不寧腿綜合征。且最近研究rTMS在原發(fā)性睡眠障礙中應(yīng)用的文章發(fā)表有一個(gè)明顯的增加。本文旨在討論在原發(fā)性睡眠障礙患者中使用rTMS的所有相關(guān)研究，以提供過去和當(dāng)前研究的全面觀點(diǎn)，并幫助指導(dǎo)未來的研究。
2、經(jīng)顱磁刺激：基本原理和主要措施
TMS通過電磁感應(yīng)產(chǎn)生閾下或閾上電流，評(píng)估初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（primary motor cortex，M1）的興奮性和皮層脊髓傳導(dǎo)率。因此，TMS被廣泛用于研究皮層興奮狀態(tài)，繪制功能連接圖，探索大腦區(qū)域的可塑性和化生現(xiàn)象，并根據(jù)精神活性藥物或化合物的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行推斷（所謂的“藥物TMS”）。通過在M1上施加具有足夠強(qiáng)度的單個(gè)磁脈沖，可以獲得全局皮層興奮性和皮層脊髓傳導(dǎo)的功能評(píng)估，該磁脈沖激發(fā)可記錄在對(duì)側(cè)目標(biāo)肌肉上的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）。MEP振幅是M1輸出細(xì)胞、神經(jīng)根和沿外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)直至肌肉的興奮狀態(tài)的總體度量。
靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，rMT）是皮層神經(jīng)元的膜興奮性、皮層錐體細(xì)胞的神經(jīng)輸入以及脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭和肌肉的興奮性的復(fù)合測量。rMT被認(rèn)為是提供M1神經(jīng)元中央核的全局興奮狀態(tài)的基本參數(shù)。當(dāng)M1或皮質(zhì)脊髓束的大部分受損（即中風(fēng)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾?。r(shí)，rMT增加，通常無法檢測到，而當(dāng)運(yùn)動(dòng)通路過度興奮時(shí)（如癲癇），rMT降低。
3、重復(fù)性TMS與睡眠障礙：原理和應(yīng)用
當(dāng)重復(fù)激發(fā)磁脈沖時(shí)，TMS可以瞬時(shí)調(diào)節(jié)興奮性并誘導(dǎo)受刺激區(qū)域和連接區(qū)域的可塑性。因此，rTMS在幾種神經(jīng)和精神疾病的非藥物治療和康復(fù)中的使用效果不同。它可能會(huì)改善睡眠質(zhì)量，優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)。
從技術(shù)上講，rTMS在給定的時(shí)間內(nèi)以恒定的頻率和強(qiáng)度以序列形式發(fā)送單TMS脈沖。根據(jù)刺激參數(shù)，特別是刺激頻率，皮層興奮性得到促進(jìn)或抑制，誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)可以產(chǎn)生神經(jīng)可塑性的顯著和長期變化。rTMS的效果取決于強(qiáng)度、頻率、傳遞的脈沖數(shù)、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、線圈位置和所使用的線圈類型。
重復(fù)性TMS可作為低頻（LF，≤1Hz）或高頻（HF，≥5Hz）刺激的連續(xù)序列應(yīng)用。一般而言，LF-rTMS會(huì)降低目標(biāo)皮層興奮性，而HF-rTMS則會(huì)增強(qiáng)其興奮性。關(guān)于機(jī)制，rTMS和類似技術(shù)似乎涉及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的長期增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和長期抑制（long-term depression，LTD）相關(guān)的效應(yīng)。
但是也有證據(jù)表明，5Hz的不間斷HF-rTMS也可能產(chǎn)生抑制性反應(yīng)，因?yàn)橹挥性?00個(gè)脈沖后的間隔（暫停）被納入時(shí)，它才具有增強(qiáng)興奮性的作用。所以間隔的是很重要的，特別是在θ突發(fā)刺激（theta burst stimulation，TBS）的特定HF-rTMS協(xié)議中。一般來說，連續(xù)性TBS（continuous TBS ，cTBS）通常會(huì)降低皮層興奮性，而間歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）則會(huì)增加運(yùn)動(dòng)皮層興奮性。
方法
檢索日期截止到2022年6月23日，對(duì)PubMed、Cochrane、Scopus和Web of Science索引的所有在原發(fā)性睡眠障礙中進(jìn)行rTMS的原始研究進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述（參見搜索查詢的補(bǔ)充材料）。
要求文章將TMS用于治療目的，單獨(dú)或與其他藥理學(xué)（即藥物）、非藥理學(xué)（如心理治療）或物理治療（如CPAP）結(jié)合使用，并報(bào)告經(jīng)驗(yàn)證的臨床或儀器結(jié)果測量。
結(jié)果
共檢索到898篇論文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇了27篇同行評(píng)審的出版物。對(duì)相關(guān)論文的參考文獻(xiàn)進(jìn)行的檢查沒有發(fā)現(xiàn)符合本綜述目的的其他文章。因此，共有27篇論文最終被納入本綜述：10篇原發(fā)性慢性失眠，4篇阻塞性睡眠障礙暫停綜合征，5篇不安腿綜合征，5篇睡眠不足，3篇其他原發(fā)性睡眠障礙。
