〔摘要〕
真實(shí)世界研究是近年全球范圍內(nèi)臨床研究的前沿。從國內(nèi)外真實(shí)世界研究的現(xiàn)狀出發(fā)，探討存在知情同意、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)管理和隱私保護(hù)、利益沖突管理、安全性、風(fēng)險(xiǎn)與受益等倫理問題。結(jié)合近年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和基本倫理準(zhǔn)則，提出了倫理審查要點(diǎn)，如探索新的數(shù)據(jù)采集模式和標(biāo)準(zhǔn)、方案設(shè)計(jì)科學(xué)合理、落實(shí)知情同意、保護(hù)受試者隱私、利益沖突管理、良好的風(fēng)險(xiǎn)受益比、公平選擇受試者等，以提高真實(shí)世界研究的科學(xué)性和倫理性。
〔關(guān)鍵詞〕
真實(shí)世界研究；倫理審查；知情同意；隱私保護(hù)；利益沖突
信息技術(shù)使臨床診療實(shí)踐積累了大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)，大數(shù)據(jù)技術(shù)為真實(shí)世界研究(real-world study,RWS)的開展奠定了基礎(chǔ)。真實(shí)世界研究是指針對(duì)預(yù)先設(shè)定的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康相關(guān)的數(shù)據(jù)或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在風(fēng)險(xiǎn)受益比的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程[1]。真實(shí)世界研究最初用于監(jiān)測(cè)人類對(duì)藥物的不良反應(yīng)。通過藥物流行病學(xué)分析方法對(duì)臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良事件進(jìn)行分析，以確定它們是否確實(shí)是陰性反應(yīng)。隨后，真實(shí)世界研究被用于重新評(píng)估上市藥物的有效性和安全性，以及重新評(píng)估醫(yī)療干預(yù)措施，以檢查其在無限制條件下的有效性，以期為醫(yī)療衛(wèi)生決策提供依據(jù)[2]。
真實(shí)世界研究能夠?yàn)榕R床醫(yī)療決策發(fā)揮一定的作用，但在藥物和醫(yī)療器械評(píng)審中，只能作為現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充，不能替代臨床試驗(yàn)，而且其應(yīng)用范圍是有限的。許多情況下，出于實(shí)踐和倫理的原因，非隨機(jī)、人為設(shè)置對(duì)照組的單臂臨床研究是首選。單臂臨床研究的優(yōu)勢(shì)包括提高效率和降低成本，減輕對(duì)照組受試者對(duì)使用安慰劑的恐懼。這對(duì)于罕見病尤其重要，因?yàn)榛颊叩娜虢M非常具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于威脅生命或醫(yī)療需求高度未得到滿足的患者來說，安慰劑對(duì)照不是一種好的選擇，但高質(zhì)量的登記研究通常是可行的。因此，把真實(shí)世界證據(jù)作為藥物和醫(yī)療器械評(píng)審的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，更符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。由于真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)復(fù)雜、多樣，對(duì)分析方法的要求高，且研究結(jié)果解釋具有不確定性，對(duì)藥物安全性和有效性評(píng)價(jià)以及監(jiān)管決策提出了更高、更具體的要求[1]，面臨很多全新的挑戰(zhàn)。
一、現(xiàn) 狀
1.1、國外真實(shí)世界研究
美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）對(duì)醫(yī)療器械的監(jiān)管為真實(shí)世界研究積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。1976年以來，F(xiàn)DA醫(yī)療器械和放射健康中心一直基于風(fēng)險(xiǎn)框架來確保醫(yī)療器械的有效性和安全性[3]。美國國會(huì)于2016年12月通過《21世紀(jì)治愈法案》，提出將采用真實(shí)世界證據(jù)用于藥物及醫(yī)療器械的評(píng)審，鼓勵(lì)FDA開展真實(shí)世界研究，利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)。2018年，F(xiàn)DA發(fā)布了備受期待的藥品和生物制品《FDA真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》，用于探索使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和/或真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)醫(yī)療器械和藥物的有效性。FDA正在研究如何協(xié)調(diào)真實(shí)世界數(shù)據(jù)，以建立一個(gè)統(tǒng)一的系統(tǒng)來監(jiān)測(cè)醫(yī)療器械和藥品的安全性和有效性[4]。