國(guó)內(nèi)注射劑仿制藥產(chǎn)品種類多，同品種申報(bào)廠家多，競(jìng)爭(zhēng)激烈，尤其近幾年隨著審評(píng)效率的提高，注射劑產(chǎn)品申報(bào)更是呈現(xiàn)白熱化狀態(tài)；本文旨在梳理注射劑仿制藥的大致研發(fā)流程，不涉及臨床相關(guān)內(nèi)容，供參考借鑒。
一、產(chǎn)品信息調(diào)研
1、參比制劑信息調(diào)研：
1）根據(jù)藥監(jiān)局發(fā)布的參比制劑目錄，統(tǒng)計(jì)目標(biāo)產(chǎn)品的參比制劑廠家及對(duì)應(yīng)規(guī)格情況。結(jié)合國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)、市場(chǎng)銷售以及臨床用藥選擇情況，確定參比制劑廠家及相應(yīng)預(yù)期開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品規(guī)格。
2）查找收集參比制劑處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等相關(guān)信息：
①產(chǎn)品規(guī)格、處方成分（原輔料種類）、處方用量（原輔料濃度）、pH、滲透壓摩爾濃度、包裝材料等；
②含量、有關(guān)物質(zhì)、pH、內(nèi)毒素等方法及限度。
③收集說(shuō)明書(shū)中藥品處方、使用及配伍禁忌、藥理毒理、存放條件等信息，為后續(xù)研發(fā)及資料撰寫(xiě)提供依據(jù)。
二、前期準(zhǔn)備
1、參比制劑采購(gòu)
選擇合適的持證商，采購(gòu)至少三批參比制劑，保證前期研發(fā)階段和后期影響因素及穩(wěn)定性考察所需用量。（注意項(xiàng)目申報(bào)時(shí)需要提供的參比制劑資料文件）
2、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)
通過(guò)查找國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、廠家原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，制定原料藥及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。采購(gòu)相對(duì)應(yīng)的色譜柱（廠家、型號(hào)）、含量對(duì)照品及雜質(zhì)對(duì)照品等。
3、原料藥采購(gòu)
原則上優(yōu)先選擇與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果為“A”的原料藥廠家；可選擇幾個(gè)廠家的原料，對(duì)原料藥及制備的制劑樣品進(jìn)行檢驗(yàn)對(duì)比，選擇質(zhì)量較好的作為原料藥供貨廠家。（需要關(guān)注原料藥廠家資質(zhì)、生產(chǎn)能力以及長(zhǎng)期供貨能力等）
4、輔料采購(gòu)
在確定參比制劑中輔料成分后，采購(gòu)相應(yīng)的輔料（可供注射用）；所采購(gòu)的輔料應(yīng)符合藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)選狀態(tài)為“A”，質(zhì)量好、供貨穩(wěn)定的廠家。
5、包材的采購(gòu)
結(jié)合參比制劑選用的內(nèi)包材材質(zhì)及自己生產(chǎn)車間的實(shí)際情況，選擇合適的包裝材料，優(yōu)選與參比制劑相同的包裝材料，如參比制劑內(nèi)包材為5ml中硼硅無(wú)色玻璃安瓿，自制品應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇同樣的內(nèi)包材。
三、處方工藝研究
1、參比制劑檢測(cè)及反向研究
1）檢測(cè)確定參比制劑性狀、pH、滲透壓摩爾濃度、含量、有關(guān)物質(zhì)等數(shù)據(jù)，與所收集資料對(duì)比是否一致；這里提示不要忽略對(duì)參比制劑裝量和可提取藥液體積的研究。
2）對(duì)輔料用量進(jìn)行逆向檢測(cè)，確定各輔料用量。
2、處方工藝摸索
1）處方確定
根據(jù)收集到的資料及反向研究結(jié)果，制定相應(yīng)處方摸索方案，完成相關(guān)樣品制備后，將對(duì)應(yīng)的樣品的檢測(cè)結(jié)果與參比制劑做對(duì)比，確定制劑處方。
2）工藝摸索在確定處方后，控制單一變量條件，摸索確定小試及中試需要確定的工藝參數(shù)條件，如溶解溫度、保護(hù)氣、滅菌參數(shù)等；要特別注意工藝上的前后銜接問(wèn)題，實(shí)驗(yàn)室確定的一些參數(shù)，可應(yīng)用在后續(xù)的工藝驗(yàn)證中。
3、三批小試
用確定的實(shí)驗(yàn)室處方工藝條件，制備預(yù)期規(guī)模的小試三批樣品，對(duì)小試三批樣品進(jìn)行全檢并放置影響因素條件（高溫、光照、紫外），與參比制劑做對(duì)比，考察樣品質(zhì)量穩(wěn)定性和處方工藝的可靠性；分析從小試到中試的可行性。
