DMSO (二甲亞砜) 作為一種特別的非質(zhì)子型極性溶劑， 在介導(dǎo)大量有機(jī)合成反應(yīng)中，充當(dāng)著非常重要的角色。除此之外，它還可以充當(dāng)試劑和催化劑（例如催化Vilsmeier-Haack Reaction）。不僅如此，DMSO還是很多監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的賦形劑，被確定為藥物化學(xué)中的重要材料和復(fù)合存儲(chǔ)介質(zhì)。 在過(guò)去 10 年中，DMSO 最重要的使用趨勢(shì)，是其在成品藥物劑型和醫(yī)療器械中的應(yīng)用。在這些應(yīng)用中，DMSO 作為受監(jiān)管藥物制劑的成分直接施用于人類(lèi)和動(dòng)物。
一、DMSO作為賦形劑的優(yōu)勢(shì)
DMSO 是一種充分表征的小分子物質(zhì)。對(duì)其關(guān)鍵物理特性的檢查表明，它的蒸發(fā)率低，密度和粘度接近水。此外，DMSO在生理 pH 值下基本上未電離，其廣泛的溶解能力歸功于DMSO的大偶極矩。作為賦形劑，DMSO優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在： 1) 它可以提供強(qiáng)溶解能力；2) 它可以作為水的替代品用于易水解的藥物；3) 它是普通生物聚合物（PLA/PLGA、EVOH、ortho polyester、SAIB蔗糖乙酸異丁酸酯等）的更安全的溶劑，這些生物聚合物可用于“原位形成可注射植入物”（in-situ forming injectable implants），以實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。DMSO是ICH Class III類(lèi)溶劑，在安全性上有很高保障。
二、DMSO用于外用藥物賦形劑
2009 年 11 月上市的 Pennsaid（雙氯芬酸鈉外用 1.5%）引人注目，因?yàn)樗堑谝粋€(gè)獲得 FDA 上市許可的含 DMSO 的外用制劑。雙氯芬酸是一種非甾體抗炎藥（NSAID），主要用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、痛風(fēng)，以及偏頭痛、牙痛等快速止痛的情況。
Pennsaid中的有效成分是雙氯芬酸鈉；二甲基亞砜（USP，Ph. Eur）作為賦形劑包含在制劑中，濃度高達(dá)45.5% （w/v）。該配方包括其他非活性成分（酒精、丙二醇、H 型羥丙基纖維素和水）。
Pennsaid 包裝為滴液分配器，并附有患者說(shuō)明，每天四次用手或直接在膝蓋上滴 40 滴。
Pennsaid 2%（雙氯芬酸鈉外用溶液，2% w/v）于 2014 年獲得 FDA 批準(zhǔn)。該產(chǎn)品相對(duì)于原始產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)包括計(jì)量泵瓶、簡(jiǎn)化的給藥方案（每天兩次與四次應(yīng)用）和粘度增加。Pennsaid 2% 也包含45.5% （w/v）的 二甲基亞砜 （USP） 賦形劑。
除了在Pennsaid中充當(dāng)賦形劑之外，DMSO還在一系列針對(duì)帶狀皰疹的碘苷（idoxuridine）藥物中使用。
三、DMSO用于注射劑中
采用 DMSO 作為注射藥物組分和醫(yī)療器械成分的應(yīng)用正在走向成熟。一些DMSO 在注射產(chǎn)品中應(yīng)用包括:
√作為運(yùn)輸醫(yī)用聚合物，例如PLGA（poly(lactic-co-glycolic acid)乳酸-乙醇酸共聚物）或PLA（poly lactic acid，聚乳酸）的介質(zhì)。
利用PLGA或PLA聚合物的技術(shù)通常涉及”原位形成植入系統(tǒng)”（In situ forming implant systems）：原位形成植入系統(tǒng)是一種新興的配方技術(shù)，可以避免持續(xù)輸注或非常高頻率的注射。除了藥物輸送外，這些系統(tǒng)還適用于一系列生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，例如組織修復(fù)、細(xì)胞封裝、微流體和生物工程。
根據(jù)植入物形成的機(jī)制，原位形成植入系統(tǒng)可分為交聯(lián)聚合物系統(tǒng)（圖1）、固化有機(jī)凝膠或相分離系統(tǒng)。DMSO 通常被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)為“黃金標(biāo)準(zhǔn)”溶劑。
圖1. 交聯(lián)聚合物系統(tǒng)介導(dǎo)的原位形成植入系統(tǒng)示意圖（圖片來(lái)源：Journal of Controlled Release）