2014年，歐盟藥品管理局適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目正式啟動(dòng)，旨在探索利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)管決策的可行性。2017年歐盟藥品管理局與藥品局總部合作成立大數(shù)據(jù)工作組，以利用大數(shù)據(jù)技術(shù)提高證據(jù)質(zhì)量，改善監(jiān)管決策。日本藥品和醫(yī)療器械管理局在國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）上提出一個(gè)新的議題，即更高效利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學(xué)研究的技術(shù)要求[1]。可見，發(fā)達(dá)國家已經(jīng)在利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)醫(yī)療產(chǎn)品安全性方面積累了豐富的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
1.2、國內(nèi)真實(shí)世界研究
在我國藥品監(jiān)管部門和衛(wèi)生行政部門的高度重視和大力推動(dòng)下，真實(shí)世界研究獲得了高度關(guān)注。2019—2020年，國家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》及《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等一系列公告，用于指導(dǎo)利用真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性，對(duì)真實(shí)世界研究定義、真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源和適用性、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)、真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)、真實(shí)世界研究的可能應(yīng)用場(chǎng)景等內(nèi)容做出明確規(guī)定[5]。這一系列文件的發(fā)布，為指導(dǎo)規(guī)范真實(shí)世界證據(jù)用于支持藥物和醫(yī)療器械研發(fā)、審評(píng)工作，保障藥物和醫(yī)療器械研發(fā)工作質(zhì)量和效率提供了政策支持。2020年海南博鰲樂城臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作落地啟動(dòng)，在先行區(qū)通過使用臨床急需進(jìn)口藥物和醫(yī)療器械獲得的臨床數(shù)據(jù)，開展真實(shí)世界研究試點(diǎn)工作。2020年3月國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了第一個(gè)試點(diǎn)產(chǎn)品——青光眼引流管的注冊(cè)申請(qǐng)，是我國首個(gè)使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)并成功獲批上市的產(chǎn)品[6]。為了盡快解決罕見病患者用藥難的社會(huì)問題，我國正在利用真實(shí)世界研究支持藥品審評(píng)審批的道路上努力探索。
由于中醫(yī)證候具有模糊性、復(fù)雜性、非線性、個(gè)性化等特點(diǎn)，以及中藥配伍等問題，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)通用原則無法對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證[7]。辨證論治是中醫(yī)藥臨床實(shí)踐的核心，其三因制宜、注重實(shí)際療效，幾千年的實(shí)踐積累了大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，因此我國最早在中醫(yī)藥領(lǐng)域引入和開展真實(shí)世界研究。將中藥配伍和中醫(yī)診療方法等真實(shí)世界證據(jù)用于中醫(yī)藥研究，特別是作為藥物評(píng)審的證據(jù)或補(bǔ)充證據(jù)，會(huì)對(duì)我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展起到有效的促進(jìn)[8]。
二、存在問題
對(duì)于醫(yī)學(xué)研究和藥物、醫(yī)療器械研發(fā)工作，真實(shí)世界研究雖然節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本，一定程度上也更加符合倫理學(xué)原則。但也存在一定的隱患和問題，通常存在于知情同意、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)管理和隱私保護(hù)、利益沖突管理、證據(jù)收集和應(yīng)用、安全性及風(fēng)險(xiǎn)與受益等方面。
2.1、知情同意
