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嘉峪檢測網(wǎng) 2023-01-07 01:48
摘 要 / Abstract
突發(fā)公共衛(wèi)生事件如新冠肺炎疫情，對(duì)公眾健康造成巨大威脅，引起國家經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的不可估量損失。以體外膜肺氧合（ECMO）設(shè)備為代表的呼吸支持高端醫(yī)療設(shè)備成為全球研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，無泵體外二氧化碳清除系統(tǒng)、便攜ECMO系統(tǒng)、呼吸透析平臺(tái)和可植入式人工肺等技術(shù)不斷問世并進(jìn)入臨床。為提高我國創(chuàng)新高端醫(yī)療器械的公眾可及性，建議采取探索高效、敏捷的上市前臨床研究模式以及建立多方協(xié)作的器械導(dǎo)向臨床研究隊(duì)列等監(jiān)管策略，鼓勵(lì)新型政策支持和投融資機(jī)制，促進(jìn)技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展，參與未來高端制造業(yè)的國際競爭。
Public health crisis such as COVID-19 pandemic, has posed great threat on public health and caused immeasurable losses to national economic and social development. Ever since then, ECMO-representative respiratory-support advanced medical device has become a hot field of global research and development. Technologies such as carbon dioxide removal, portable ECMO, respiratory dialysis and implantable artificial lung have been continuously developed and entered the clinic. In order to improve the public accessibility of innovative advanced medical devices in China, it is suggested that regulatory strategies such as efficient and agile pre-market clinical research mode and multi-collaborated device-oriented clinical research sequence, should be adopted, and new policy support and investment and financing mechanisms should be encouraged, which promotes the long-term development of technology, and make enterprises to participate in the international competitions of high-end manufacturing industry in the future.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
疫情；體外膜肺氧合；呼吸支持；臨床研究；監(jiān)管
pandemic; extracorporeal membrane oxygenation (ECMO); respiratory-support; clinical research; regulation
自20世紀(jì)40年代以來,國內(nèi)外的突發(fā)公共衛(wèi)生事件如嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）、埃博拉出血熱（EBHF）以及新冠肺炎（COVID-19）等,對(duì)公眾健康造成巨大威脅,對(duì)國家經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展造成不可估量的損失。世界各國逐漸建立公共衛(wèi)生事件應(yīng)急管理體系,為人民及時(shí)提供足夠的治療手段和健康保障。COVID-19重癥呼吸衰竭的患者需要呼吸機(jī)甚至更高級(jí)別的生命支持,讓體外膜肺氧合（ECMO）備受關(guān)注,ECMO以往只應(yīng)用于體外循環(huán)、危重癥醫(yī)學(xué)、心血管外科、器官移植等,由于其使用費(fèi)用高昂且我國嚴(yán)重倚賴進(jìn)口設(shè)備,國外產(chǎn)能也十分有限,在疫情下面對(duì)急劇增長的患者需求,凸顯了我國在高端醫(yī)療設(shè)備研發(fā)存在的“短板”和“瓶頸”。因此,我國政府部門和醫(yī)療領(lǐng)域開始重視重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的設(shè)置和能力建設(shè),并以ECMO為代表,推動(dòng)重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)高端醫(yī)療器械的研發(fā)和制造,解決瓶頸問題,保障國家醫(yī)療資源戰(zhàn)略儲(chǔ)備。