1、失眠
多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測顯示，在右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）上持續(xù)兩周的1Hz（LF）刺激可改善睡眠結(jié)構(gòu)（增加第3階段和快速眼動(dòng)（rapid eye movement ，REM）睡眠），并可減少過度覺醒，與藥物和心理治療相比，LF-rTMS的長期影響和療效更高，此外，rTMS組的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）和下丘腦-垂體甲狀腺軸均有所改善，這與血清皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、高度敏感的促甲狀腺激素、游離三碘甲狀腺原氨酸和游離甲狀腺素的降低有關(guān)。
2、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征
Opie等人首先研究了rTMS對(duì)OSAS患者的可能影響。使用左M1上的cTBS范式，作者未發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)這些患者的MEP振幅存在預(yù)期的抑制。但發(fā)現(xiàn)了對(duì)OSAS患者使用單脈沖TMS，可在睡眠期間激活其上氣道擴(kuò)張肌，改善氣流和吸氣量。在此基礎(chǔ)上，對(duì)清醒的OSAS患者在M1頦舌肌區(qū)域進(jìn)行25 Hz（HF）rTMS?？傮w而言，盡管檢測到頦舌肌上的皮層運(yùn)動(dòng)促進(jìn)，但rTMS并未顯著改變上氣道的機(jī)械特性。類似地，睡眠期間的高頻rTMS未能改善上氣道的機(jī)械性能。
3、不安腿綜合征
rTMS作為RLS治療工具的有效性得到了功能性磁共振成像（fMRI）研究的支持：在5Hz下雙側(cè)刺激M1 14天后IRLS-RS評(píng)分的改善外，患者的功能活動(dòng)的也有增加，如在感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)域和枕葉的低頻波動(dòng)幅度（ALFF）上升。這表明M1的興奮性刺激可能抑制丘腦輸入，從而解釋了臨床和fMRI結(jié)果。
4、睡眠不足
在中上枕骨部位應(yīng)用5 Hz rTMS已被證實(shí)可以緩解SD引起的認(rèn)知缺陷，并減少了睡眠引起的反應(yīng)時(shí)間不足。一項(xiàng)進(jìn)一步的研究表明，在兩天的SD過程中，使用四次rTMS刺激后，rTMS會(huì)產(chǎn)生有益的認(rèn)知效果。在左側(cè)枕中回使用5 Hz rTMS，會(huì)使得SD患者產(chǎn)生更高的準(zhǔn)確性和更短的響應(yīng)時(shí)間。最近，SD 24小時(shí)后在左DLPFC使用HF-rTMS刺激，并通過ALFF振幅分析確認(rèn)其對(duì)工作記憶的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，額葉、楔前葉、角回和頂葉的ALFF值從靜息清醒狀態(tài)下降到SD狀態(tài)，這表明rTMS后ALFF顯著增加。此外，在額下回和緣上回內(nèi)觀察到反應(yīng)準(zhǔn)確性的變化與ALFF值的變化之間存在正相關(guān)。
5、其他睡眠障礙
Hungs等人聲稱，在M1上使用2列20Hz rTMS，能夠在發(fā)作性睡病患者中誘導(dǎo)短暫的手部肌肉無力，因此類似于猝倒。然而，在隨后的研究中，使用相同的刺激參數(shù)和更短（1.5秒）的脈沖序列。
在睡眠磨牙癥中，M1咬肌區(qū)域的1 Hz rTMS（雙側(cè)）持續(xù)5天，顯著抑制了睡眠期間下頜閉合肌活動(dòng)的強(qiáng)度，同時(shí)減少了患者在治療期間和短期隨訪期間下頜閉合肌肉酸痛的報(bào)告。
最后，盡管一些TMS研究可用于REM睡眠行為障礙（RBD），但沒有人使用rTMS，也沒有人使用其他中樞性障礙如嗜睡、晝夜節(jié)律睡眠覺醒障礙、半睡眠障礙和其他與睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
結(jié)論
本文回顧的數(shù)據(jù)表明rTMS在CI、OSAS、RLS和嗜睡癥中是安全的，而在療效方面，雙側(cè)刺激DLPFC、右側(cè)頂葉皮層和顯性M1在失眠中的作用，以及雙側(cè)刺激M1腿部區(qū)域、左側(cè)S1和左側(cè)M1在RLS中的作用能夠減少主觀癥狀和不同的量表評(píng)分，影響持續(xù)數(shù)周；
圖 原發(fā)性睡眠障礙中重復(fù)經(jīng)顱磁刺激研究主要結(jié)果的示意性總結(jié)和表示
雖然上述文章在研究人群和刺激方案方面存在局限性，但這篇綜述總結(jié)了rTMS在睡眠障礙中應(yīng)用的可行性，從而代表著個(gè)體化神經(jīng)調(diào)節(jié)NIBS對(duì)原發(fā)性睡眠障礙是可以有所作為的。
盡管大多數(shù)失眠研究顯示了LF rTMS的有效性，但在直接比較不同刺激方案的效果，特別是關(guān)于最佳刺激部位以及刺激療程的總數(shù)和持續(xù)時(shí)間方面，文獻(xiàn)中仍存在空白。在OSAS患者中，目前的證據(jù)表明HF rTMS缺乏療效，盡管該疾病的復(fù)雜病理生理學(xué)需要進(jìn)一步研究探索不同的刺激方案。相反，在RLS中，分別應(yīng)用于左M1和S1區(qū)域的HF和LF rTMS似乎有效。然而，由于研究的設(shè)計(jì)，M1腿部區(qū)域的刺激缺乏更為明確的證據(jù)。最后，HF-rTMS似乎也是治療SD相關(guān)認(rèn)知障礙的一種很有前途的方法，而對(duì)于嗜睡癥和睡眠磨牙癥，現(xiàn)有的有限研究排除了任何明確的結(jié)論。
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