包括真實(shí)世界研究在內(nèi)的所有涉及人的健康相關(guān)研究中，知情同意是最基本、最重要的倫理要求之一，恰當(dāng)、充分的知情同意是落實(shí)受試者權(quán)益保護(hù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究目的明確的真實(shí)世界研究的知情同意與傳統(tǒng)臨床研究中知情同意所采取的方式基本相同。但是，由于很多真實(shí)世界研究是利用臨床診療電子病歷信息或剩余生物樣本，研究方案在數(shù)據(jù)或生物樣本采集之初尚未擬定，研究目的尚不明確，尤其是對(duì)于一些需要通過數(shù)據(jù)挖掘以發(fā)現(xiàn)臨床診療規(guī)律或總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)的研究，要求獲得每位受試者同意，將其臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)用于未來研究，具有非常大的挑戰(zhàn)。此外，研究者的傾向性、信息不對(duì)稱、壓力影響等，都可能導(dǎo)致知情同意難以落實(shí)。因此，傳統(tǒng)臨床研究中通常采用的特定知情同意在真實(shí)世界研究中應(yīng)用有限，在真實(shí)世界研究的知情同意階段可根據(jù)實(shí)際情況考慮泛知情同意、動(dòng)態(tài)知情同意、“泛知情+動(dòng)態(tài)知情同意”或免除簽署知情同意書[9]。
2.2、數(shù)據(jù)質(zhì)量
真實(shí)世界研究是一項(xiàng)有別于傳統(tǒng)臨床研究的新模式，將醫(yī)學(xué)實(shí)踐與科學(xué)計(jì)算相結(jié)合，通過廣泛的數(shù)據(jù)挖掘來解決實(shí)際問題。其核心問題是：真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)的質(zhì)量能否確保藥物和醫(yī)療器械的有效性與安全性。有的研究沒有統(tǒng)計(jì)所獲得目標(biāo)數(shù)據(jù)的分組方法，也沒有預(yù)設(shè)可能的判斷空間。因此，有必要根據(jù)臨床特點(diǎn)設(shè)計(jì)科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析方法，從大量的數(shù)據(jù)中提取有效數(shù)據(jù)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源于不同區(qū)域醫(yī)療機(jī)構(gòu)的非研究過程，且收集和錄入通常沒有經(jīng)過規(guī)范性培訓(xùn)。臨床研究和數(shù)據(jù)分析缺乏統(tǒng)一的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致多源性數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題。例如，當(dāng)樣本量較小時(shí)，真實(shí)世界證據(jù)病例報(bào)告中不良事件的頻率或?qū)︼L(fēng)險(xiǎn)受益的影響可能驅(qū)動(dòng)許多安全決策；病歷報(bào)告缺失和數(shù)據(jù)提交不完整導(dǎo)致評(píng)估困難等[10]。這些由于數(shù)據(jù)收集等客觀原因?qū)е卵芯拷Y(jié)果虛假的真實(shí)世界證據(jù)，從表面上看僅是研究結(jié)果的不真實(shí)。但作為藥物或醫(yī)療器械的審評(píng)證據(jù)，它們將對(duì)上市藥物或醫(yī)療器械的所有適應(yīng)患者造成影響，其損害屬于群體性范疇[7]。
2.3、數(shù)據(jù)管理和隱私保護(hù)
隨著生物樣本數(shù)據(jù)庫的建設(shè)和推廣，以及網(wǎng)絡(luò)資源和移動(dòng)設(shè)備數(shù)據(jù)的便捷性和可訪問性提高，基于此類數(shù)據(jù)來源的真實(shí)世界研究日益增多。真實(shí)世界研究使用結(jié)構(gòu)化電子病歷系統(tǒng)在醫(yī)療實(shí)踐中定期收集相關(guān)信息。一些臨床信息，特別是中醫(yī)證候信息，通過該系統(tǒng)可以自動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化并轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。然后，來自各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)通過多種方法傳輸?shù)綌?shù)據(jù)中心，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能導(dǎo)致信息泄露，對(duì)受試者造成心理、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)等方面的傷害。即使采取去隱私化的信息和安全技術(shù)保障等措施，仍有隱私被恢復(fù)和泄露的可能。隱私風(fēng)險(xiǎn)很難預(yù)測(cè)，因?yàn)閿?shù)據(jù)是在不同環(huán)境中積累、組合并使用的。網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用、數(shù)據(jù)傳輸、信息權(quán)限分配等問題給隱私保護(hù)帶來了極大的挑戰(zhàn)。如何規(guī)定權(quán)限，哪些人員可以查閱原始資料，哪些內(nèi)容可以查閱，應(yīng)該采取哪些措施來保證信息安全，避免對(duì)受試者的心理、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)等方面造成傷害，需要認(rèn)真研究[11]。真實(shí)世界研究涉及監(jiān)管或非監(jiān)管目的情況下收集不同來源的患者健康相關(guān)數(shù)據(jù)，在法律、倫理和文化的背景下，公共與隱私之間的界限變得模糊不清；傳統(tǒng)的匿名化方法所提供的保護(hù)也隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展變得越來越有限。因此，對(duì)于真實(shí)世界研究的倫理審查和監(jiān)管，信息技術(shù)專家和社區(qū)代表的參與必不可少[12]。