四、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證
1、中試批量確定
參照化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求和生產(chǎn)車間設(shè)備情況，合理擬定中試批量，提前準(zhǔn)備好相應(yīng)的原輔料和包材，完成相關(guān)檢驗(yàn)。
2、相關(guān)文件制定
制定工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案、清潔驗(yàn)證方案（清潔驗(yàn)證需要考慮共線評(píng)估）及批生產(chǎn)記錄等。
3、工藝驗(yàn)證
現(xiàn)階段很多廠家采用1+3的驗(yàn)證方式（即一批中試+三批工藝驗(yàn)證），整理匯總?cè)A段的資料數(shù)據(jù)，評(píng)估環(huán)境、設(shè)備、工藝是否符合工藝驗(yàn)證要求。
五、質(zhì)量研究
1、研發(fā)初始階段，參照原研標(biāo)準(zhǔn)、原料廠家標(biāo)準(zhǔn)和各國(guó)藥典，確定原輔包的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制定原輔料、成品及包材的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，成品質(zhì)量應(yīng)按照可查找最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)制定。
2、處方工藝研究階段：
1）原料及成品的破壞實(shí)驗(yàn)；
2）完成含量及有關(guān)物質(zhì)必要的方法驗(yàn)證內(nèi)容（如干擾試驗(yàn)、精密度、定檢線及線性等）；
3）完成微生物相關(guān)方法學(xué)驗(yàn)證（微生物、內(nèi)毒素及無(wú)菌）；
4）確定原輔料、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3、工藝驗(yàn)證階段：
1）按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成工藝驗(yàn)證樣品的檢驗(yàn)；
2）含量與有關(guān)物質(zhì)的系統(tǒng)性方法學(xué)驗(yàn)證（專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確性、精密度、定量限、檢出限、耐用性、系統(tǒng)適用性）；
3）穩(wěn)定性研究：
①影響因素實(shí)驗(yàn)（光照、高溫、紫外）；
②加速條件、中間條件及長(zhǎng)期條件實(shí)驗(yàn)，為藥品的存放條件及有效期提供數(shù)據(jù)支撐（建議三個(gè)條件同時(shí)做）；
③配伍實(shí)驗(yàn)（與氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等配伍穩(wěn)定性，該部分內(nèi)容可能又涉及到了輸液器具等給藥裝置相容性的內(nèi)容）；
④低溫/凍融實(shí)驗(yàn)。
六、相容性等研究
1、生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)組件相容性研究
藥液直接接觸的部分，如配液罐、生產(chǎn)管道、緩存瓶、過(guò)濾器、灌注泵等涉及到的不銹鋼、玻璃、塑料、橡膠、硅膠管等材質(zhì)。
2、濾器相容性研究
濾芯的使用次數(shù)、浸出物、可提取物、吸附、除菌過(guò)濾等。
3、包材相容性研究
密封性、脫片、浸出物、吸附等。
4、密封性研究
色水法、微生物法、真空衰減法、高壓放電法等。
5、給藥裝置相容性研究
注射器、輸液器、塑料/玻璃輸液瓶等。
七、藥理毒理研究
1、查找國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，收集整理歸納藥理毒理資料。
2、選擇合適的研究單位，完成必要的相關(guān)研究?jī)?nèi)容。
八、申報(bào)材料
按照藥監(jiān)局發(fā)布的《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》及藥審中心發(fā)布的《藥品注冊(cè)申報(bào)資料的體例與整理規(guī)范》和藥品電子通用技術(shù)文檔（eCTD）等相關(guān)要求，完成申報(bào)資料的撰寫(xiě)及提交等工作。
九、結(jié)語(yǔ)
本文大致梳理了前期立項(xiàng)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性和相容性等研究流程，僅供作為參考；因能力有限，未能詳細(xì)展開(kāi)各項(xiàng)內(nèi)容，可參考指導(dǎo)原則等文件，完成相關(guān)工作內(nèi)容；本文若有幫助，不勝榮幸，如有不當(dāng)，敬請(qǐng)諒解。
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