質(zhì)子治療（Proton Therapy）是一種針對(duì)多類型癌癥的高效、精確的放射治療方法。在質(zhì)子治療中，醫(yī)用質(zhì)子加速器產(chǎn)生的高能質(zhì)子束進(jìn)入人體后，大部分能量沉積在射程末端，形成尖銳的峰狀劑量分布，稱為布拉格峰（Bragg Peak）。通過調(diào)節(jié)質(zhì)子束能量來展寬布拉格峰或精確控制質(zhì)子束掃描位置、深度和強(qiáng)度，可以使布拉格峰在指定位置準(zhǔn)確覆蓋整個(gè)腫瘤靶區(qū)，并將絕大部分能量釋放到癌變區(qū)域。因此，質(zhì)子治療可以精準(zhǔn)殺傷腫瘤而最大程度保護(hù)周邊的健康組織，比如當(dāng)腫瘤直接與重要器官或結(jié)構(gòu)如脊髓、視神經(jīng)、心臟、直腸等相鄰時(shí)，質(zhì)子治療依然能在有效治療腫瘤的同時(shí)保護(hù)這些重要器官或結(jié)構(gòu)的功能，這在常規(guī)放射治療中是很難達(dá)到的。
一、質(zhì)子治療系統(tǒng)概述
按照質(zhì)子加速器的類型不同，質(zhì)子治療系統(tǒng)主要使用回旋加速器方案和同步加速器方案?；匦铀倨魇且环N帶電粒子沿著圓弧軌道運(yùn)動(dòng)諧振加速的裝置，須配置降能器進(jìn)行能量調(diào)節(jié)；同步加速器是在一定的環(huán)形軌道上用隨著粒子速度同步變化的高頻電磁場加速帶電粒子的環(huán)形加速器，引出能量可調(diào)。
按照束流配送方式的不同，質(zhì)子治療系統(tǒng)可以分為散射模式、均勻掃描模式和調(diào)制掃描模式[1]。
按照機(jī)架類型不同，質(zhì)子治療系統(tǒng)可以分為固定式機(jī)架、旋轉(zhuǎn)機(jī)架（如180°旋轉(zhuǎn)或360°旋轉(zhuǎn)）。
按照治療室的數(shù)量不同，質(zhì)子治療系統(tǒng)還可以劃分為多室治療系統(tǒng)和單室治療系統(tǒng)。多室治療系統(tǒng)包含一臺(tái)加速器和至少兩個(gè)治療室，單室治療系統(tǒng)通常由一臺(tái)加速器和一個(gè)治療室組成。以臨床上常見的多室質(zhì)子治療系統(tǒng)結(jié)構(gòu)為例，系統(tǒng)布局如圖1所示。
目前可以生產(chǎn)質(zhì)子治療裝置的國家有中國、德國、比利時(shí)、美國、日本等。根據(jù)技術(shù)路線、束流類型、治療室配置和機(jī)架方案，我們對(duì)市場上現(xiàn)有的質(zhì)子治療解決方案進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，詳情見表1。
表1. 質(zhì)子治療解決方案
注：以上部分?jǐn)?shù)據(jù)源自境外公開數(shù)據(jù)
二、質(zhì)子治療全球現(xiàn)狀
全球接受質(zhì)子治療的患者數(shù)量逐年增加。據(jù)PTCOG公開報(bào)告，截至2021年已超過28萬例患者，具體統(tǒng)計(jì)見圖2所示。這說明質(zhì)子治療在臨床上已達(dá)到較為廣泛的使用。目前全球范圍內(nèi)運(yùn)行的質(zhì)子治療中心分布于中國、比利時(shí)、英國、法國、德國、意大利、日本、俄羅斯、美國等地，另有超過30家質(zhì)子治療中心正在建設(shè)。
圖2-全球接受質(zhì)子（P）和碳離子治療（C-ion）的患者統(tǒng)計(jì)
三、質(zhì)子治療臨床效果
2017年發(fā)表于《自然》雜志的文章指出：如果費(fèi)用不是問題，質(zhì)子治療將是大多數(shù)局部腫瘤患者的首選治療方案[2]。有文獻(xiàn)指出，拋開成本不談，有充分的研究表明，質(zhì)子治療的劑量學(xué)優(yōu)勢不僅可以提高患者的腫瘤控制率，還可以降低患者癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3]并顯著減少對(duì)患者健康器官和免疫系統(tǒng)的損害[4]。與此同時(shí)質(zhì)子射線進(jìn)入患者體內(nèi)后壽命非常短。患者完成治療后，可以離開治療室，不會(huì)給他人帶來任何風(fēng)險(xiǎn)或輻射暴露。以質(zhì)子治療成人頭頸部腫瘤和兒童腫瘤為例作簡要介紹。
（一）成人頭頸部腫瘤