2.4、利益沖突管理
在真實(shí)世界證據(jù)收集和應(yīng)用過程中也存在危害患者生命健康權(quán)的隱患，表現(xiàn)最突出的就是利益沖突問題，經(jīng)濟(jì)利益的誘惑會(huì)驅(qū)使人們超越道德的界限。真實(shí)世界研究本意是以患者為中心，對(duì)患者有利。但研究者可能不總是以保護(hù)患者權(quán)益為首要責(zé)任，因?yàn)樗麄兠媾R著獲得研究資助和文章發(fā)表以促進(jìn)職業(yè)發(fā)展的壓力。如果一個(gè)研究包括對(duì)接觸過藥物、醫(yī)療器械或手術(shù)的患者進(jìn)行病例登記，那么申辦者針對(duì)每個(gè)病例向研究者支付的報(bào)酬就成為一個(gè)敏感問題。首先，藥物和醫(yī)療器械研發(fā)利潤巨大，如果研究者打著真實(shí)世界研究的幌子，實(shí)質(zhì)存在主觀惡意的虛假“真實(shí)世界研究”宣傳。更令人擔(dān)憂的是，研究者也許意識(shí)到可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，但由于利益因素，仍然愿意繼續(xù)進(jìn)行研究，這樣可能會(huì)嚴(yán)重?fù)p害受試者權(quán)益；其次，為避免新的診療方式引起醫(yī)患糾紛，研究者在臨床實(shí)踐中可能產(chǎn)生防御性醫(yī)療行為，其主觀意志對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)生偏倚[7]。如何避免這些決策中的偏見，無疑是倫理委員會(huì)審查時(shí)需要考慮的問題。
2.5、安全性問題
對(duì)于前瞻性真實(shí)世界研究，如果藥物或醫(yī)療器械在使用過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時(shí)向國家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告，有助于藥物或醫(yī)療器械的規(guī)范使用，甚至盡早退出市場(chǎng)[13]。但對(duì)于回顧性真實(shí)世界研究，目前我國尚無法規(guī)明確要求。如果在回顧性大數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)以往未報(bào)道的藥物或醫(yī)療器械的安全性問題，其研究結(jié)果應(yīng)以論文等形式公開發(fā)表。盡管這些嚴(yán)重不良事件已經(jīng)發(fā)生，但這關(guān)系到未來相關(guān)患者的安全，仍需重點(diǎn)關(guān)注該臨床研究的安全性問題。因此，倫理審查應(yīng)要求研究方案中預(yù)先假定了這種情況的可能，并采取相應(yīng)措施[14]。
2.6、風(fēng)險(xiǎn)與受益
真實(shí)世界研究雖然屬于臨床研究，但在實(shí)踐中也有很大不同。臨床研究和治療實(shí)踐可以并行進(jìn)行，但是任何實(shí)踐活動(dòng)一旦涉及臨床研究就必須接受倫理審查。1979年《貝爾蒙報(bào)告》指出臨床研究與治療實(shí)踐之間有著實(shí)質(zhì)性區(qū)別，因?yàn)橹委煂?shí)踐是醫(yī)生從患者實(shí)際需求出發(fā)，為其提供特定的診斷或治療幫助，且具有合理的成功預(yù)期，首要關(guān)注的是患者個(gè)人利益；臨床研究的目的是創(chuàng)造或增加普遍知識(shí)，旨在檢驗(yàn)一個(gè)假設(shè)，得出結(jié)論，從而發(fā)展或貢獻(xiàn)概括知識(shí)，不會(huì)為受試者提供個(gè)體化幫助。判斷傷害的風(fēng)險(xiǎn)很復(fù)雜，因?yàn)榭赡艿膫τ泻芏喾N形式。身體傷害往往最明顯，更容易預(yù)測(cè)和判定，心理傷害卻很難預(yù)測(cè)。在探索遺傳條件的臨床研究中可能會(huì)產(chǎn)生社會(huì)危害。例如，研究需要一個(gè)孩子和父母雙方的血樣，并且在研究過程中發(fā)現(xiàn)父親不是孩子的血親，就有可能造成社會(huì)傷害。與傳統(tǒng)的臨床研究側(cè)重于研究干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)不同，真實(shí)世界研究應(yīng)更關(guān)注數(shù)據(jù)安全和隱私保護(hù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[15]。
三、倫理審查要點(diǎn)
受試者權(quán)益保護(hù)是真實(shí)世界研究倫理審查的核心。與臨床試驗(yàn)不同，真實(shí)世界證據(jù)一般不涉及藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)本身引起的安全性和有效性問題，因此，要重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)安全和保障受試者權(quán)益。真實(shí)世界研究的倫理審查既要立足現(xiàn)有的倫理審查框架，又要引入突破創(chuàng)新，在保證審查質(zhì)量的同時(shí)提高審查效率。
3.1、探索新的數(shù)據(jù)采集模式和標(biāo)準(zhǔn)