ECMO常規(guī)用于重癥心肺功能衰竭患者的救治,其核心部分是膜肺（氧合器）和血泵,分別起到了人工肺和人工心臟的作用。在ECMO輔助維持患者生命期間,患者自身心肺充分休息,功能被替代,直至功能恢復(fù)或過渡至下一階段治療。與傳統(tǒng)的體外循環(huán)（CPB）相比,ECMO主要在手術(shù)室外實(shí)施,血流在密閉系統(tǒng)中循環(huán),抗凝藥物需求較低,常溫下操作,不進(jìn)行血液稀釋,插管位置可依據(jù)患者特點(diǎn)和病情需要靈活選擇。ECMO從20世紀(jì)70年代開始應(yīng)用以來,據(jù)體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）統(tǒng)計(jì),其支持患者的生存率已超過70%。直到2008年整體ECMO系統(tǒng)上市,在2009年以后全球范圍內(nèi)的ECMO使用有了顯著的增長,生存率也不斷改善,甚至在1～2個(gè)月的ECMO支持下,患者可以實(shí)現(xiàn)肺功能恢復(fù),改變了以往對(duì)于“不可逆”肺損傷的認(rèn)知[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),2019年我國ECMO應(yīng)用于心血管外科手術(shù)的病例數(shù)為4085例（包括香港特別行政區(qū)的77例）,未統(tǒng)計(jì)在急診科、內(nèi)科急重癥監(jiān)護(hù)室和器官移植科等科室的使用情況[2]。
目前上市ECMO產(chǎn)品的持證商為美國Medtronic公司、德國Sorin公司和德國Maquet公司,占據(jù)全球70%以上的市場,對(duì)應(yīng)主要的生產(chǎn)商為愛爾蘭Medtronic公司,英國LivaNova公司和瑞典Getinge公司。國內(nèi)僅有人工心肺機(jī)和相關(guān)耗材上市的企業(yè)。早期聚丙烯纖維膜的微孔結(jié)構(gòu)隨著使用時(shí)間的增加,會(huì)出現(xiàn)血漿滲漏。中空纖維膜的非對(duì)稱孔結(jié)構(gòu)可阻止血漿滲漏,這一材料供應(yīng)商原是德國Membrana公司,后被美國3M公司收購。3M公司旗下的Membrana公司獨(dú)家生產(chǎn)的聚4-甲基-1-戊烯（PMP）材料是控制技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)能的關(guān)鍵點(diǎn)。采用該材料生產(chǎn)的Quadrox-iD氧合器（德國Maquet公司）和Medos Hilite LT氧合器（德國Medos公司）,以及世界各國批準(zhǔn)上市的氧合器的性能,還會(huì)受到臨床因素的影響,如抗凝、患者條件、治療因素等。在使用過程中,患者血液和膜接觸,都可能會(huì)改變膜材料在體外測試條件下所表現(xiàn)的性能[3]。
01 ECMO在COVID-19疫情中的應(yīng)用
2020年3月,根據(jù)ELSO統(tǒng)計(jì),全球上報(bào)患者數(shù)據(jù)中有700多例COVID-19患者使用ECMO支持。有學(xué)者匯總了COVID-19患者ECMO支持治療的研究報(bào)告結(jié)果,發(fā)現(xiàn)死亡率達(dá)46%[4]。ELSO登記的36個(gè)國家213家醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)顯示,2020年1～5月接受ECMO治療的COVID-19患者,隨訪至2020年8月,40%的患者出院或繼續(xù)康復(fù)治療,37%的患者死亡。其中,伴有心、腎功能衰竭的老年患者死亡率很高[5]。
各國的衛(wèi)生政策不同,影響了諸如ECMO等緊缺醫(yī)療資源分配,ECMO在暴發(fā)性疫情中的使用引起了全球的關(guān)注,成為研究熱點(diǎn),但還有諸多問題需要明確,例如該集中管理還是就近管理,抗凝和呼吸機(jī)管理與未采用ECMO支持患者的使用原則有何不同[6]。世界衛(wèi)生組織提出建議,在ECMO專業(yè)中心對(duì)符合條件的COVID-19相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者實(shí)施靜脈-靜脈體外膜肺氧合（V-V ECMO）?？紤]到相關(guān)醫(yī)療資源緊張,建議考慮建立專門的ECMO治療收治中心統(tǒng)一管理,明確每個(gè)團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人和成員的職責(zé),建立統(tǒng)一的治療和培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn),在配合機(jī)械通氣治療、轉(zhuǎn)換使用靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合（V-A ECMO）輔助、感染控制、患者獲益評(píng)估、康復(fù)后隨訪等方面,建立全球化的研究和監(jiān)測體系,才能更好地積累經(jīng)驗(yàn),應(yīng)對(duì)未來的挑戰(zhàn)[7]。
ECMO持續(xù)運(yùn)行的成本昂貴,而且在不同國家和地區(qū)差異較大,真實(shí)世界的患者數(shù)據(jù)和成本-獲益分析對(duì)政府和健康相關(guān)部門的決策十分重要。來自韓國的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)分析顯示,55.6%的患者可以順利撤除ECMO,41.3%的患者存活出院,6個(gè)月后存活比例為37.4%；死亡患者中,65%的患者在撤除ECMO后第1個(gè)月內(nèi)死于感染性休克[8]。ECMO相關(guān)的倫理問題反映了醫(yī)療資源分配不均、對(duì)疾病認(rèn)知不足的困境,特別是在COVID-19這樣的傳染病大流行期間,對(duì)于重癥患者,何時(shí)給予支持,何時(shí)終止支持,目前還難以有統(tǒng)一的認(rèn)知,這并非單純的技術(shù)性問題,更多是來自社會(huì)、倫理的爭論。在我國,COVID-19重癥終末期患者往往經(jīng)過1個(gè)月以上的ECMO支持[9],最多可達(dá)73天,若病情仍無法逆轉(zhuǎn),則采取肺移植治療。雖然整體死亡率仍高,但與經(jīng)過同樣長時(shí)間ECMO支持治療卻無法進(jìn)行肺移植的患者相比,仍具有術(shù)后生存獲益[10]?？紤]到治療成本、生活質(zhì)量等,還需要更多的數(shù)據(jù)評(píng)估。ECMO治療后存活也并非唯一終點(diǎn),患者康復(fù)出院后,通過患者教育、康復(fù)鍛煉、社會(huì)功能支持以及定期回訪,才能重新建立健康的心理環(huán)境和情緒,目前還缺乏此方面的研究證據(jù)[11]。我國對(duì)于COVID-19重癥患者的救治經(jīng)驗(yàn),充分反映了我們可以擁有接近甚至超越發(fā)達(dá)國家或地區(qū)的醫(yī)療技術(shù),但在ECMO等應(yīng)用于重癥患者的高端設(shè)備研發(fā)和臨床研究上,還有相當(dāng)?shù)牟罹唷?/span>
