除了生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性類藥品生產(chǎn)需要采用專用設(shè)施設(shè)備甚至專線生產(chǎn)外，大多數(shù)情況下，為了資源和效益最大化，企業(yè)車間同一條生產(chǎn)線往往用于多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，即共線生產(chǎn)。
對(duì)于共線生產(chǎn)的藥品，前一藥品生產(chǎn)后必須對(duì)其生產(chǎn)設(shè)備采取有效的清洗程序，使活性殘留減少至“可接受的水平”，從而避免影響下一產(chǎn)品的有效性和安全性。清潔驗(yàn)證則是證實(shí)清洗程序有效且合理的必要技術(shù)手段。
1. 清潔驗(yàn)證取樣方法
清潔驗(yàn)證最常用的取樣方法是沖淋水取樣和擦拭取樣，為了更有效地驗(yàn)證，通常將這兩種方法聯(lián)用。沖淋水樣品可代表設(shè)備系統(tǒng)的清潔效果，擦拭取樣可代表較難清潔部位的清潔效果。
1）沖淋水取樣程序及檢測指標(biāo)
生產(chǎn)結(jié)束后，按照相關(guān)清潔SOP開始清洗生產(chǎn)設(shè)備，清洗結(jié)束后，再向配液罐內(nèi)加入注射用水開啟攪拌循環(huán)噴淋，按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估點(diǎn)在對(duì)應(yīng)的部位取最終沖淋水樣。注意先取微生物和內(nèi)毒素樣品，再取理化樣品。
2）擦拭取樣程序及檢測指標(biāo)：
用棉簽在清洗后的設(shè)備表面進(jìn)行擦拭，取樣面積可為5cm*5cm，在擦拭過程中用無菌棉簽蘸少量純化水首先橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)棉簽再縱向擦拭，注意在擦拭時(shí)棉簽一定沿一個(gè)方向擦拭，不可來回擦拭。棉簽擦拭取樣建議選取設(shè)備最難清潔的部位，微生物樣品和理化樣品不要在同一地方取樣。取樣面積不足或增大的情況按照實(shí)際的取樣面積進(jìn)行計(jì)算。
2. 清潔驗(yàn)證活性物質(zhì)殘留限度確認(rèn)
目前各國法規(guī)中提到的活性物質(zhì)殘留限度確認(rèn)的方法主要有四種，分別是生物活性限度（最小日劑量的千分之一）、濃度限度（10ppm）、基于毒理數(shù)據(jù)（LD50）的計(jì)算、可接受的日暴露量（ADE）。由于大多數(shù)產(chǎn)品無法準(zhǔn)確獲取ADE值，因此企業(yè)大多數(shù)情況采用前三種方法進(jìn)行活性物質(zhì)殘留限度的計(jì)算，然后比較選取其中最低的限度值作為最終產(chǎn)品清潔驗(yàn)證的活性殘留限度。具體計(jì)算方式可參考中國藥品GMP實(shí)施指南。
3. 清潔驗(yàn)證活性物質(zhì)殘留限度太低怎么辦
企業(yè)在準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證方案的時(shí)候經(jīng)常會(huì)遇到計(jì)算的活性成分殘留限度值在檢測限以下，遇到此類問題常規(guī)的解決思路有以下幾種：
1）提高后續(xù)產(chǎn)品的批量；
2）限制產(chǎn)品的生產(chǎn)順序，如規(guī)定下一共線產(chǎn)品的具體品種；
3）減少?zèng)_淋水體積或增大棉簽取樣面積或減小棉簽樣品萃取體積；
4）采取有關(guān)手段對(duì)清潔樣品進(jìn)行濃縮；
5）采用更高檢測靈敏度的儀器進(jìn)行檢測，如液質(zhì)。
6）總有機(jī)碳（TOC）測定
總有機(jī)碳（TOC）的定義是指水樣中有機(jī)物質(zhì)含碳的總量?；驹硎窍扔盟崛コ龢悠分械臒o機(jī)碳，然后使樣品在高溫氧氣流中燃燒生成二氧化碳，經(jīng)檢測器檢測出二氧化碳的含量，最終根據(jù)比例換算成總有機(jī)碳的含量。該方法是一種非專屬性的殘留物檢測方法，它可反映所有有機(jī)污染物的殘留水平，包括活性物質(zhì)、輔料、清潔劑。歐盟GMP附錄10.6.2中提到“當(dāng)無法測試某些特殊產(chǎn)品殘留時(shí)，可以選擇其它具有代表性的參數(shù)進(jìn)行測試，如：TOC、電導(dǎo)率”。相比于傳統(tǒng)的HPLC檢測方法，TOC檢測靈敏度更高、操作更簡單，檢測效率更高，已經(jīng)在越來越多企業(yè)的清潔驗(yàn)證中得到了應(yīng)用。另有文獻(xiàn)報(bào)道易氧化物檢測法，此方法的基本原理是：采用具有強(qiáng)氧化性的高錳酸鉀滴定液，與清潔驗(yàn)證樣品中的易氧化物（有機(jī)碳）發(fā)生反應(yīng)，可一定程度上取代TOC測定法，具體到品種還需進(jìn)一步驗(yàn)證及探討。
參考文獻(xiàn)
1. 廖銳侖.淺談總有機(jī)碳（TOC）分析法在制藥設(shè)備清潔驗(yàn)證中的應(yīng)用價(jià)值.當(dāng)代醫(yī)藥論叢. 2015,13(10).
2. 饒小平,劉建清,周承芳,柯志鴻,陳錦珊.易氧化物檢測法在葡萄糖注射液設(shè)備清潔驗(yàn)證中的應(yīng)用.中國藥房. 2016,27(31).
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