真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)采集是實(shí)施的難點(diǎn)。為保障真實(shí)世界研究采集數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、一致性、完整性及可溯源性，建議根據(jù)不同的適應(yīng)證、監(jiān)測(cè)指標(biāo)和藥物或醫(yī)療器械臨床使用特點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的數(shù)據(jù)采集方法，包括對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理系統(tǒng)、電子病歷卡、醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)備數(shù)據(jù)、可穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、死亡數(shù)據(jù)的獲取。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)信息系統(tǒng)之外，利用區(qū)塊鏈技術(shù)，建立可聯(lián)接相關(guān)數(shù)據(jù)的軟件平臺(tái)，集成開展真實(shí)世界研究所需要的所有真實(shí)世界數(shù)據(jù)源數(shù)據(jù)，并能對(duì)數(shù)據(jù)根據(jù)既定研究方案進(jìn)行自動(dòng)及后續(xù)人工分析[5]。探索新的、高效的、可靠的數(shù)據(jù)采集模式，提高臨床研究質(zhì)量，更好地滿足藥物或醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)溯源核查的要求[4]。
3.2、方案設(shè)計(jì)科學(xué)合理
真實(shí)世界研究必須具有明確的或潛在的社會(huì)價(jià)值和科學(xué)價(jià)值，并符合倫理要求。設(shè)計(jì)不合理、方法不恰當(dāng)、數(shù)據(jù)不充分將導(dǎo)致受試者暴露于不必要的風(fēng)險(xiǎn)中，且浪費(fèi)人力物力。真實(shí)世界研究使用大量的數(shù)據(jù)，需要大量的調(diào)查工作，也會(huì)留下大量的無用數(shù)據(jù)。因此，是否設(shè)計(jì)了一個(gè)有價(jià)值、合理、可行的研究方案是倫理審查的關(guān)鍵要點(diǎn)。對(duì)真實(shí)世界研究的倫理審查，需排除商業(yè)推廣的目的，研究設(shè)計(jì)應(yīng)能回答研究提出的科學(xué)問題，研究方案中要求收集的數(shù)據(jù)不可超過回答相關(guān)研究問題所需的數(shù)據(jù)范圍。不能以研究的名義收集超出研究目的的臨床數(shù)據(jù)。病例報(bào)告表是數(shù)據(jù)收集范圍的詳細(xì)體現(xiàn)，需仔細(xì)審查[14]。
3.3、落實(shí)知情同意
真實(shí)世界研究以臨床研究信息共享系統(tǒng)為基礎(chǔ)，通過傳統(tǒng)的知情同意方式讓每個(gè)受試者充分知情同意，這在實(shí)踐上面臨諸多難題，因此可以采用不同要求、不同層次的方式以更好地落實(shí)知情同意。電子知情同意作為一種高效、便捷的形式，在新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間得到了廣泛應(yīng)用。美國受試者保護(hù)辦公室與FDA等機(jī)構(gòu)于2016年聯(lián)合發(fā)布了《電子知情同意使用問答指南》，明確了電子知情同意相關(guān)流程和各方職責(zé)等關(guān)鍵性問題[15]。泛知情同意為保障受試者知情權(quán)與自主性提供了一種新思路。隨著生物樣本庫的廣泛建立和應(yīng)用，泛知情同意逐漸得到關(guān)注。與特定的知情同意不同，泛知情同意是指患者可自主選擇是否同意參與未來某一類型的研究。所有納入臨床研究共享系統(tǒng)的就診患者均應(yīng)被告知其治療信息可能用于未來某研究，同時(shí)明確這些信息的適用范圍、訪問權(quán)限以及保障患者的隱私和信息安全，以規(guī)范生物樣本信息在未來研究中的應(yīng)用。
動(dòng)態(tài)知情同意是讓受試者參與到使用其個(gè)人數(shù)據(jù)過程中的一種新方法。在初次知情同意后，受試者的數(shù)據(jù)以后每次被用于新研究之前，都要再次獲得知情同意，且受試者有權(quán)隨時(shí)退出研究。動(dòng)態(tài)知情同意讓信息披露與知情同意處于開放、持續(xù)、動(dòng)態(tài)變化的過程中，可以彌補(bǔ)泛知情同意中受試者不能隨時(shí)退出研究和研究過程不透明的弊端，且不會(huì)改變泛知情同意的高效優(yōu)勢(shì)。“動(dòng)態(tài)+泛知情同意”不僅可以強(qiáng)化受試者的中心地位，讓其對(duì)個(gè)人信息掌握更多的主動(dòng)權(quán)，維護(hù)了患者作為受試者的權(quán)益，還使研究過程更加公開，風(fēng)險(xiǎn)管理得以改善[11]。
不同類型真實(shí)世界研究的知情同意側(cè)重有所不同?；仡櫺曰蚶檬Ｓ嗌飿颖镜恼鎸?shí)世界研究在申請(qǐng)免除簽署知情同意書時(shí)，倫理委員會(huì)應(yīng)審查免除簽署知情同意書的合理性，遵守研究具有重要社會(huì)價(jià)值的原則，且研究風(fēng)險(xiǎn)不超過最低風(fēng)險(xiǎn)，免除簽署知情同意書不會(huì)威脅到受試者及其群體的健康和權(quán)益。對(duì)于前瞻性真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)采集和實(shí)施，知情同意的內(nèi)容應(yīng)側(cè)重于闡明真實(shí)世界數(shù)據(jù)的用途、受試者隱私保護(hù)、數(shù)據(jù)安全相關(guān)技術(shù)以及管理等措施[7]。