02 基于ECMO的呼吸支持系統(tǒng)技術(shù)創(chuàng)新
2.1 ECMO組件的技術(shù)創(chuàng)新
ECMO未來的發(fā)展,首先來自改進(jìn)現(xiàn)有系統(tǒng)缺陷的設(shè)計(jì),研究思路和方向包括：進(jìn)一步改進(jìn)現(xiàn)有膜材料、涂層的生物相容性；血泵的微型化和仿生化,提高氧合和二氧化碳清除效率等。
目前已上市的氧合器根據(jù)材料,可分為一代材料——固體硅膠膜、二代材料——微孔中空纖維膜（PP）以及三代材料——PMP。固體硅膠膜血液相容性好,血漿滲漏少,但存在排氣困難的問題；微孔中空纖維膜解決了排氣困難的問題,但容易出現(xiàn)血漿滲漏；PMP克服了上述膜材料的缺點(diǎn),有效延長了ECMO的臨床使用時(shí)間,也是如今主要使用的產(chǎn)品。氧合器材料改進(jìn)的方向是能夠更好地模擬人肺泡毛細(xì)血管床。采用20～100μm聚二甲基硅氧烷材料,理論上可以獲得更高表面積-血流量比,提高氣體交換效率。良好的氧轉(zhuǎn)移模型可以準(zhǔn)確地預(yù)測材料的性能,邊界推進(jìn)算法可用于評(píng)價(jià)微米級(jí)的中空通道用于氧合器材料的氧轉(zhuǎn)移效率,而對(duì)于微米級(jí)通道的材料,采用該模型并聯(lián)合血流動(dòng)力學(xué)建模,可以對(duì)氧合器的形狀和功能的不同設(shè)計(jì)作更好的理論分析[12]。另外,還需要考慮涂層因素。例如,有研究在出生后30天內(nèi)的新生兒患者中比較Bioline涂層的PMP氧合器和PP氧合器,PP氧合器更換率更高,需要的抗凝藥物劑量更高,PMP膜和PP膜所需抗凝藥物與膜面積沒有明顯的相關(guān),而與材料本身和涂層有關(guān)[13]。體外循環(huán)的管路材料表面濕潤性是影響凝血的重要因素。超疏水材料的表面可以減少表面摩擦。此種材料表面性能的獲得需要加入化學(xué)涂層,采用剛性材料制成,用于醫(yī)療器械中可能產(chǎn)生使用耐久性和毒性的問題。采用納米孔膜置于支持性的微結(jié)構(gòu)上,導(dǎo)致空氣積累于膜下,增加接觸角,研究將此材料進(jìn)一步用于接觸血液的管路中[14]。
在體外循環(huán)廣泛應(yīng)用的時(shí)代,有諸多關(guān)于離心泵和滾壓泵優(yōu)劣的討論,在ECMO中應(yīng)用的血泵逐漸微型化和仿生化,能夠提供搏動(dòng)血流模式的Deltastream DP3離心泵（德國Medos公司）被認(rèn)為在長期的ECMO支持患者預(yù)后和體外心肺復(fù)蘇（ECPR）中對(duì)冠脈灌注具有優(yōu)勢。體外循環(huán)的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,非搏動(dòng)血流與高死亡率有關(guān),搏動(dòng)血流可以更好地維持器官微循環(huán)。Deltastream DP3對(duì)角線泵頭可用于V-V ECMO、V-A ECMO和左心輔助裝置。擁有無泵體外肺輔助（Novalung）技術(shù)的Xenios公司在歐洲上市i-cor同步心臟輔助系統(tǒng),泵頭設(shè)計(jì)和DP3類似,二者都可以提供波動(dòng)性血流。兩種泵的算法模式在不同轉(zhuǎn)速設(shè)置下,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和血液成分的影響不同,但還沒有達(dá)到完全模擬生理水平,還受到插管、氧合器組件產(chǎn)生的阻抗,對(duì)整體血流動(dòng)力能量輸出的制約,算法需要進(jìn)一步優(yōu)化以減少溶血等風(fēng)險(xiǎn)[15]。MOBYBOX（德國Hemovent公司）是新型設(shè)計(jì)的氧合器,表面積1.6m2,采用PMP纖維堆疊設(shè)計(jì),將血流控制和氣體管理集成到單一設(shè)備中的ECMO設(shè)備,使用氣源作為其工作能源。血流垂直進(jìn)入而具有較低水平的壓差,氧合器的周邊角落經(jīng)過處理避免血流淤滯區(qū)域形成,動(dòng)物試驗(yàn)中顯示較高的二氧化碳清除能力[16]。
2.2 無泵體外二氧化碳清除系統(tǒng)
為了提高二氧化碳清除能力,研究者設(shè)計(jì)了無泵的二氧化碳體外清除裝置,通過股動(dòng)靜脈利用心排量驅(qū)動(dòng)血流,可以在肺保護(hù)通氣同時(shí)進(jìn)一步清除二氧化碳。泵驅(qū)動(dòng)的二氧化碳清除采用頸內(nèi)靜脈雙腔管,使用DP3泵和PMP膜組成Novalung iLA Active可以讓患者不插管進(jìn)行治療。Hemolung（美國ALung Technologies公司）用于實(shí)現(xiàn)低流量的“呼吸透析”。裝置核心為旋轉(zhuǎn)泵,驅(qū)動(dòng)血液分布于中空纖維層,通過真空裝置引導(dǎo)氣流進(jìn)入進(jìn)行氣體交換。這些裝置需要選擇合適的患者群體使用,才可以讓患者最大獲益。一項(xiàng)前瞻性多中心研究,采用體外二氧化碳清除（ECCO2R）技術(shù)聯(lián)合超保護(hù)通氣[潮氣量（VT)4ml/kg,平臺(tái)壓（Pplat）≤25cmH2O]應(yīng)用于中度ARDS患者,ECCO2R治療中位時(shí)間為5天,73%的患者在28天存活,62%的患者存活出院。