藥物制劑從研發(fā)立項(xiàng)到正式上市都會(huì)經(jīng)歷實(shí)驗(yàn)室小試研究、車間中試放大、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)等階段。相較于小試研究，中式放大和工藝驗(yàn)證具有更高的成本和風(fēng)險(xiǎn)，而從實(shí)驗(yàn)室研究過渡到工業(yè)化生產(chǎn)是藥物上市必須經(jīng)歷的環(huán)節(jié)，也是各醫(yī)藥企業(yè)的不懈追求，其中制劑性能研究的透徹性、生產(chǎn)工藝參數(shù)的合理性直接關(guān)系到是否可以生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。因此，工藝放大前，需要產(chǎn)品特性進(jìn)行研究，對(duì)設(shè)備參數(shù)進(jìn)行摸索。小試研究和中試放大工藝的差異點(diǎn)見表1。
1、制劑特性研究
工藝從小試研究到中試放大必然會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)于液體制劑而言，需注意溫度、濕度、光照對(duì)制劑特性的影響、產(chǎn)品從配制到灌裝結(jié)束時(shí)間延長(zhǎng)是否會(huì)導(dǎo)致微生物生長(zhǎng)，致使微生物負(fù)荷過高、對(duì)于含有易揮發(fā)原輔料的注射劑還需關(guān)注其含量是否合格。另外，需關(guān)注溫度、濕度、光照等環(huán)境因素對(duì)制劑特性的疊加效應(yīng)。
生物藥一般冷藏或冷凍保存，對(duì)溫度較為敏感，工藝從小試研究到工藝放大需考察延長(zhǎng)室溫是否影響產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，在保證生產(chǎn)工藝的前提下，盡量縮短在室溫存放時(shí)間。有些原輔料吸濕性較強(qiáng)，在生產(chǎn)時(shí)需控制房間濕度，與此同時(shí)需考察工藝放大期間長(zhǎng)時(shí)間裸漏在外，重量是否增加，以防投料量不足。藥物一般對(duì)光具有敏感性，而工藝放大不可避免的延長(zhǎng)制劑在日光燈下暴漏時(shí)間，故需考察長(zhǎng)時(shí)間光照產(chǎn)品雜質(zhì)是否增長(zhǎng)。微生物直接影響產(chǎn)品安全性，是注射劑較為關(guān)注點(diǎn)，若長(zhǎng)時(shí)間存放需保證產(chǎn)品微生物符合可控。另外對(duì)于一些易揮發(fā)的物料，放大生產(chǎn)需保證含量合格，例如，胰島素產(chǎn)品常用的抑菌劑，苯酚、間甲酚等均具有揮發(fā)性，需對(duì)其含量進(jìn)行檢測(cè)。
2、工藝設(shè)備參數(shù)摸索
注射液從小試研究到工藝放大必然伴隨著設(shè)備的變更，配制設(shè)備由燒杯、玻璃棒變更為配制罐、攪拌槳；灌裝設(shè)備由手動(dòng)變更為自動(dòng)灌裝機(jī)；滅菌設(shè)備由滅菌鍋?zhàn)兏鼮闇缇竦仍O(shè)備的變更與工藝參數(shù)密切相關(guān)。在生產(chǎn)時(shí)需對(duì)設(shè)備有足夠了解，根據(jù)產(chǎn)品批量摸索出合適的設(shè)備參數(shù)。
（1）配制罐
配制罐也稱配液罐，是一種將物料按既定工藝配比后，啟動(dòng)攪拌混合均勻的容器。其工作流程是：將物料按一定配比投入，適物料性質(zhì)進(jìn)行溫度調(diào)整；并啟動(dòng)攪拌系統(tǒng)使物料混合均勻，從而達(dá)到預(yù)期的濃度或黏度，是液體制劑放大工藝生產(chǎn)的的重要設(shè)備（見圖1）。生產(chǎn)時(shí)可根據(jù)配制體積選擇合適大小的配制罐，配制時(shí)需要對(duì)影響工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性的點(diǎn)進(jìn)行關(guān)注（見表3）。
（2）灌裝機(jī)
灌裝機(jī)是液體制劑進(jìn)行定量罐裝的儀器設(shè)備，其設(shè)備參數(shù)的設(shè)定也會(huì)影響產(chǎn)品工藝參數(shù)及質(zhì)量屬性，關(guān)注點(diǎn)見表4。
（3）滅菌柜
滅菌柜是一種密封腔體，通過往腔體內(nèi)注入蒸汽和壓力，并進(jìn)行加熱，設(shè)定一定的時(shí)間從而達(dá)到滅菌的效果。滅菌柜參數(shù)設(shè)定會(huì)影響滅菌效果。
3、總結(jié)
制劑特性研究和設(shè)備參數(shù)研究是工藝放大需重點(diǎn)關(guān)注的點(diǎn)，以上研究是制劑本身特點(diǎn)和設(shè)備參數(shù)的綜合考量，在研究過程中需要關(guān)注各生產(chǎn)細(xì)節(jié)，并考慮疊加效應(yīng)，這樣研究出來的結(jié)果才具有代表性，才能更好的為后續(xù)批次和工藝驗(yàn)證提供參考和支持。除了以上內(nèi)容外清潔驗(yàn)證和共線評(píng)估也是制劑工藝放大需考慮的重要內(nèi)容。
參考文獻(xiàn)：
[1]《制劑工藝放大》，化學(xué)工業(yè)出版社.
[2]液體制劑中試放大與工藝驗(yàn)證的差異及相關(guān)關(guān)注點(diǎn). http://www.leadingpharm.com/News/desc.html?id=24&aid=571.
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