3.4、保護(hù)受試者隱私
雖然真實(shí)世界研究對(duì)受試者的臨床診療過程沒有任何干預(yù)，但將他們納入研究，并收集其生物樣本數(shù)據(jù)會(huì)給他們帶來潛在的心理、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)等風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)加強(qiáng)受試者信息安全和隱私保護(hù)，降低受試者因隱私泄露造成損害的風(fēng)險(xiǎn)。一方面，應(yīng)采取適當(dāng)措施確保信息安全。例如，臨床研究集成系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)應(yīng)加密存儲(chǔ)；防火墻應(yīng)定期升級(jí)，以保護(hù)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，防止未經(jīng)授權(quán)的用戶入侵；在數(shù)據(jù)傳輸和應(yīng)用過程中，需要對(duì)受試者的隱私進(jìn)行加密和隱藏等；另一方面，隱私保護(hù)不僅要關(guān)注技術(shù)問題，還應(yīng)重視數(shù)據(jù)安全以及合理合規(guī)使用數(shù)據(jù)等倫理問題。
3.5、利益沖突管理
臨床研究存在經(jīng)濟(jì)和非經(jīng)濟(jì)利益沖突，需加強(qiáng)其利益沖突管理[16]。利益沖突管理的核心目的是避免研究者通過真實(shí)世界研究獲取非法利益。真實(shí)世界研究中，除了關(guān)注受試者權(quán)益外，還應(yīng)考慮申辦者向研究者提供合理的勞動(dòng)報(bào)酬，因?yàn)檠芯空咭裁媾R工作和生活壓力。但是，真實(shí)世界研究不應(yīng)被用作促進(jìn)藥物和醫(yī)療器械銷售的商業(yè)手段，申辦者不應(yīng)通過此類研究間接地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品推廣，避免相關(guān)研究者落入獲取不正當(dāng)收入的陷阱[14]。
3.6、良好的風(fēng)險(xiǎn)受益比
研究風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估應(yīng)從心理、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)等多方面進(jìn)行考量。研究者不是該研究風(fēng)險(xiǎn)的最佳判斷者，也不能在支撐自身研究時(shí)對(duì)倫理原則的考量最為平衡。倫理委員會(huì)的審查和監(jiān)管有助于保障真實(shí)世界研究中受試者有良好的風(fēng)險(xiǎn)收益比。研究者應(yīng)當(dāng)在入組受試者、收集數(shù)據(jù)、分析處理和結(jié)果發(fā)表的全過程中進(jìn)行嚴(yán)格風(fēng)險(xiǎn)管控，并在研究開展之前制定合理的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。在真實(shí)世界研究中，可能出現(xiàn)超說明書使用的情況。倫理委員會(huì)應(yīng)該重點(diǎn)審查超說明書使用的必要性，以及是否有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并要求研究者制定完善的應(yīng)急預(yù)案，以確保在出現(xiàn)問題時(shí)能最大限度地保護(hù)受試者的健康和權(quán)益[17]。
3.7、公平選擇受試者
公平篩選受試者不僅可以防止對(duì)弱勢(shì)群體的剝削，而且也可保障其權(quán)益，促進(jìn)研究責(zé)任與利益的公平分配。真實(shí)世界研究的研究對(duì)象是臨床診療中的患者，在治療過程中沒有研究干預(yù)，因此在這個(gè)階段可以避免不公平性。對(duì)于一個(gè)特定的真實(shí)世界研究，研究者必須制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)公平地納入合適的受試者，以確保結(jié)果的科學(xué)有效性。
四、小 結(jié)
我國雖然已經(jīng)建立了一套較完整的臨床研究規(guī)范和技術(shù)體系，但仍處于發(fā)展階段，正不斷完善。研究者、倫理委員會(huì)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)自身能力建設(shè)，增強(qiáng)倫理意識(shí)，提高風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別力。對(duì)于真實(shí)世界研究面臨的倫理問題，倫理審查必不可少。規(guī)劃和開展符合社會(huì)需要的高質(zhì)量真實(shí)世界研究，并在社會(huì)可接受的倫理框架內(nèi)進(jìn)行，有助于加快我國藥物和醫(yī)療器械的上市步伐。
參考文獻(xiàn)/資料
[1]方碧陶. 國家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》[J]. 中醫(yī)藥管理雜志, 2020, 28(2): 107.