研究中使用的ECCO2R設(shè)備包括Hemolung Respiratory Assist System（美國ALung Technologies公司）,i LA active（德國Novalung公司）和Cardiohelp®HLS 5.0（德國Getinge Cardiopulmonary Care公司）,氧合器膜面積為0.59～1.30m2,流量設(shè)置300～500ml/min以及800～1000ml/min[17]。Novalung系統(tǒng)于2020年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市,由收購Xenios公司此項(xiàng)技術(shù)的北美費(fèi)森尤斯醫(yī)療（FMCNA）公司持有該產(chǎn)品上市許可,用于超過6小時(shí)的ECMO支持,治療急性呼吸衰竭或心肺衰竭。
由于呼出二氧化碳和氧耗的比例相對(duì)固定,人工肺的設(shè)計(jì)將氧合和二氧化碳的清除過程解離,二氧化碳清除裝置用于清除二氧化碳,依靠人自身肺的氧合功能。ProLung系統(tǒng)（意大利Estor公司）的研究顯示,可以改善機(jī)械通氣的參數(shù)[18]。一例心臟驟停合并急性哮喘狀態(tài)的患者,采用ProLung®ECCO2R裝置治療高碳酸血癥,控制pH。患者作為捐獻(xiàn)供體,該裝置持續(xù)支持器官功能,改善內(nèi)環(huán)境,直至器官捐獻(xiàn)[19]。ECCO2R用于患者的二氧化碳清除,還處在探索階段,設(shè)備相關(guān)的并發(fā)癥問題還沒有解決,需要更優(yōu)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)[20]。前期研究發(fā)現(xiàn)ECCO2R可以降低呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的關(guān)鍵因素——潮氣量和驅(qū)動(dòng)壓,如果通過分析與這些因素相關(guān)的因子,選擇更多可能獲益的患者進(jìn)入ECCO2R治療組,通過適應(yīng)性富集設(shè)計(jì),就可能讓更多患者獲益,增加治療效果的把握度。
2.3 聯(lián)合炎癥因子清除裝置
ECMO使用期間可以激活炎癥免疫反應(yīng),可能導(dǎo)致器官功能的損傷,其發(fā)生機(jī)制與人體免疫功能以及與ECMO接觸的管路表面對(duì)炎癥因子激活等機(jī)制有關(guān)。COVID-19患者自身炎癥因子高水平表達(dá),而重癥患者使用ECMO后又會(huì)誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)增加,需要聯(lián)合使用多種ICU的器官支持手段。近年來研發(fā)上市的體外炎癥因子血液吸附裝置CytoSorb®體外細(xì)胞因子吸附器（美國Cytosorbents公司）可以吸附分子量10～60kDa炎癥因子,2011年在歐盟批準(zhǔn)上市。Cytosorbents公司位于美國新澤西州,產(chǎn)品CytoSorb®來自血液凈化技術(shù),目的是減輕炎癥風(fēng)暴。CytoSorb®可以和目前的血液凈化機(jī)器以及泵裝置共同使用,包括血液灌流、血液透析、連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）以及ECMO設(shè)備。CytoSorb®已經(jīng)在意大利、巴拿馬和中國的200名新冠肺炎患者中使用[21]。在ARDS合并感染性休克、心臟驟停的患者,聯(lián)合使用ECMO,并在連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）管路中聯(lián)合CytoSorb®治療4天,顯著降低了白細(xì)胞介素-6(IL-6）和降鈣素原的水平,同時(shí)維持患者從V-A ECMO過渡至左心室輔助裝置植入[22]。
CytoSorb®和ECMO聯(lián)合使用,可以降低肺感染伴休克患者的死亡率[23],該研究在COVID-19流行期間得到更為廣泛的關(guān)注和探討[24],FDA也授予了CytoSorb®緊急使用的授權(quán),用于18歲以上的呼吸衰竭或即將發(fā)生呼吸衰竭的ICU新冠肺炎患者,并建議進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究。此外,FDA也向Terumo BCT Inc.和Marker Therapeutics AG發(fā)出了緊急使用授權(quán)（EUA）,以用于其Spectra Optia吸附系統(tǒng)和Depuro D2000吸附盒設(shè)備在美國的使用。感染性休克伴有急性呼吸衰竭及腎功能衰竭患者,采用ECMO聯(lián)合CRRT,以及炎癥因子吸附CytoSorb®治療,可以改善血流動(dòng)力學(xué),增加患者生存率[25]。我國國家藥品監(jiān)督管理局于2021年5月,批準(zhǔn)了EUROSETS S.r.l.生產(chǎn)的二氧化碳清除氧合器上市應(yīng)用,目前需要進(jìn)一步積累相應(yīng)的臨床證據(jù)。
基于ECMO建立整合的多器官功能支持（MOST）平臺(tái),可以同時(shí)進(jìn)行多器官疾病的治療,但還面臨諸多挑戰(zhàn)。例如,對(duì)藥物代謝清除的影響,以及聯(lián)合ECMO后的疊加效應(yīng)；與CRRT和ECMO在體外連接時(shí),對(duì)流量和壓力的設(shè)置需要經(jīng)驗(yàn)積累和器械接口的改進(jìn),還有待進(jìn)一步的研發(fā)。聯(lián)合使用往往用于極其危重的患者,難以進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),探索新的可行研究方式,同時(shí)保證數(shù)據(jù)的科學(xué)性,是所要面臨的另一挑戰(zhàn)。
2.4 便攜ECMO系統(tǒng)和呼吸透析平臺(tái)