頭頸部腫瘤是指在口腔、口咽、喉、下咽、副鼻竇、鼻腔和唾液腺內(nèi)部及其周圍發(fā)展的一組異質(zhì)性惡性腫瘤。由于腫瘤鄰近多個(gè)危及器官和結(jié)構(gòu)，因此頭頸部腫瘤的治療具有挑戰(zhàn)性。通常需要多學(xué)科綜合治療，包括手術(shù)、放療和/或化學(xué)療法，尤其是對(duì)于晚期腫瘤。放射治療可以用作為主要的治療方法或手術(shù)的輔助性治療。光子調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)相較于傳統(tǒng)光子放療可降低毒性反應(yīng)、改善頭頸部腫瘤患者的生活質(zhì)量并改善特異性生存率(cause-specific survival)。但是，即使采用IMRT，與治療相關(guān)的短期和長期毒性反應(yīng)仍是一個(gè)大問題?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)消化不良、味覺障礙、吞咽困難、粘膜炎、口腔干燥、疼痛、惡心、嘔吐和體重減輕，其中許多患者需要放置胃管以提供營養(yǎng)支持。
質(zhì)子將照射劑量的大部分沉積在高度集中的區(qū)域內(nèi)，而出射劑量很少甚至沒有。質(zhì)子治療的這種獨(dú)特的物理學(xué)特性可減少對(duì)鄰近危及器官和正常組織的輻射暴露，從而可減少與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)并改善患者生活質(zhì)量。
以鼻咽癌（NPC）的臨床治療結(jié)果為例。2004年，Journal of Clinical Oncology雜志發(fā)表17例質(zhì)子和光子聯(lián)合放療的T4 NPC患者的臨床結(jié)局[5]。患者3年時(shí)LC率為92％，無病生存率為75％，OS率為74％。遲發(fā)性毒性反應(yīng)包括1例患者發(fā)生顳葉影像學(xué)改變，1例患者發(fā)生下頜骨放射性骨壞死，2例患者發(fā)生內(nèi)分泌功能障礙。研究人員表示，無論是否聯(lián)合化療，質(zhì)子和光子聯(lián)合放療都可以在T4 NPC患者中獲得良好的局部控制。2015年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)NPC患者的病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示20％的接受質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療(IMPT)的患者需要插胃管，而接受光子調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)患者需要插胃管的比例為65％。研究人員表示，接受IMPT治療的NPC患者胃管放置率低可能是由于口腔照射劑量的降低。
（二）兒童腫瘤
有越來越多的臨床治療數(shù)據(jù)和劑量學(xué)研究顯示了質(zhì)子治療對(duì)于兒童腫瘤的巨大優(yōu)勢，如早期毒性反應(yīng)、繼發(fā)性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)神經(jīng)認(rèn)知和生長發(fā)育的影響以及放射相關(guān)耳毒性、心肺毒性等。這對(duì)罹患腫瘤的兒童在治療后的長期生存質(zhì)量有重大意義。例如，美國圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院對(duì)2013年到2018年間接受質(zhì)子治療的58名兒童腦部腫瘤患者進(jìn)行術(shù)后圖像診斷，僅有2名患者出現(xiàn)了無癥狀輕微腦干損傷，沒有任何患者出現(xiàn)有癥狀腦干損傷。這一數(shù)據(jù)好于任何已知臨床報(bào)道[6]。
在5歲以下死于癌癥的幼兒中，神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma）是頭號(hào)殺手，其惡性程度高、治療難度大，幾乎占全部兒童癌癥死亡的15%[7]，被稱為兒童腫瘤之王。神經(jīng)母細(xì)胞瘤多發(fā)于腎上腺以及下胸、腹脊柱周圍，生物學(xué)行為多樣復(fù)雜，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需采用先進(jìn)的治療技術(shù)，以能準(zhǔn)確提供原發(fā)腫瘤部位的劑量的同時(shí)減少周圍正常組織的劑量。