基于溶劑交換的原位形成植入系統(tǒng)，由水不溶性聚合物組成，該聚合物溶解在有機(jī)、水、生物相容性溶劑中 (例如DMSO)，該溶劑可以摻入藥物。當(dāng)系統(tǒng)被引入水性環(huán)境（血液或體液）時(shí)，有機(jī)溶劑從系統(tǒng)中消散，水通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入。 這種溶劑交換導(dǎo)致溶液到凝膠（sol-to-gel）的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致聚合物沉淀，從而促使植入物形成。藥物從植入物中釋放可以通過(guò)不同方式發(fā)生：1) 通過(guò)水通道，2) 通過(guò)聚合物，3) 隨著包封藥物的聚合物（PLGA或PLA）降解。 通常來(lái)說(shuō)，大的親水性化合物，如蛋白質(zhì)和肽，通過(guò)充滿水的孔隙釋放，而疏水性分子則通過(guò)聚合物相傳輸。
溶劑誘導(dǎo)植入物形成需要獨(dú)特的溶劑特性作為先決條件。溶劑首先應(yīng)與水混溶、生物相容、作為有機(jī)溶劑，并具有最佳粘度（可注射）。重要的是，溶劑應(yīng)有效溶解聚合物和藥物。DMSO 的獨(dú)特性質(zhì)，包括其高度極性非質(zhì)子性質(zhì)、對(duì)有機(jī)和無(wú)機(jī)組分的出色溶劑性質(zhì)，以及它與極性或可極化的離子物質(zhì)和中性分子結(jié)合的能力，決定了它在這一技術(shù)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。DMSO 的粘度在 27°C 時(shí)為 1.1 mPa·s (1.1 cP)。 這些特性使 DMSO 成為溶劑誘導(dǎo)相轉(zhuǎn)化原位植入物形成的首選有機(jī)溶劑。DMSO 與水的混溶性可能會(huì)導(dǎo)致植入物原位形成后立即發(fā)生崩解并釋放藥物。
在過(guò)去的五年中，DMSO在腸胃外藥物產(chǎn)品中的使用取得了重大進(jìn)展。 這包括它在第一個(gè)獲準(zhǔn)在美國(guó)使用的基因療法（Kymriah®，Novartis）中的使用。 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品（Yescarta®，Kite Pharma）也在其包裝說(shuō)明書(shū)上列出了二甲基亞砜。 最近，DMSO 被納入救援裝置，旨在通過(guò)皮下注射遞送多肽藥物。 2020 年 9 月，一款術(shù)后疼痛管理產(chǎn)品獲得了歐盟委員會(huì)的上市許可。在該產(chǎn)品中，DMSO 作為生物聚合物的溶劑，以控釋方式釋放非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑。最大允許劑量為14 mL，這是個(gè)很可觀的劑量。
√作為干細(xì)胞療法中的保存介質(zhì)：Prochymal® (Osiris Therapeutics, Inc.) 是一種用于靜脈輸注的干細(xì)胞懸浮液，含有 10% DMSO。該產(chǎn)品于 2012 年在加拿大和新西蘭獲得批準(zhǔn) ，用于治療急性移植物抗宿主病。 在這種情況下，DMSO 作為穩(wěn)定劑：用于腸胃外給藥的活性藥物成分可能缺乏足夠的穩(wěn)定性，無(wú)法配制成即用型溶液。在這種情況下，可以將它們凍干（冷凍干燥），并且在使用前，可以將這種粉末重新配成溶液并給藥。
四、口服劑型
到目前為止，DMSO 尚未作為口服給藥系統(tǒng)的賦形劑，但DMSO 可以作為活性藥物的組分參與，要么作為金屬絡(luò)合物中的配體，要么作為溶劑化物分子（類(lèi)似于水合物hydrate中的水分子）。2013 年，葛蘭素史克獲準(zhǔn)將 Mekinist®（曲美替尼，活性成分trametanib dimethyl sulfoxide）作為黑色素瘤 (melanoma) 治療藥物上市銷(xiāo)售。 曲美替尼每天給藥一次（2 mg曲美他尼），因此劑量中 DMSO 的濃度非常低。
五、DMSO基礎(chǔ)毒理學(xué)
DMSO 的 ADME已經(jīng)建立。這種物質(zhì)的代謝途徑主要是通過(guò)尿液排泄：大約一半劑量以未變化的 DMSO 形式排出體外，大約一半劑量以二甲基砜 (Dimethylsulfone) 形式排出體外。 一小部分以二甲基硫醚 (Dimethylsulfide, DMS) 的形式呼吸排出體外。DMS是造成一些患者聞到的典型的洋蔥氣味的原因。
在注射藥物中，DMSO 在通常的皮下和肌肉注射體積條件下具有良好的耐受性。在靜脈注射藥物制劑中使用 DMSO 有一些明顯的限制，最大濃度水平 < 10%。
六、結(jié)論
DMSO 作為賦形劑的使用正在多樣化，包括外用和非腸道產(chǎn)品劑型。DMSO作為賦形劑的產(chǎn)品的監(jiān)管接受范圍已經(jīng)擴(kuò)大到歐盟。這些進(jìn)步，加上對(duì) DMSO 性能的日益認(rèn)可，昭示DMSO在制藥行業(yè)可能擁有更廣闊的應(yīng)用前景。
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