ECMO支持下的重癥患者轉(zhuǎn)運(yùn)越來越多,可移動(dòng)式ECMO裝置包括血泵和備用泵、氧合器、醫(yī)療氣體罐、調(diào)節(jié)器、管路、連接器、流量計(jì)等。為提高ECMO支持兒童的生存率,也推薦建立區(qū)域性的轉(zhuǎn)運(yùn)中心和負(fù)責(zé)團(tuán)隊(duì)。德國Maquet公司已上市應(yīng)用的便攜Cardiohelp心肺輔助系統(tǒng)便于在轉(zhuǎn)運(yùn)情形下使用,其集成的鋰離子電池在充滿電的情況下能提供至少90分鐘的工作時(shí)間。隨著便攜式ECMO的出現(xiàn),越來越多的終末期肺疾病患者可以在ECMO的支持下進(jìn)行康復(fù)和等待肺移植,這將促進(jìn)呼吸衰竭中心的建立,ECMO有望效仿透析治療,可以集中管理甚至居家進(jìn)行治療,也類似于心臟衰竭中心的患者使用心室輔助裝置的治療模式。
呼吸透析平臺(tái)利用CRRT泵聯(lián)合嬰兒使用的Medos Hilite LT氧合器（德國Medos公司）,可以在低于常規(guī)ECMO流量的條件下提供有效的二氧化碳清除。Abylcap系統(tǒng)包括Lilliput2氧合器（LivaNova公司）聯(lián)合Lynda透析系統(tǒng)（Bellco Medtronic公司）進(jìn)行呼吸透析。此外,還有其他報(bào)道的聯(lián)合CRRT和膜肺的方式。例如,在Multifiltrate透析系統(tǒng)（德國Fresenius公司）濾器前加Medos Hilite LT氧合器,或者采用Polyflux 140H系統(tǒng)（Gambro公司）,在濾器后串聯(lián)D902 Lilliput 2氧合器（LivaNova公司）,被稱為肺輔助腎臟替代系統(tǒng)[26-28]。
基于ECCO2R的理念,近年來,學(xué)界提出了“呼吸透析”的概念,裝置包括血液透析濾過器、膜肺、體外循環(huán)管路和電滲析室。電滲析的作用是通過增加血液中氯的濃度,將碳酸氫鹽轉(zhuǎn)化為二氧化碳。ECMO技術(shù)目前在快速的更新,從低流量的ECCO2R,到呼吸透析理念的提出,再到可穿戴式的長期人工肺臟的研究,ECMO設(shè)備組件不斷整合,且便于使用。ECMO的發(fā)展趨勢之一是小型化、微型化,更便于長期使用。一些在研究階段的器械,如重量280g,表面積0.3m2,預(yù)充量100ml左右的兒科集成泵肺裝置（PediPL）,在動(dòng)物體內(nèi)可以進(jìn)行長達(dá)30天的支持[29]。密歇根大學(xué)研發(fā)的用于兒童的人工肺裝置（MLung）使用肺動(dòng)脈-左心房的置管方式,膜表面積僅有0.13m2,額定流量1L/min下,壓力降為25mmHg,預(yù)充量僅68ml[30]。此類人工肺的設(shè)計(jì)還在不斷改進(jìn),以適應(yīng)長時(shí)間的應(yīng)用需求,特別是對(duì)等待肺移植患者的支持。
整體化的離心泵和中空纖維膜減少了器械的體積和預(yù)充量,使ECMO可以達(dá)到可穿戴的大小。外置可移動(dòng)式輔助肺（paracorporeal ambulatory assist lung）由美國匹茲堡大學(xué)教授William Federspiel帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)研發(fā),器械重量1.8kg,將血泵和氧合器結(jié)合在一個(gè)裝置中,通過一根管路和患者連接[31]。還有不依靠血泵,希望通過心排量將血液運(yùn)輸至氧合器的設(shè)計(jì)理念,但都需要額外氧氣的輔助。如果要利用自然環(huán)境中的氧氣,就需要改進(jìn)材料,增大氣體交換的空間,模擬人體肺臟的毛細(xì)血管環(huán)境。馬里蘭大學(xué)Bareley Griffith開發(fā)了Breethe系統(tǒng),帶有集成的氧氣濃縮器,該產(chǎn)品被Impella心臟泵的制造商Abiomed公司收購,Abiomed公司在Impella基礎(chǔ)上聯(lián)合ECMO,建立了ECPella系統(tǒng),基于V-A ECMO提供雙心室輔助[32]。人工肺要突破血液中的氣體交換問題,目前還沒有一種完美的技術(shù)。
真正的“人工肺”可以讓患者不必在ICU使用氣管插管治療,“呼吸透析”的理念擺脫了呼吸重癥即機(jī)械通氣的認(rèn)知,甚至可能改變基于機(jī)械通氣治療的ICU設(shè)置理念,體外器官支持治療（ECOS）平臺(tái)并非是?？萍夹g(shù)的組合。隨著器械性能的改進(jìn),ECMO可以整合進(jìn)入器官功能支持的平臺(tái),未來可能出現(xiàn)基于便攜ECMO、功能組合ECMO的新型ICU。
2.5 可植入式人工肺
慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化患者在慢性進(jìn)展的病程中,進(jìn)展到終末期肺移植之前,可能都需要長期的呼吸支持,由于適合供體等待時(shí)間具有不確定性,開發(fā)可供長時(shí)間使用的可植入肺支持系統(tǒng),成為解決該問題的思路之一[33]。可植入式人工肺不需要血泵驅(qū)動(dòng),依靠肺動(dòng)脈壓力或血壓驅(qū)動(dòng),建立肺動(dòng)脈-氧合器-左心房的通路,適用于橋接至移植等待,需要氧合以及二氧化碳清除,且伴有右心室衰竭的患者。
長期可植入的肺支持系統(tǒng)面臨的技術(shù)挑戰(zhàn),包括新的抗凝藥物涂層和監(jiān)測指標(biāo),性能更好的生物相容性膜系統(tǒng)和血液接觸的表面處理技術(shù),明確表面接觸導(dǎo)致的炎癥激活機(jī)制及其控制措施,促進(jìn)微型化、整合化和更為可靠連接重要部件的集成系統(tǒng),建立更為接近人體環(huán)境的體外血流和氣體交換的研究平臺(tái)。目前使用的肝素涂層的長期抗凝性能并不穩(wěn)定,還會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致免疫反應(yīng)。為了改善氣體交換性能,Kimmel等將碳酸酐酶結(jié)合到中空纖維膜,加速二氧化碳的交換[34],成為可能的途徑。管路和膜內(nèi)皮化處理在理論上可行,但需要確保膜的氣體交換性能不受影響,也需要特殊的工藝處理材料,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,但工藝處理的化學(xué)物質(zhì)對(duì)人體的影響還不確定。