美國賓夕法尼亞大學(xué)兒童醫(yī)院的質(zhì)子中心在2010年至2015年期間，采用包括質(zhì)子進(jìn)行放療的系統(tǒng)性治療方法治療兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤高危組患兒，共計(jì)45例[8]，效果明顯。賓州大學(xué)兒童醫(yī)院的研究表明，對(duì)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒采用質(zhì)子治療后，取得了明顯的控制結(jié)果，超過5年的觀察顯示97％的患兒沒有發(fā)生照射區(qū)域的復(fù)發(fā)。這些數(shù)據(jù)優(yōu)于基于X射線放射療法產(chǎn)生的7％-8％復(fù)發(fā)率。
四、質(zhì)子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀及展望
質(zhì)子治療作為新興的一種放射治療手段，已經(jīng)越來越多的在國內(nèi)外市場普及。目前，已有IBA、Varian等多個(gè)廠家的多款質(zhì)子治療系統(tǒng)產(chǎn)品在美國、歐盟和日本等市場上市，2022年9月，上海艾普強(qiáng)粒子設(shè)備有限公司生產(chǎn)的質(zhì)子治療系統(tǒng)是我國首臺(tái)獲批上市的國產(chǎn)質(zhì)子治療系統(tǒng)，意味著國產(chǎn)質(zhì)子治療設(shè)備實(shí)現(xiàn)“零的突破”。通過研究質(zhì)子治療系統(tǒng)在國內(nèi)外的上市要求，我中心對(duì)質(zhì)子治療系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)要求形成了新的研究方向。
（一）美國、歐盟等發(fā)達(dá)國家對(duì)于質(zhì)子治療系統(tǒng)上市前臨床評(píng)價(jià)的情況
1.美國
質(zhì)子治療系統(tǒng)在美國的管理類別是II類，器械通過510（k）路徑上市。510（k）路徑要求申報(bào)器械與比對(duì)器械在預(yù)期用途和技術(shù)特征兩方面進(jìn)行對(duì)比以論證兩者實(shí)質(zhì)性等同，實(shí)質(zhì)性等同包括兩種情況：（1）申報(bào)器械與比對(duì)器械預(yù)期用途和技術(shù)特征完全相同；（2）申報(bào)器械與比對(duì)器械預(yù)期用途相同，技術(shù)特征存在差異，差異不引起不同的安全有效性問題，且提供的信息（如恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)數(shù)據(jù)）證明申報(bào)器械具有與比對(duì)器械同樣的安全有效性。
2.歐盟
質(zhì)子治療系統(tǒng)在歐盟的管理類別是IIb類。歐盟器械的臨床評(píng)價(jià)貫穿于全生命周期，要求申請(qǐng)人基于器械預(yù)期用途，收集上市前臨床數(shù)據(jù)，制定上市后監(jiān)測計(jì)劃，對(duì)器械臨床安全性和有效性進(jìn)行持續(xù)評(píng)價(jià)。歐盟MDR規(guī)定對(duì)于植入器械和III類器械除特殊情形下應(yīng)開展臨床試驗(yàn)，質(zhì)子治療系統(tǒng)不屬于需開展臨床試驗(yàn)的情形。
（二）我國對(duì)于質(zhì)子治療系統(tǒng)開展上市前臨床評(píng)價(jià)的情況
在我國，質(zhì)子治療系統(tǒng)劃分為第三類醫(yī)療器械，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，為質(zhì)子治療系統(tǒng)在境內(nèi)上市的臨床評(píng)價(jià)要求提供了指導(dǎo)。隨著質(zhì)子治療技術(shù)的進(jìn)展，以及臨床使用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，我國對(duì)于質(zhì)子治療系統(tǒng)的臨床療效的認(rèn)識(shí)也在不斷加深，對(duì)保障其安全有效的臨床評(píng)價(jià)要求也需要與時(shí)俱進(jìn)，以符合科學(xué)監(jiān)管的需要。
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