[2]Berger M L,Sox H,Willke R J,et al.Good practices for real-world data studies of treatment and/or comparative effectiveness: recommendations from the joint ISPOR-ISPE Special Task Force on real-world evidence in health care decision making[J]. Value Health,2017,20(8):1003-1008.
[3]王雪，烏蘭其其格，楊悅. 美國應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)輔助醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管決策的研究[J]. 中國藥事, 2020, 34(9): 73-78.
[4]符祝,高國彪, 林尤海. 臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批的探索——海南樂城先行區(qū)的實(shí)踐[J]. 中國食品藥品監(jiān)管, 2019, 185(6): 6-11.
[5]莫成林, 連桂玉. 真實(shí)世界研究支持孤兒藥審評(píng)審批的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)考量[J]. 質(zhì)量與市場(chǎng), 2020 (16): 62-64.
[6]Ponce Guevara L V, Laffond Yges E, Gracia Bara M T, et al. Adherence to Anaphylaxis Guidelines: Real-World Data From the Emergency Department of a Tertiary Hospital[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2018, 28(4): 246-252.
[7]關(guān)健. 真實(shí)世界證據(jù)的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)價(jià)值和問題[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué), 2017, 38(10A): 27-30.
[8]賴潤民，高鑄燁，徐浩. 真實(shí)世界研究方法在中醫(yī)證候研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀與思考[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2020, 40(12): 116-118.
[9]王思成, 劉保延, 熊寧寧, 等. 真實(shí)世界臨床研究倫理問題及策略探討[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2013, 33(4): 437-442.
[10]Sciencc Ao M. Real world evidence[EB/OL]. (2015-09-17) [2021-07-15]. https://acmedsci.ac.uk/file-download/38667-573d8796 ceb99.pdf.
[11]Wang S, Liu B, Xiong N, et al. Discussion of solutions to ethical issues in real-world study[J]. Front Med, 2014, 8(3): 316-320.
[12]姚賀之, 孫明月, 高蕊, 等. 基于CIOMS準(zhǔn)則的真實(shí)世界研究倫理問題探討[J]. 中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué), 2019, 32(5): 559-563.
[13]岳曉萌, 郭心怡, 萬敬員, 等. 從普納替尼撤市再上市談歐美藥品風(fēng)險(xiǎn)管理[J]. 中國藥物警戒, 2017, 14(4): 218-221.
[14]李洪, 魏來, 郭曉蕙, 等. 真實(shí)世界研究倫理審查初探[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 18(11): 1198-1202.
[15]張海洪, 姚晨, 李海燕. 真實(shí)世界研究的倫理挑戰(zhàn)與倫理審查[J]. 中國食品藥品監(jiān)管, 2020 (11): 56-63.
[16]劉丹, 張珊, 周吉銀. 新型冠狀病毒肺炎臨床研究的利益沖突管理[J]. 中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué), 2020, 33(10): 1185-1192.
[17]劉丹, 曾圣雅, 周吉銀. 臨床科研超說明書用藥問題及對(duì)策[J]. 中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué), 2018, 31(11): 1377-1380.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