人們?yōu)榱烁倪M(jìn)氧合器和泵的設(shè)計(jì),獲得搏動(dòng)性血流,以及研發(fā)無泵支持系統(tǒng),做了很多嘗試,但這些裝置的應(yīng)用受到人體病理生理?xiàng)l件的限制。其中一種是可以植入腔靜脈的氧合器系統(tǒng),但由于血管擠壓氧合器纖維束,導(dǎo)致氣體交換的效率不滿意[35]。聚二甲基硅氧烷作為一種備選的膜材料,用于基于微流控芯片的人工肺研究,具有優(yōu)良的氣體轉(zhuǎn)運(yùn)性能,加上聚乙二醇涂層改善血液相容性,值得進(jìn)一步開發(fā)研究[36-37]。
對(duì)于長期應(yīng)用器械的體內(nèi)和體外測試方法和模型,目前還未建立,也導(dǎo)致無法充分評(píng)估新器械的安全有效性。目前,常規(guī)參照的標(biāo)準(zhǔn)為ISO 7199:2016,但仍未滿足對(duì)于長期應(yīng)用環(huán)境下的生理、病理?xiàng)l件中流量、壓力的模擬以及對(duì)O2/CO2的實(shí)時(shí)監(jiān)測。由于目前測試標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于試驗(yàn)時(shí)間、試驗(yàn)液的選擇,都未考慮血液成分隨時(shí)間的改變,以及患者血液環(huán)境與試驗(yàn)液所采用的正常血液甚至采用的模擬血液有顯著的不同,加之抗凝的影響,都影響體外測試數(shù)據(jù)與動(dòng)物模型和人體應(yīng)用情況的一致性判斷。
03 基于ECMO的呼吸支持醫(yī)療器械實(shí)現(xiàn)可及性建議
3.1 探索高效、敏捷的上市前
臨床研究模式
基于ECMO的呼吸支持醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床危重癥患者,其本身風(fēng)險(xiǎn)較高,在我國屬于三類醫(yī)療器械管理,在上市前需進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估,對(duì)于同類首個(gè)臨床使用的器械需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證據(jù)。在美國、日本和中國,監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在通過建立標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)布指南和指導(dǎo)原則,推動(dòng)體外生命支持和人工器官技術(shù)的升級(jí)等方法,為更多的患者帶來生存希望,包括兒童、橋接治療患者和應(yīng)對(duì)傳染病疫情的暴發(fā)。對(duì)于上市前產(chǎn)品的安全有效性評(píng)價(jià),除了要考慮生物相容性的各項(xiàng)指標(biāo),還要識(shí)別臨床應(yīng)用中的有效人群,才能客觀地評(píng)價(jià)器械的治療效果和對(duì)終末期患者預(yù)后的改善程度。對(duì)于治療終末期疾病的器械,如果有一定的臨床數(shù)據(jù)積累,而進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)十分困難,發(fā)達(dá)國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立了一定的規(guī)則來加速上市前審評(píng)。例如,日本的先行檢查項(xiàng)目（Sakigake review assignment）,通過附條件批準(zhǔn),建立患者隊(duì)列收集所有患者數(shù)據(jù),進(jìn)一步明確器械的安全有效性,也保證了公眾對(duì)于先進(jìn)治療方案的可及性。FDA通過擴(kuò)展性使用、早期可行性研究（EFS）以及突破性器械計(jì)劃,旨在確?；颊呖梢垣@得高質(zhì)量、安全和有效的醫(yī)療器械。
這類器械應(yīng)用于危重癥患者,由于倫理的因素和患者本身的異質(zhì)性,往往難以進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),而觀察性研究難以獲得確證性的結(jié)論。因此,建立適應(yīng)此類器械的臨床研究模式,結(jié)合數(shù)據(jù)分析手段,才能高效、靈活地推進(jìn)器械的研發(fā)進(jìn)程。
在ECMO的發(fā)展過程中,重癥患者的數(shù)據(jù)來自多個(gè)中心,國家數(shù)據(jù)庫以及國際ECMO數(shù)據(jù)隊(duì)列。ECMO用于ARDS患者的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分別在1979年和1994年進(jìn)行,由于入組困難,提前終止,研究比較了ECMO支持和機(jī)械通氣支持患者的結(jié)局,30天生存率均低于10%。由于患者病情危重,治療過程中并發(fā)癥多,影響了對(duì)ECMO治療效果的評(píng)價(jià),單一標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)化也不利于危重癥患者從挽救治療中獲益[38]。2018年,一項(xiàng)ECMO治療嚴(yán)重ARDS肺損傷（EOLIA）的隨機(jī)對(duì)照研究顯示,ECMO并未顯著降低患者60天死亡率,然而兩組在出血和血栓事件發(fā)生率方面的差異,引起后續(xù)研究的興趣,希望可以發(fā)現(xiàn)非試驗(yàn)方案關(guān)注的影響因素[39]。該隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,有相當(dāng)比例的患者從對(duì)照組轉(zhuǎn)入ECMO組,啟發(fā)人們探討是否應(yīng)當(dāng)探索新的解讀數(shù)據(jù)乃至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的方法,來獲取這類應(yīng)用于重癥、作為生命支持措施的器械臨床使用的真實(shí)效果。EOLIA研究中,由于死亡率降低的水平未達(dá)到頻率學(xué)派的顯著性水平,無法拒絕無效假設(shè),但這也并不能說明ECMO的使用不能使重癥ARDS患者獲益。ECMO治療ARDS的EOLIA研究在傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論下,未能顯示試驗(yàn)組患者獲益和對(duì)照組有明顯差異。Goligher等[40]利用事后貝葉斯分析,根據(jù)以往ECMO使用的數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果,建立了一系列從懷疑到樂觀的先驗(yàn)概率值,利用EOLIA數(shù)據(jù)分析,60天死亡率減少的可能性在88%～99%,絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)2%的可能性在78%～98%。因此,研究的問題從“ECMO是否有作用”轉(zhuǎn)換為“ECMO對(duì)何種人群,以何種代價(jià),可以獲得何種程度的效果”。
貝葉斯推斷建立于后驗(yàn)概率分布,需要的信息包括從以往研究中獲得似然分布的信息和先驗(yàn)分布,從先驗(yàn)分布中利用馬爾科夫鏈蒙特卡洛（MCMC）模擬獲得邊際似然。其計(jì)算結(jié)果獲得概率的范圍而非頻率學(xué)派的二元結(jié)論,并且隨著數(shù)據(jù)的積累,其估計(jì)逐漸準(zhǔn)確。貝葉斯方法旨在計(jì)算期望治療效應(yīng)出現(xiàn)的概率,而不是排除無效的治療方案。貝葉斯方法考慮不同條件下的先驗(yàn)信息并進(jìn)行整合,支持假設(shè)的提出；同時(shí)對(duì)于復(fù)雜的臨床決策,評(píng)價(jià)治療方法的效果需要平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn),貝葉斯的后驗(yàn)概率分布可以根據(jù)不同的期望水平進(jìn)行計(jì)算,將對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響的因素考慮入內(nèi),決策者可以定義臨床獲益的可接受概率水平。特別是對(duì)于復(fù)雜、影響評(píng)價(jià)因素多的治療藥物或器械,用于治療重癥疾病狀態(tài),如終末期心功能衰竭或呼吸衰竭,需要考慮靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì),以及不同期望條件下的患者獲益的概率,較為客觀的評(píng)價(jià)其在患者群體的可用性和有效性。
3.2 建立多方協(xié)作的器械導(dǎo)向的
臨床研究隊(duì)列
新的研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法能否用于支持此類器械的上市前臨床證據(jù)的收集和分析,需要企業(yè)、臨床醫(yī)生和監(jiān)管方共同協(xié)作,進(jìn)行探討和研究。該協(xié)作模式的建立和數(shù)據(jù)的持續(xù)收集、分析、輔助臨床和監(jiān)管決策的基礎(chǔ),是建立在大規(guī)模的臨床隊(duì)列基礎(chǔ)上的。我國以往的臨床研究隊(duì)列往往以疾病為導(dǎo)向,由臨床醫(yī)生或者企業(yè)發(fā)起,完成一定的研究目的以后難以繼續(xù)維護(hù),且數(shù)據(jù)分散不易管理。
目前ECMO的臨床研究中,由于不同學(xué)科、不同中心使用的經(jīng)驗(yàn)各異,從材料的選擇,氧合器、泵、管路的選擇組合多種多樣,抗凝藥物的種類和劑量也不盡相同,管路流量,是否合并使用機(jī)械通氣或腎臟替代治療,都顯著增加了研究的異質(zhì)性。對(duì)于那些無法使用ECMO支持橋接至移植的患者,ECMO也不是作為這樣的患者群體終末安寧治療的優(yōu)先選擇,是否有更為經(jīng)濟(jì)且作用與ECMO相當(dāng)?shù)男缕餍祽?yīng)用于這些患者,除了技術(shù)的探索,還有臨床研究模式的思考,傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能從倫理和方法上都不適用于這樣的研究。因此,該領(lǐng)域的研究應(yīng)建立在大規(guī)模的ECMO使用數(shù)據(jù)隊(duì)列基礎(chǔ)上,不僅可以作為ECMO相關(guān)問題研究的數(shù)據(jù)資源,還可以為新技術(shù)臨床研究提供背景信息資源。
以ECMO在COVID-19疫情中的應(yīng)用為例,來自武漢、北京、上海等多個(gè)團(tuán)隊(duì)將所在中心的ECMO使用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié),向全球公布ECMO支持治療的經(jīng)驗(yàn),還有使用ECCO2R、聯(lián)合使用CRRT的病例報(bào)告等。然而,隨著疫情在我國得到了有效控制,這些患者隊(duì)列并未被繼續(xù)隨訪和研究,也沒有參與到國際合作性的研究當(dāng)中。在國外,研究人員和企業(yè)將不同品牌的ECMO設(shè)備、不同類型的呼吸支持設(shè)備應(yīng)用于重癥患者的數(shù)據(jù)加入以往的研究隊(duì)列中,同時(shí)建立更多的子研究項(xiàng)目,不斷更新前人的研究結(jié)論。我國建立臨床研究隊(duì)列,不僅可以獲得直接的數(shù)據(jù)積累臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),還可以促進(jìn)國內(nèi)外更為先進(jìn)的器械研發(fā)、境外器械投入我國市場使用,改善重癥患者的預(yù)后,加速安全有效的器械上市,并在隊(duì)列支持下完成上市后的研究工作。這不僅僅是某一學(xué)會(huì)、某個(gè)組織獨(dú)自承擔(dān)的任務(wù),而是應(yīng)在國家體系的支撐下,由多方共同發(fā)起和參與的研究工作。
3.3 鼓勵(lì)新型政策支持和投融資機(jī)制、促進(jìn)技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展
作為人工心臟和心室輔助裝置研發(fā)的關(guān)鍵部件,磁懸浮泵技術(shù)在國內(nèi)已有研究院所獲得突破,國產(chǎn)左心室輔助裝置已開始應(yīng)用于臨床。山東省磁懸浮軸承工程技術(shù)研究中心開始研究磁懸浮人工泵[41],成功突破技術(shù)瓶頸,實(shí)現(xiàn)了ECMO樣機(jī)自主研發(fā),有望實(shí)現(xiàn)這一高端醫(yī)療器材國產(chǎn)。目前國家和省級(jí)藥品監(jiān)管部門,重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)委員會(huì),就ECMO標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)攻關(guān)啟動(dòng)一系列工作。在國家對(duì)醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新大力支持的政策背景下,疫情可以成為國產(chǎn)ECMO研發(fā)的一個(gè)契機(jī)。此類關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā),對(duì)于人力、物力、財(cái)力的需求巨大,不可能僅依靠社會(huì)投資機(jī)構(gòu)和科研基金的支持完成,因此需要探索新的扶持產(chǎn)、學(xué)、研相結(jié)合發(fā)展的政策支持體系,以及從投融資的角度,尋求更多元的資金支持。只有建立可持續(xù)迭代的研發(fā)體系,才能促進(jìn)技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展,而不是蜂擁而上,引起在某一醫(yī)療器械上的研發(fā)競爭,最終導(dǎo)致資源的浪費(fèi)。
此外,此類醫(yī)療器械的應(yīng)用除了受到區(qū)域性醫(yī)療水平的制約,還受到醫(yī)療保險(xiǎn)政策、特殊疾病醫(yī)療原則的影響。例如,ECMO支持治療在器官移植領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)研究,需要結(jié)合器官分配政策來考慮。以往美國、歐洲的器官分配政策傾向于讓預(yù)期術(shù)后生存時(shí)間長的患者排在名單前部位置,但近年來更為重視ECMO等體外支持措施治療患者的移植緊迫性,進(jìn)行了更多的危重癥患者器官移植,這也導(dǎo)致,較以往移植政策下,術(shù)后死亡率總體升高[42]。目前器官分配的原則并沒有區(qū)分哪些是可以移植的ECMO支持患者和不可移植的ECMO支持患者[43]。ECMO支持的危重癥患者接受移植后,如果僅評(píng)價(jià)術(shù)后1年生存率,常規(guī)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析就可能否認(rèn)其獲益,但如果分析這些患者在等待名單中的生存時(shí)間和移植術(shù)后的生存時(shí)間,就可能發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果。因此,這類研究需要更為細(xì)致的分層評(píng)分工具,選擇合適的對(duì)照群體及研究指標(biāo),即評(píng)價(jià)結(jié)果的先決條件,考慮患者群體的異質(zhì)性。這些研究結(jié)果可能改變政府的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)政策,改變技術(shù)發(fā)展方向,同時(shí)也影響投資方的資金決策。醫(yī)療器械導(dǎo)向的研究隊(duì)列建立可以保障數(shù)據(jù)的及時(shí)更新、公開和透明,讓該產(chǎn)業(yè)的各方可以及時(shí)的獲知臨床應(yīng)用進(jìn)展,調(diào)整研發(fā)方向或者衛(wèi)生政策,以更好地促進(jìn)高端醫(yī)療器械對(duì)于公眾的可及性。
04 結(jié) 語
在COVID-19的疫情防控中,全球?qū)CMO系統(tǒng)的使用積累了大量經(jīng)驗(yàn),也推動(dòng)了相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)升級(jí)。除了為應(yīng)對(duì)未來傳染性疾病暴發(fā)的再次考驗(yàn),甚至從戰(zhàn)略儲(chǔ)備的角度出發(fā),為危重癥患者提供更多生命支持的選擇,醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要一同在產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)解讀、產(chǎn)品上市后監(jiān)管建立新的合作模式,從而提升疫情防控和公共衛(wèi)生領(lǐng)域戰(zhàn)略科技力量和戰(zhàn)略儲(chǔ)備能力,盡快補(bǔ)齊高端醫(yī)療裝備短板,實(shí)現(xiàn)技術(shù)自主可控,保障人民群眾的生命健康。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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